張青 聶理會(huì) 李亮 唐神結(jié)

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WHO 2014年版《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊》解讀之三(抗結(jié)核藥物分組)

張青 聶理會(huì) 李亮 唐神結(jié)

WHO在2014年《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊》[1]中在《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南(2006版)》[2]、《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南緊急版》[3]和《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南2011更新版》[4]的基礎(chǔ)上對抗結(jié)核藥物分組進(jìn)行了更新、補(bǔ)充和完善；這種分組法對耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案的設(shè)計(jì)十分有用。筆者對抗結(jié)核藥物分組及其作用等進(jìn)行解讀。

一、抗結(jié)核藥物的分類和定義[1]

第1組即一線口服類抗結(jié)核藥物：異煙肼(isoniazid，H)、利福平(rifampicin，R)、乙胺丁醇(ethambutol， E)、吡嗪酰胺(pyrazinamide， Z)、利福布汀(rifabutin，Rfb)、利福噴丁(rifapentine，Rpt)。

第2組即注射類抗結(jié)核藥物：鏈霉素(streptomycin，Sm)、卡那霉素(kanamycin，Km)、阿米卡星(amikacin，Am)、卷曲霉素(capreomycin，Cm)。

第3組即氟喹諾酮類藥物：左氧氟沙星(levofloxacin，Lfx)、莫西沙星(moxifloxacin，Mfx)、加替沙星(gatifloxacin，Gfx)。

第4組即二線口服抑菌抗結(jié)核藥物：乙硫異煙胺(ethionamide，Eto)、丙硫異煙胺(protionamide， Pto)、環(huán)絲氨酸(cycloserine，Cs)、特立齊酮(terizidone，Trd)、對氨基水楊酸(para-aminosalicyclic acid，PAS)。

第5組即有效性和安全性依據(jù)有限的抗結(jié)核藥物：貝達(dá)喹啉(bedaquiline，Bdq)、德拉馬尼(delamanid，Dlm)、利奈唑胺(linezolid， Lzd)、氯法齊明(clofazimine， Cfz)、阿莫西林-克拉維酸(amoxicillin-clavulanate，Amx-Clv)、亞胺培南-西司他丁(imipenem-cilastatin，Imp-Cln)、美羅培南(meropenem，Mpm)、大劑量異煙肼、氨硫脲(thioacetazone，T)、克拉霉素(clarithromycin，Clr)。

WHO在該手冊對該分組這樣解釋，傳統(tǒng)上將抗結(jié)核藥物分為一線藥物和二線藥物，基本的一線抗結(jié)核藥物包括異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和鏈霉素，本手冊仍然應(yīng)用這一傳統(tǒng)分類，但同時(shí)又根據(jù)藥物的功效、使用經(jīng)驗(yàn)、安全性、藥物所屬種類將其分為這5組[1]。隨著新抗結(jié)核藥物的加盟，WHO將在下次耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南推出時(shí)對目前的5組分類法進(jìn)行重新審核和修訂[1]。WHO在注釋中指出，利福布汀和利福噴丁的微生物學(xué)活性與利福平相似。利福布汀雖然不是WHO推薦的基本抗結(jié)核用藥，但它作為一種蛋白酶抑制劑被常規(guī)使用，故仍然被列入。利福噴丁至今仍未被列入WHO認(rèn)可的治療方案，但由于在某些國家已用于治療結(jié)核潛伏感染及活動(dòng)性結(jié)核病，故增列入第1組藥物中。第2組為注射類抗結(jié)核藥物，其中的卡那霉素、阿米卡星和卷曲霉素為二線注射類抗結(jié)核藥物，但由于耐多藥結(jié)核病患者對鏈霉素的耐藥率很高，故未被列入二線注射類抗結(jié)核藥物。氧氟沙星由于抗結(jié)核活性較低，已從第3組中刪除。需要提醒的是，加替沙星應(yīng)用時(shí)要注意血糖大幅度波動(dòng)，有時(shí)可能是致命的，在某些國家已將此藥刪除。第4組藥物中的特立齊酮在治療管理和有效性方面數(shù)據(jù)均較有限。在第5組藥物中WHO新添加了貝達(dá)喹啉、德拉馬尼和美羅培南。然而，WHO也指出，氨硫脲和克拉霉素用于耐多藥結(jié)核病治療的經(jīng)驗(yàn)有限，已有很多專家不建議將兩者列入第5組藥物。

