薛曉 馬艷 劉二勇 成詩(shī)明

?

·綜述·

涂陰肺結(jié)核患者的診斷與治療研究進(jìn)展

薛曉 馬艷 劉二勇 成詩(shī)明

在我國(guó)，涂陰肺結(jié)核患者在活動(dòng)性肺結(jié)核患者中所占比例較高，因此涂陰肺結(jié)核的防治是我國(guó)結(jié)核病防治的重要部分。目前由于涂陰肺結(jié)核患者缺乏細(xì)菌學(xué)診斷金標(biāo)準(zhǔn)，臨床癥狀與胸片表現(xiàn)不典型，診斷具有一定的困難，筆者梳理了近年來(lái)國(guó)內(nèi)外的涂陰肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)、診斷技術(shù),同時(shí)梳理了近年來(lái)涂陰肺結(jié)核患者治療的進(jìn)展情況，旨在為涂陰肺結(jié)核患者的診斷治療提供一定的參考。

結(jié)核, 肺/診斷； 結(jié)核, 肺/治療

我國(guó)幾次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查[1-5]結(jié)果均顯示，涂陰肺結(jié)核占所有活動(dòng)性肺結(jié)核患者的比例較高，從1979年的73.9%上升到了2010年的85.6%，涂陰肺結(jié)核成為我國(guó)肺結(jié)核患病率下降緩慢的主要原因[6]。有學(xué)者報(bào)道，1993—2008年美國(guó)全部經(jīng)過(guò)痰培養(yǎng)確認(rèn)的肺結(jié)核患者中，37%為涂陰肺結(jié)核患者[7]。在HIV感染疫情高發(fā)地區(qū)，由于結(jié)核病患者細(xì)菌學(xué)檢出率低，涂陰肺結(jié)核患者負(fù)擔(dān)更重。南非的一項(xiàng)研究顯示，一個(gè)社區(qū)HIV 感染率從1996年的6.3%增加到2004年的21.9%，肺結(jié)核的報(bào)告登記率增加了2.5倍，其中涂陰患者和肺外結(jié)核患者增加了4.3倍[8]。為此，了解國(guó)內(nèi)外涂陰肺結(jié)核的診斷和治療研究進(jìn)展，對(duì)制定涂陰肺結(jié)核防控策略具有十分重要的意義。

涂陰肺結(jié)核患者的診斷

一、我國(guó)涂陰肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)

2001年中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)制定的《肺結(jié)核診斷和治療指南》[9]中，菌陰肺結(jié)核的定義為3次痰涂片及1次培養(yǎng)陰性的肺結(jié)核，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①典型肺結(jié)核臨床癥狀和胸部X線表現(xiàn)； ②抗結(jié)核治療有效； ③臨床可排除其他非結(jié)核性肺部疾患；④ PPD (5 TU)強(qiáng)陽(yáng)性；血清抗結(jié)核抗體陽(yáng)性；⑤痰結(jié)核分枝桿菌PCR加探針檢測(cè)呈陽(yáng)性；⑥肺外組織病理證實(shí)為結(jié)核病變；⑦支氣管肺泡灌洗液(BALF)檢出抗酸分枝桿菌；⑧支氣管或肺部組織病理證實(shí)結(jié)核病變。具備①～⑥中3項(xiàng)或⑦～⑧條中任何1項(xiàng)即可確診。

2005年衛(wèi)生部頒布了《初治涂陰活動(dòng)性肺結(jié)核病人免費(fèi)治療管理指南(試行)》[10]，對(duì)涂陰肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了規(guī)定：(1)必須具備的指標(biāo)：①至少3份痰標(biāo)本涂片鏡檢抗酸桿菌陰性；②符合活動(dòng)性肺結(jié)核病變的胸部X線表現(xiàn)(有或無(wú)肺結(jié)核臨床癥狀)；③臨床上可排除其他非結(jié)核性肺部疾患(注：BALF檢出抗酸桿菌，或支氣管或肺部組織病理檢查證實(shí)結(jié)核性改變可確診)。(2)輔助指標(biāo)：①結(jié)核菌素(PPD 5 TU)皮膚試驗(yàn)強(qiáng)陽(yáng)性；②血清抗結(jié)核抗體陽(yáng)性；③痰結(jié)核分枝桿菌PCR加探針檢測(cè)陽(yáng)性；④肺外組織病理檢查證實(shí)為結(jié)核病變。