二、各組抗結(jié)核藥物作用及選用原則

WHO在該手冊中對各組抗結(jié)核藥物作用及選用原則進(jìn)行說明和解釋。

(一)關(guān)于第1組抗結(jié)核藥物

WHO這樣解釋道，一線口服抗結(jié)核藥物的殺菌作用最強(qiáng)，耐受性最好，如果實(shí)驗(yàn)室報(bào)告及臨床既往用藥史提示敏感或有效，則應(yīng)該繼續(xù)選用。對藥物敏感性試驗(yàn)(簡稱“藥敏試驗(yàn)”)結(jié)果提示異煙肼低濃度耐藥、高濃度敏感的患者，可選用大劑量異煙肼。值得指出的是，新一代利福霉素類藥物與利福平之間具有很高的交叉耐藥性，因此，若其中一種耐藥的話，不應(yīng)再選用其他利福霉素類藥物[1]。關(guān)于吡嗪酰胺，WHO仍然認(rèn)為，在耐多藥結(jié)核病治療方案中應(yīng)包含其中，除非有合理的臨床禁忌證(如肝損傷和其他嚴(yán)重不良反應(yīng)等)，考慮吡嗪酰胺的藥敏試驗(yàn)結(jié)果不準(zhǔn)確，所以即使藥敏試驗(yàn)提示耐藥，仍然可以使用。WHO指出，乙胺丁醇可作為治療耐多藥結(jié)核病的選擇用藥，但不能作為其常規(guī)用藥和核心藥物，即使藥敏試驗(yàn)提示敏感，因?yàn)橐野范〈嫉乃幟粼囼?yàn)往往不夠準(zhǔn)確。

(二)關(guān)于第2組抗結(jié)核藥物

WHO在該手冊明確指出，所有耐藥結(jié)核病患者強(qiáng)化期均應(yīng)選擇一種二線注射類藥物，除非藥敏試驗(yàn)證實(shí)耐藥或高度懷疑耐藥。當(dāng)這些藥物都被認(rèn)為“可能有效時(shí)”，可選用卡那霉素、阿米卡星或卷曲霉素中的任何一種[5-7]。WHO強(qiáng)調(diào)，耐多藥結(jié)核病患者大多對鏈霉素耐藥(某些國家大于50%)，而且很多國家鏈霉素作為一線藥物而被廣泛使用，即使藥敏試驗(yàn)提示鏈霉素敏感，也不建議在耐多藥結(jié)核病患者中使用。阿米卡星和卡那霉素在結(jié)構(gòu)上極為相似，具有很高的交叉耐藥性；從理論上講，阿米卡星的最低抑菌濃度低，應(yīng)優(yōu)先考慮使用，但尚缺乏臨床對照研究[7-9]。卷曲霉素為多肽類藥物，與氨基糖苷類藥物交叉耐藥的可能性較小，但如果存在16SrRNA編碼基因(rrs基因)突變，則卷曲霉素與阿米卡星-卡那霉素交叉耐藥性增加，有限的證據(jù)提示卷曲霉素的不良反應(yīng)較氨基糖苷類藥物小[10]。如果患者藥敏試驗(yàn)對鏈霉素和卡那霉素耐藥，或?qū)Π⒚卓ㄐ呛涂敲顾啬退?，建議選用卷曲霉素。當(dāng)藥敏試驗(yàn)提示對所有二線注射類藥物(阿米卡星、卡那霉素和卷曲霉素)均耐藥，而對鏈霉素敏感時(shí)，則建議可選用鏈霉素，因?yàn)殒溍顾嘏c二線注射類藥物的交叉耐藥性小。