2008年《中國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南(2008年版)》[11]中，對(duì)涂陰肺結(jié)核患者的定義如下(凡符合下列條件之一者為涂陰肺結(jié)核)：①3次痰涂片陰性，胸部影像學(xué)檢查顯示與活動(dòng)性肺結(jié)核相符的病變，且伴有咳嗽、咳痰、咯血等肺結(jié)核可疑癥狀。②3次痰涂片陰性，胸部影像學(xué)檢查顯示與活動(dòng)性肺結(jié)核相符的病變，且結(jié)核菌素試驗(yàn)強(qiáng)陽(yáng)性。③3次痰涂片陰性，胸部影像學(xué)檢查顯示與活動(dòng)性肺結(jié)核相符的病變，且抗結(jié)核抗體檢查陽(yáng)性。④3次痰涂片陰性，胸部影像學(xué)檢查顯示與活動(dòng)性肺結(jié)核相符的病變，且肺外組織病理檢查證實(shí)為結(jié)核病變者。⑤3次痰涂片陰性的疑似肺結(jié)核病例，經(jīng)診斷性治療或隨訪觀察可排除其他肺部疾病者。

二、世界衛(wèi)生組織(WHO)涂陰肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)

2006年WHO 出版的InternationalStandardforTuberculosisCare[12]中提出，菌陰肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①至少3次痰涂片陰性(至少包含1次晨痰)；②影像學(xué)所見(jiàn)異常并且符合活動(dòng)性肺結(jié)核的特征；③對(duì)廣譜抗生素治療不敏感(應(yīng)避免使用氟喹諾酮類(lèi)抗生素)。

2007年WHO出版的Improvingthediagnosisandtreatmentofsmear-negativepulmonaryandextrapulmonarytuberculosisamongadultsandadolescents:recommendationsforHIV-prevalentandresource-constrainedsettings[13](推薦用于HIV流行、資源有限的地區(qū))定義為：①至少2次痰涂片陰性；②影像學(xué)檢查顯示與活動(dòng)性肺結(jié)核相符的病變；③實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)為HIV感染；或④臨床證據(jù)強(qiáng)烈支持為HIV感染；⑤臨床醫(yī)師決定開(kāi)始全程的抗結(jié)核治療；或⑥涂片陰性培養(yǎng)陽(yáng)性。

2009年WHO第四版《結(jié)核病治療指南》[14]中，規(guī)定涂陰肺結(jié)核患者應(yīng)符合以下兩者中的任意一條：(1)結(jié)核分枝桿菌痰涂片陰性培養(yǎng)陽(yáng)性：①在治療開(kāi)始時(shí)至少2次痰涂片陰性[在室間質(zhì)量評(píng)價(jià)(EQA，external quality assessment)系統(tǒng)功能完善的國(guó)家，工作量大并且人力資源有限的國(guó)家]；②HIV流行率在孕婦中>1%或者在結(jié)核病患者中>5%，應(yīng)該對(duì)痰涂片陰性的結(jié)核病患者進(jìn)行痰培養(yǎng)以明確診斷。(2)符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：①由臨床醫(yī)師決定開(kāi)始全程抗結(jié)核治療；②影像學(xué)所見(jiàn)異常并且符合活動(dòng)性肺結(jié)核的特征，同時(shí)實(shí)驗(yàn)室或臨床證據(jù)強(qiáng)烈支持HIV感染或HIV陰性(低HIV流行地區(qū)HIV感染狀況未知)，廣譜抗生素治療無(wú)效(避免應(yīng)用抗結(jié)核藥物、氟喹諾酮類(lèi)和氨基糖甙類(lèi)抗生素)。

三、診斷技術(shù)

由于涂陰肺結(jié)核患者缺乏痰涂片抗酸桿菌陽(yáng)性的結(jié)果，故對(duì)涂陰肺結(jié)核患者進(jìn)行痰培養(yǎng)或痰分子生物學(xué)檢查，獲得病原學(xué)檢查陽(yáng)性的證據(jù)，能大大提高涂陰肺結(jié)核診斷的準(zhǔn)確性，減少誤診。在病原學(xué)檢查陰性的患者，需要多項(xiàng)輔助檢查并結(jié)合臨床表現(xiàn)才能進(jìn)行綜合判斷。

(一)快速培養(yǎng)技術(shù)

對(duì)涂陰肺結(jié)核開(kāi)展快速培養(yǎng)技術(shù)，對(duì)早期發(fā)現(xiàn)涂陰肺結(jié)核患者、提高診斷準(zhǔn)確性尤為重要。如早期使用過(guò)的BACTEC 460系統(tǒng)，可在短時(shí)間內(nèi)分離培養(yǎng)結(jié)核分枝桿菌[15]。唐神結(jié)等[16]對(duì)2287份痰涂片陰性標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)， BACTEC法陽(yáng)性2096份(91.6%)；而改良羅氏培養(yǎng)法陽(yáng)性?xún)H1625份(71.1%) (P<0.001)。因放射性污染問(wèn)題，目前BACTEC 460系統(tǒng)已經(jīng)停止使用。蔡常輝等[17]研究顯示利用MGIT 960法對(duì)涂陰肺結(jié)核患者進(jìn)行檢測(cè)，以改良羅氏培養(yǎng)法作為參考，該方法的敏感度為100.0%，特異度為98.6%，耗時(shí)9.6 d，改良羅氏培養(yǎng)基為28 d。郭新技等[18]用MGIT 960法與改良羅氏培養(yǎng)基法進(jìn)行對(duì)比，MGIT 960法的陽(yáng)性率為65.0%，改良羅氏培養(yǎng)法的陽(yáng)性率為57.7%，MGIT 960法的陽(yáng)性率高于改良羅氏培養(yǎng)法(P=0.000)。

(二)分子生物學(xué)診斷技術(shù)

分子生物學(xué)檢測(cè)技術(shù)在涂陰肺結(jié)核的診斷中具有重要價(jià)值。核酸擴(kuò)增試驗(yàn)(nucleic acid amplication，NAA)能夠直接對(duì)痰液和支氣管灌洗液進(jìn)行檢測(cè)，1 d 內(nèi)出結(jié)果。1996年，美國(guó)疾病預(yù)防控制中心推薦NAA[19]用于涂陰肺結(jié)核的診斷，并于2000年對(duì)診斷流程進(jìn)行了更新[20]。常用的NAA技術(shù)包含有常規(guī)聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)，實(shí)時(shí)熒光定量PCR，核酸恒溫?cái)U(kuò)增檢測(cè)技術(shù)等。魏建華等[21]研究顯示，實(shí)時(shí)熒光定量PCR對(duì)初治涂陰肺結(jié)核診斷的敏感度為42.0%、特異度為96.0%； 陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為95.5%、陰性預(yù)測(cè)值為45.3%。WHO推薦Xpert MTB/RIF 用于結(jié)核病的診斷，2 h報(bào)告結(jié)果，該方法為一種半巢式實(shí)時(shí)熒光定量PCR技術(shù)，泰國(guó)的一項(xiàng)研究顯示該方法診斷涂陰肺結(jié)核的敏感度達(dá)到78.8%[22]，但是在無(wú)癥狀，無(wú)痰等患者中效果不是很好。范琳等[23]利用RNA恒溫?cái)U(kuò)增實(shí)時(shí)熒光檢測(cè)技術(shù)檢測(cè)支氣管肺泡灌洗液來(lái)診斷涂陰肺結(jié)核，該方法的敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為81.0%、96.9%、95.9%、84.9%，是一種診斷涂陰肺結(jié)核非常有價(jià)值的方法。雖然NAA技術(shù)為涂陰肺結(jié)核的診斷提供了廣闊的前景，但是尚存在一些問(wèn)題，如微量的污染 DNA 經(jīng)擴(kuò)增后使結(jié)果呈假陽(yáng)性[24]，因此在應(yīng)用此技術(shù)的同時(shí)要加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室管理，嚴(yán)格規(guī)范操作，減少假陽(yáng)性的產(chǎn)生。