(三)關(guān)于第3組抗結(jié)核藥物

WHO指出，氟喹諾酮類藥物是治療耐多藥結(jié)核病最有效的藥物，強(qiáng)烈推薦治療耐多藥結(jié)核病應(yīng)選用一種氟喹諾酮類藥物，有條件者推薦治療耐多藥結(jié)核病應(yīng)優(yōu)先選用高代氟喹諾酮類藥物，同時(shí)WHO也承認(rèn)，這種推薦使用的證據(jù)等級(jí)較低。現(xiàn)有研究顯示，氟喹諾酮類藥物與耐藥結(jié)核病的治愈率具有顯著相關(guān)性，高代氟喹諾酮類藥物如莫西沙星、左氧氟沙星較氧氟沙星的效果更佳，但左氧氟沙星和莫西沙星優(yōu)劣如何沒有研究進(jìn)行比較[4,8,11-12]。WHO認(rèn)為，氧氟沙星為第二代氟喹諾酮類藥物，左氧氟沙星為第三代氟喹諾酮類藥物，莫西沙星和加替沙星為第四代氟喹諾酮類藥物。加替沙星的不良反應(yīng)較大，如低血糖、高血糖及誘發(fā)糖尿病[5,6,13]，直到有效數(shù)據(jù)能證明加替沙星的安全性之前，WHO建議對耐多藥結(jié)核病患者盡量使用莫西沙星和左氧氟沙星，除非存在較強(qiáng)的不支持證據(jù)。

(四)關(guān)于第4組抗結(jié)核藥物

WHO綜合分析認(rèn)為，在二線口服抑菌抗結(jié)核藥物中乙硫異煙胺和丙硫異煙胺具有相同的功效和不良反應(yīng)，兩者是第4組藥物中治療耐多藥結(jié)核病效果最好的。但若結(jié)核分枝桿菌存在烯?；€原酶編碼基因(inhA基因)突變時(shí)表現(xiàn)為對低水平異煙肼耐藥與高水平乙硫異煙胺耐藥，因此，一旦出現(xiàn)inhA基因突變，乙硫異煙胺(或丙硫異煙胺)仍可選入耐多藥結(jié)核病治療方案中，但不能作為“可能有效的二線抗結(jié)核藥”[1,4-6]。WHO推薦，耐多藥結(jié)核病治療時(shí)應(yīng)選用環(huán)絲氨酸和對氨基水楊酸，兩者與其他抗結(jié)核藥物無交叉耐藥。由于乙硫異煙胺(或丙硫異煙胺)聯(lián)合對氨基水楊酸常發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)和甲狀腺功能減退，只有當(dāng)方案中需要3種第4組藥物時(shí)才可同時(shí)選擇乙硫異煙胺(或丙硫異煙胺)和對氨基水楊酸。WHO指出，目前還無法確定特立齊酮(含二個(gè)分子的環(huán)絲氨酸)是否與環(huán)絲氨酸具有相同的療效。第4組藥物使用時(shí)，應(yīng)從低劑量開始，3～10 d 內(nèi)逐漸加量，以降低不良反應(yīng)發(fā)生率或減輕不良反應(yīng)程度(即劑量斜坡效應(yīng))[1,4-6]。

(五)關(guān)于第5組抗結(jié)核藥物

WHO不推薦第5組藥物常規(guī)用于耐多藥結(jié)核病的治療，盡管第5組藥物至少在體外和動(dòng)物模型都證實(shí)其具有抗結(jié)核活性，但對人體有效性及安全性的依據(jù)仍然不足。WHO指出，除貝達(dá)喹啉和德拉馬尼外，其他藥物均未獲準(zhǔn)治療耐多藥結(jié)核病，為非處方藥，并且大多昂貴，有些需要靜脈使用(亞胺培南、美羅培南)；因此，在第1～4組藥物無法組成有效的治療方案時(shí)，可選用第5組藥物，因其療效十分不確定，建議可同時(shí)選用2～3種[1,4]。

1.利奈唑胺：體外及動(dòng)物研究均證實(shí)了利奈唑胺的抗結(jié)核活性，某些耐多藥和(或)廣泛耐藥結(jié)核病患者也使用了此藥。近期報(bào)道顯示，利奈唑胺能提高廣泛耐藥結(jié)核病的療效，是第5組藥物中最有效的藥物之一，已成為治療廣泛耐藥結(jié)核病的關(guān)鍵藥物[14-18]。利奈唑胺的不良反應(yīng)包括骨髓抑制(貧血、白細(xì)胞減低、血小板減低、全血細(xì)胞減低)，外周神經(jīng)炎和乳酸酸中毒[14-18]。出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)常需停用此藥或減量使用，但目前還無法了解低劑量是否有效或是否會(huì)導(dǎo)致耐藥產(chǎn)生。

2.氯法齊明：氯法齊明治療耐多藥結(jié)核病已有不少報(bào)道，包含氯法齊明的9～12個(gè)月方案取得了良好的效果，但此藥的抗結(jié)核作用仍不十分明確[14-16,19-21]。75%～100%的患者數(shù)周內(nèi)會(huì)出現(xiàn)皮膚著色，停藥后數(shù)月至數(shù)年才能得到恢復(fù)[19-21]。