(三)免疫學(xué)診斷技術(shù)

結(jié)核病的免疫學(xué)診斷包括體液和細(xì)胞免疫學(xué)診斷?？字翼樀萚25]評(píng)估血清抗脂阿拉伯甘露糖及38 kDa抗體(LAM-38 kD-IgG)檢測(cè)對(duì)涂陰肺結(jié)核的診斷價(jià)值，采用斑點(diǎn)免疫金滲濾法檢測(cè)57例涂陰肺結(jié)核患者，涂陰肺結(jié)核組LAM-38 kD-IgG陽(yáng)性率為73.7%，其中痰結(jié)核分枝桿菌涂陰培陽(yáng)組陽(yáng)性率為84.6%，涂陰培陰組為70.5%。李紅等[26]發(fā)現(xiàn)，涂陰肺結(jié)核組采用結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT.TB)進(jìn)行檢測(cè)的敏感度為85.8%，特異度為80.8%，T-SPOT.TB對(duì)涂陰肺結(jié)核的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為87.9%，陰性預(yù)測(cè)值為77.8%。γ-干擾素釋放試驗(yàn)(IGRA)在涂陰肺結(jié)核的診斷上具有快速、敏感度和特異度較高的優(yōu)點(diǎn)。另一項(xiàng)研究顯示，IGRA和傳統(tǒng)的PPD、結(jié)核抗體檢查相比，具有更高的敏感度和特異度，分別為 89.6%和91.1%，可有效地指導(dǎo)菌陰結(jié)核的診斷[27]。

(四)影像學(xué)檢查技術(shù)

目前，在基層醫(yī)療單位肺結(jié)核的影像學(xué)診斷主要采用胸部X線攝影(胸片)。普通胸片檢查存在較高的誤診率。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，CT在肺結(jié)核中的診斷價(jià)值越來(lái)越高。路希偉等[28]研究顯示，胸片、CT診斷涂陰肺結(jié)核的敏感度分別為81.6%、93.4%，特異度分別為61.9%、88.1%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為76.3%、92.2%，陰性預(yù)測(cè)值分別為69.2%、89.8%； ROC曲線下面積為分別為0.758±0.102、0.958±0.043。 Nakanishi等[29]通過(guò)對(duì)38例活動(dòng)性涂陰肺結(jié)核患者與78例非活動(dòng)性涂陰患者進(jìn)行高分辨率CT檢查，多元回歸分析顯示肺部大結(jié)節(jié)、樹(shù)芽征、肺葉實(shí)變及S1、S2、S6肺段的空洞更常見(jiàn)于慢性活動(dòng)性毀損性肺結(jié)核中。CT以其高分辨率，連續(xù)的斷層掃描等優(yōu)勢(shì)能夠更容易地發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)的隱蔽病變，同時(shí)能顯示病灶內(nèi)空洞、更容易發(fā)現(xiàn)支氣管結(jié)核及確定胸腔積液、病變分布的范圍，也有利于與肺癌等疾病的鑒別診斷，因而CT在肺結(jié)核的診斷中發(fā)揮了重要的作用。但是CT檢查費(fèi)用要明顯高于胸片，我國(guó)對(duì)涂陰肺結(jié)核患者的免費(fèi)政策中也僅僅提供免費(fèi)的胸片檢查。因此，在患者經(jīng)濟(jì)能力允許的條件下，建議患者選擇CT檢查，以提高涂陰肺結(jié)核的診斷。

(五)涂陰肺結(jié)核患者綜合診斷模型

有研究通過(guò)建立綜合診斷模型，利用評(píng)分系統(tǒng)做出涂陰肺結(jié)核患者的診斷。溫文沛等[30]將涂陰肺結(jié)核患者與非結(jié)核患者進(jìn)行對(duì)比，建立涂陰肺結(jié)核患者的綜合診斷模型，判別率達(dá)到84.0%，為涂陰肺結(jié)核患者的診斷提供了一定的參考思路。張青和肖和平[31]通過(guò)病例對(duì)照研究建立的涂陰肺結(jié)核診斷綜合評(píng)分模型，包含因素為胸片特征、PPD試驗(yàn)、胸部CT診斷結(jié)果、抗炎治療2周后的影像學(xué)變化、是否合并肺外病灶，通過(guò)評(píng)分模型估算患者結(jié)核病患病的危險(xiǎn)程度。涂陰肺結(jié)核診斷具有一定的難度，因此不能單純應(yīng)用一種因素來(lái)判斷，包含多因素的涂陰肺結(jié)核患者診斷模型必然會(huì)成為一種趨勢(shì)。

涂陰肺結(jié)核患者的治療

一、涂陰性肺結(jié)核患者治療的必要性

《柳葉刀》(TheLancet)中曾報(bào)道，17%的結(jié)核病傳播是由涂陰培陽(yáng)肺結(jié)核引起的[32]。荷蘭的一項(xiàng)研究顯示，13%的結(jié)核病傳播是由涂陰培陽(yáng)的肺結(jié)核患者引起的[33]。香港曾對(duì)283例涂陰患者隨訪30個(gè)月，直至患者培養(yǎng)、胸片、臨床表現(xiàn)顯示為活動(dòng)性肺結(jié)核患者才給予抗結(jié)核治療，研究發(fā)現(xiàn)，至少71%的患者發(fā)展為活動(dòng)性肺結(jié)核患者，并且近1/2的患者會(huì)在3個(gè)月內(nèi)發(fā)展為活動(dòng)性肺結(jié)核患者，需要接受抗結(jié)核治療[34]。可見(jiàn)發(fā)現(xiàn)涂陰肺結(jié)核患者后一定要開(kāi)始治療，否則會(huì)造成更大的傳播。

二、涂陰肺結(jié)核患者的治療方案

(一) 我國(guó)涂陰肺結(jié)核患者的治療方案

我國(guó)香港的研究顯示，364例涂陰培陰患者，采用治療方案為3SHRZ，5年后復(fù)發(fā)率為6%；345例涂陰培陰患者，采用治療方案為3S3H3R3Z3，5年后復(fù)發(fā)率為8%；兩種化療方案3個(gè)月化療(709例)的平均復(fù)發(fā)率為7%。325例涂陰培陰患者，采用治療方案為4S3H3R3Z3，5年后復(fù)發(fā)率為4%。157例涂陰培陽(yáng)患者(對(duì)4種藥物S、H、R、Z均敏感)，采用化療方案為4SHRZ；54個(gè)月后復(fù)發(fā)率為3%，136例涂陰培陽(yáng)患者(對(duì)4種藥物S、H、R、Z均敏感)，采用化療方案為4S3H3R3Z3，54個(gè)月后復(fù)發(fā)率為2%，兩種方案的平均復(fù)發(fā)率為2%。166例涂陰培陽(yáng)患者(對(duì)4種藥物S、H、R、Z均敏感)，采用化療方案為6S3H3R3Z3， 54個(gè)月后復(fù)發(fā)率為5%。綜上所述，4個(gè)月的化療方案明顯優(yōu)于3個(gè)月和6個(gè)月的化療方案，同時(shí)每周3次4個(gè)月的化療方案要優(yōu)于每周7次的化療方案，所以香港對(duì)涂陰肺結(jié)核患者的治療采用每周3次的4個(gè)月化療方案[35]。