3.阿莫西林-克拉維酸(復(fù)合制劑)：β-內(nèi)酰胺類抗生素通常對結(jié)核分枝桿菌無效，但加入β-內(nèi)酰胺酶抑制劑后使這些藥物在體外證實(shí)對結(jié)核分枝桿菌有效，體內(nèi)是否有效的證據(jù)有限[1,4-6,14-16]。WHO認(rèn)為，阿莫西林-克拉維酸或許是一個(gè)相對較弱的抗結(jié)核藥物，它之所以被用于治療結(jié)核病，因?yàn)槭袌龉?yīng)充足，價(jià)格便宜，不良反應(yīng)少[1,4]。

4.亞胺培南-西司他丁(復(fù)合制劑)和美羅培南：WHO指出，亞胺培南-西司他丁和美羅培南屬于“β-內(nèi)酰胺-碳青霉素類 ”藥物，只能靜脈用藥。因?yàn)閮r(jià)格昂貴，在資源有限地區(qū)不推薦使用。由于美羅培南很少引起驚厥，故常用于治療兒童及成人神經(jīng)系統(tǒng)疾病時(shí)的感染。由于亞胺培南很快會(huì)被遠(yuǎn)端腎小管的二肽酶所降解，故常與二肽酶抑制劑西司他丁混合使用。相反，美羅培南對腎二肽酶穩(wěn)定而無需與西司他丁合用[1,4-6]。

5.大劑量異煙肼：WHO推薦大劑量異煙肼(16～20 mg·kg-1·d-1)可用于異煙肼低濃度耐藥、高濃度敏感(即>1%的結(jié)核分枝桿菌對0.2 μg/ml的異煙肼耐藥而對1 μg/ml的異煙肼敏感)的結(jié)核病患者的治療，但不推薦用于治療對高濃度異煙肼耐藥(>1%的結(jié)核分枝桿菌對1 μg/ml的異煙肼耐藥)的患者[1,4-6,22]。 然而，當(dāng)結(jié)核分枝桿菌過氧化氫酶編碼基因(KatG基因)有突變時(shí)，不推薦使用大劑量異煙肼[1,4]。

6.氨硫脲：WHO指出，氨硫脲已知對結(jié)核病有效，它之所以被放在第5組，是因?yàn)樵撍帉δ退幗Y(jié)核病究竟有多大作用還無法確定?？傮w來說，氨硫脲對結(jié)核分枝桿菌具有較弱的抑菌活性，與乙硫異煙胺和異煙肼具有交叉耐藥[1,4-6]。因其可導(dǎo)致Stevens-Johnson 綜合征和死亡等嚴(yán)重不良反應(yīng)，HIV感染患者禁用。WHO認(rèn)為，在沒有得到此藥治療耐多藥結(jié)核病更多證據(jù)之前，不建議氨硫脲用于治療耐藥結(jié)核病，尤其HIV感染與否狀態(tài)未知的情況下[1,4-6]。

7.克拉霉素：WHO在該手冊指出，克拉霉素雖被列入第5組藥物，但對結(jié)核分枝桿菌的作用無法肯定。有些研究認(rèn)為克拉霉素與一線口服抗結(jié)核藥物具有協(xié)同作用，但與二線藥物是否有協(xié)同作用不得而知。大多數(shù)專家認(rèn)為克拉霉素是一個(gè)很弱的抗結(jié)核藥物，對耐多藥結(jié)核病無效[1,4-6]。

關(guān)于貝達(dá)喹啉和德拉馬尼治療耐多藥結(jié)核病，WHO已發(fā)布了臨時(shí)性指導(dǎo)意見[23-24]，建議參閱，在此不一一贅述。

[1] World Health Organization. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. WHO/HTM/TB/2014.11. Geneva：World Health Organization, 2014.

[2] World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: 2006. WHO/HTM/TB/2006.361.Geneva：World Health Organization, 2006.

[3] World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: emergency update 2008. WHO/HTM/TB/2008.402. Geneva：World Health Organization, 2008.

[4] World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis 2011 update. WHO/HTM/TB/2011.6. Geneva：World Health Organization, 2011.