馬玙[36]曾在“菌陰肺結(jié)核的治療”一文中提到，1982年全國(guó)結(jié)核病防治學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的菌陰、無(wú)空洞肺結(jié)核患者的化療方案為2SH/10H2P2、2SH/10HP(或T)、12HP(或T)及2SHR/3HR等(P：對(duì)氨柳酸，T：氨硫脲)。1999年《全國(guó)結(jié)核病防治手冊(cè)》中對(duì)初治涂陰肺結(jié)核(除外空洞、栗粒性肺結(jié)核患者)推薦的化療方案為2HRZ/4HR、2HRZ/4H3R3、2H3R3Z3/4H3R3。2005年《初治涂陰活動(dòng)性肺結(jié)核病人免費(fèi)治療管理指南(試行)》[10]中推薦的化療方案為2H3R3Z3/4H3R3。2008年《中國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南(2008年版)》[11]中規(guī)定，初治涂陰肺結(jié)核患者的治療方案為2H3R3Z3E3/4H3R3或2HRZE/4HR。

(二)國(guó)外涂陰肺結(jié)核患者的治療方案

Dutt等[37]應(yīng)用4HR方案治療452例涂陰培陰肺結(jié)核患者(PPD皮膚試驗(yàn)陽(yáng)性，胸片顯示有病變，連續(xù)3次痰涂片陰性培養(yǎng)陰性)，38例患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)，死亡等原因未完成療程，414例患者完成療程。414例患者中126例患者胸片所示病變及臨床癥狀改善，提示未治療前的病變具有輕度活動(dòng)性；剩余288例無(wú)改善。414例完成治療的患者隨訪6～78個(gè)月，僅5例(1.2%)復(fù)發(fā)。英國(guó)胸科協(xié)會(huì)結(jié)核病聯(lián)合委員會(huì)提出，對(duì)于成年人肺結(jié)核，無(wú)論痰菌陽(yáng)性與否，均采用6個(gè)月化療方案，具體方案在開(kāi)始2個(gè)月使用R、H、Z和E，隨后R和H聯(lián)用4個(gè)月[38]。若對(duì)H敏感者，E可省去。

1998年，WHO的公報(bào)中總結(jié)了各個(gè)發(fā)展中國(guó)家正在應(yīng)用的涂陰肺結(jié)核的化療方案，包含2RHZ/6TH、2RHZ/6EH、2R3H3Z3/6TH、2R3H3Z3/6EH、1STH/11TH、1SEH/11EH、 2STH/10TH、2SEH/10EH。該公報(bào)的觀點(diǎn)認(rèn)為，應(yīng)當(dāng)放棄12個(gè)月的治療方案而采用短程的化療方案[39]。

(三)WHO推薦的涂陰肺結(jié)核的治療方案

1997年WHO推薦對(duì)Ⅲ類(lèi)結(jié)核病患者即涂陰肺結(jié)核患者應(yīng)用的化療方案為2HRZ/4HR[14]。2006年WHO在《結(jié)核病患者關(guān)懷手冊(cè)》中提出：初治涂陰肺結(jié)核患者的治療方案為2HRZE/4HR、2HRZE/6HE[12]。2009年WHO第四版《結(jié)核病治療指南》推薦的治療方案為2HRZE/4HR，同時(shí)應(yīng)逐漸停止應(yīng)用2HRZE/6HE[14]。因?yàn)橄到y(tǒng)綜述研究發(fā)現(xiàn)，僅應(yīng)用2個(gè)月的利福平進(jìn)行治療其治療的失敗率、復(fù)發(fā)率及耐藥的產(chǎn)生要明顯高于6個(gè)月利福平的治療方案，因此WHO 廢除了2HRZE/6HE治療方案[40]。

小 結(jié)

1.涂陰肺結(jié)核患者的診斷：涂陰肺結(jié)核由于缺乏細(xì)菌學(xué)診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)臨床表現(xiàn)不典型，如辛云巧等[41]研究顯示27.7%的涂陰肺結(jié)核患者無(wú)癥狀；加之涂陰肺結(jié)核患者的胸片缺乏特異性，涂陰肺結(jié)核患者診斷具有一定的難度。2005年《初治涂陰活動(dòng)性肺結(jié)核病人免費(fèi)治療管理指南(試行)》中明確規(guī)定縣級(jí)要成立涂陰肺結(jié)核患者診斷技術(shù)小組，該小組成員至少由4名以上醫(yī)師組成，應(yīng)包含結(jié)核病防治所(科)、內(nèi)科、檢驗(yàn)人員和放射科中級(jí)及以上醫(yī)師，由縣結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)的醫(yī)師任組長(zhǎng)。每個(gè)涂陰肺結(jié)核患者的診斷必須嚴(yán)格按照診斷程序，由診斷技術(shù)小組討論決定，以減少涂陰肺結(jié)核的過(guò)診和漏診。同時(shí)患者查痰時(shí)要確?；颊吡羧『细竦奶禈?biāo)本，有條件的地區(qū)可以采用提高痰標(biāo)本質(zhì)量的采集技術(shù)，如可以采集支氣管肺泡灌洗液；加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制，規(guī)范實(shí)驗(yàn)室診斷技術(shù)。在經(jīng)濟(jì)條件允許的情況下，聯(lián)合應(yīng)用多種診斷技術(shù)，提高痰涂片檢出率。同時(shí)要不斷強(qiáng)化對(duì)基層臨床、實(shí)驗(yàn)室及放射科醫(yī)生的培訓(xùn)，提高其診斷涂陰肺結(jié)核患者的水平。開(kāi)展新技術(shù)的科學(xué)研究，不斷探索敏感度、特異度更高的涂陰肺結(jié)核診斷技術(shù)。

2.涂陰肺結(jié)核患者的治療：涂陰肺結(jié)核患者在我國(guó)報(bào)告的活動(dòng)性肺結(jié)核患者中所占比例很高，因此一定要重視對(duì)涂陰肺結(jié)核患者的治療。采用早期、規(guī)律、全程、適量、聯(lián)合的原則開(kāi)展對(duì)涂陰肺結(jié)核患者的治療。我國(guó)自2005年開(kāi)始將初治涂陰肺結(jié)核患者納入免費(fèi)治療范圍，各地要嚴(yán)格落實(shí)該政策，確保涂陰肺結(jié)核患者完成全程的抗結(jié)核治療。加強(qiáng)配套經(jīng)費(fèi)的投入，為涂陰肺結(jié)核患者提供更多的免費(fèi)服務(wù)項(xiàng)目。治療過(guò)程中要加強(qiáng)對(duì)涂陰肺結(jié)核患者的健康教育，告知患者即使是傳染性較低的涂陰肺結(jié)核患者也一定要堅(jiān)持治療，否則一旦不規(guī)律服藥容易產(chǎn)生耐藥。同時(shí)要開(kāi)展新型抗結(jié)核藥物的研發(fā)工作，以尋求更短療程、更高效的抗結(jié)核治療方法。

[1] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部. 1979全國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查資料匯編. 北京：人民衛(wèi)生出版社,1981.

[2] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部. 1984/1985全國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查資料匯編. 北京：人民衛(wèi)生出版社,1988.

[3] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部. 1990全國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查資料匯編. 北京：人民衛(wèi)生出版社,1992.

[4] 全國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查技術(shù)指導(dǎo)組. 2000年全國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報(bào)告. 中國(guó)防癆雜志,2002,24(2):65-108.

[5] 全國(guó)第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查技術(shù)指導(dǎo)組,全國(guó)第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查辦公室. 2010年全國(guó)第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報(bào)告. 中國(guó)防癆雜志,2012,34(8):485-508.

[6] 馬艷，李亮，成詩(shī)明，等. 涂陰肺結(jié)核病的流行現(xiàn)狀與診斷進(jìn)展. 結(jié)核病健康教育, 2008，(2):12-18.

[7] Shah NS, Cavanaugh JS, Pratt R, et al. Epidemiology of smear-negative pulmonary tuberculosis in the United States, 1993-2008. Int J Tuberc Lung Dis,2012,16(9):1234-1240.