[5] 唐神結(jié). 耐藥結(jié)核病防治手冊. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：75-156.

[6] 唐神結(jié)，許紹發(fā)，李亮. 耐藥結(jié)核病學(xué). 北京：人民衛(wèi)生出版社，2014：126-287.

[7] 唐神結(jié). 耐藥結(jié)核病綜合治療的回顧與展望. 結(jié)核病與肺部健康雜志，2014,3(3):143-149.

[8] 劉一典，桂徐蔚，景玲杰，等．耐多藥結(jié)核分枝桿菌臨床分離株30株對氟喹諾酮類及二線注射類抗結(jié)核藥敏感性的分析．中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2013，7(4)：1565-1568.

[9] Dooley KE, Mitnick CD, Ann DeGroote M, et al. Old drugs, new purpose: retooling existing drugs for optimized treatment of resistant tuberculosis. Clin Infect Dis，2012，55(4):572-581.

[10] Sturdy A, Goodman A, José RJ, et al. Multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) treatment in the UK: a study of injec-table use and toxicity in practice. J Antimicrob Chemother, 2011, 66(8):1815-1820.

[11] Ahuja SD,Ashkin D,Avendano M, et al. Multidrug resistant pulmonary tuberculosis treatment regimens and patient outcomes: an individual patient data meta-analysis of 9 153 patients. PLoS Med, 2012,9(8):e1001300.

[12] Ziganshina LE, Titarenko AF, Davies GR. Fluoroquinolones for treating tuberculosis (presumed drug-sensitive). Cochrane Database Syst Rev, 2013,6:CD004795.

[13] Park-Wyllie LY, Juurlink DN, Kopp A, et al. Outpatient ga-tifloxacin therapy and dysglycemia in older adults. N Engl J Med,2006,354(13):1352-1361.

[14] 中國防癆協(xié)會(huì)臨床專業(yè)委員會(huì). 結(jié)核病臨床診治進(jìn)展年度報(bào)告(2011年)(第二部分 結(jié)核病臨床治療). 中國防癆雜志，2012，34(7)：463-471.

[15] 中國防癆協(xié)會(huì)臨床專業(yè)委員會(huì). 結(jié)核病臨床診治進(jìn)展年度報(bào)告(2012年)(第二部分 結(jié)核病臨床治療).中國防癆雜志，2013，35(7)：488-510.

[16] 中國防癆協(xié)會(huì)臨床專業(yè)委員會(huì). 結(jié)核病臨床診治進(jìn)展年度報(bào)告(2013年)(第二部分 結(jié)核病臨床治療). 中國防癆雜志，2014，36(9)：830-854.

[17] Tang S,Yao L,Hao X, et al. Efficacy, safety and tolerability of linezolid for the treatment of XDR-TB: a study in China. Eur Respir J, 2015, 45(1):161-170.

[18] Lee M, Lee J, Carroll MW, et al. Linezolid for treatment of chronic extensively drug-resistant tuberculosis. N Engl J Med, 2012,367(16):1508-1518.

[19] Tang S,Yao L,Hao X, et al. Clofazimine for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: prospective, multicenter, randomized controlled study in China. Clin Infect Dis,2015, pii: civ027. [Epub ahead of print]

[20] Dey T, Brigden G, Cox H, et al. Outcomes of clofazimine for the treatment of drug-resistant tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother, 2013,68(2):284-293.

[21] Gopal M, Padayatchi N, Metcalfe JZ, et al. Systematic review of clofazimine for the treatment of drug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis, 2013,17(8):1001-1007.

[22] Katiyar SK, Bihari S, Prakash S, et al. A randomised controlled trial of high-dose isoniazid adjuvant therapy for multidrug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis,2008,12(2):139-145.

[23] World Health Organization. The use of bedaquiline in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: interim policy guidance. WHO/HTM/TB/2013.06. Geneva: World Health Organization, 2013.

[24] World Health Organization.The use of delamanid in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: interim policy gui-dance. WHO/HTM/TB/2014.23. Geneva: World Health Organization, 2014.

(本文編輯：薛愛華)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.05.013

200433 同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院結(jié)核病臨床研究中心(張青)；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院，北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所(聶理會(huì)、李亮、唐神結(jié))

李亮，Email: liliang69@hotmail.com；唐神結(jié)，Email: tangsj1106@sina.com

2015-03-02)

注： 張青、聶理會(huì)為并列第一作者