[8] Lawn SD, Bekker LG, Middelkoop K, et al. Impact of HIV infection on the epidemiology of tuberculosis in a peri-urban community in South Africa: the need for age-specific interventions. Clin Infect Dis,2006,42(7):1040-1047.

[9] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì). 肺結(jié)核診斷和治療指南. 中華結(jié)核和呼吸雜志,2001,24(2):70-74.

[10] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部疾病控制司. 初治涂陰活動(dòng)性肺結(jié)核病人免費(fèi)治療管理指南(試行). 中華結(jié)核和呼吸雜志,2005,28(10):667-669.

[11] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部疾病預(yù)防控制局，中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部醫(yī)政司，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心. 中國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南(2008年版). 北京:中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,2009.

[12] World Health Organization. International Standard for Tuberculosis Care. Geneva: World Health Organization,2006.

[13] World Health Organization. Improving the diagnosis and treatment of smear-negative pulmonary and extrapulmonary tuberculosis among adults and adolescents: recommendations for HIV-prevalent and resource-constrained settings.Geneva: World Health Organization,2007.

[14] World Health Organization. Treatment of tuberculosis: guidelines. Geneva: World Health Organization,2009.

[15] 唐神結(jié)，肖和平. 分支桿菌快速分離培養(yǎng)技術(shù)研究進(jìn)展. 中華結(jié)核和呼吸雜志,2000,23(12):762-764.

[16] 唐神結(jié)，夏祥新，肖和平，等. BACTEC 460 TB系統(tǒng)臨床應(yīng)用價(jià)值的再探討. 上海預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,2001,13(2):82-83.

[17] 蔡常輝，梁連輝，曾桂云，等. 實(shí)時(shí)熒光PCR與BACTEC MGIT 960快速培養(yǎng)在初治痰涂片陰性未受抗結(jié)核治療的肺結(jié)核診斷中的應(yīng)用. 放射免疫學(xué)雜志,2012,25(1):68-70.

[18] 郭新枝，陳裕，于永敏，等. 痰液BACTEC-MGIT 960快速結(jié)核菌培養(yǎng)對(duì)菌陰肺結(jié)核的臨床診斷價(jià)值. 中國(guó)藥物與臨床,2013,13(2):201-202.

[19] Centers for Disease Control and Prevention(CDC). Nucleic acid amplification tests for tuberculosis. MMWR Morb Mortal Wkly Rep,1996,45(43):950-952.

[20] Centers for Disease Control and Prevention(CDC). Update: Nucleic acid amplification tests for tuberculosis. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2000, 49(26):593-594.

[21] 魏建華，薛曉紅，熊建軍，等. 結(jié)核分枝桿菌DNA分子生物學(xué)檢測(cè). 預(yù)防醫(yī)學(xué)情報(bào)雜志,2012,28(1):76-78.

[22] Kawkitinarong K, Avihingsanon A, Ubolyam S, et al. Xpert Mtb/rif in diagnosis of smear-negative pulmonary tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med,2013,187:A5338.

[23] 范琳，王鵬，楊妍，等. RNA恒溫?cái)U(kuò)增實(shí)時(shí)熒光檢測(cè)技術(shù)檢測(cè)支氣管肺泡灌洗液對(duì)涂陰肺結(jié)核的快速診斷價(jià)值. 中國(guó)防癆雜志,2015,37(2):140-144.

[24] 吳忠華，呂沁風(fēng)，鄭偉，等. 結(jié)核分枝桿菌實(shí)驗(yàn)室診斷技術(shù)及其研究進(jìn)展. 中國(guó)國(guó)境衛(wèi)生檢疫雜志,2013,36(6):421-424.

[25] 孔忠順，管波清，古淑香，等. 血清抗脂阿拉伯甘露糖及38 kD抗體檢測(cè)對(duì)涂陰肺結(jié)核及肺外結(jié)核診斷價(jià)值. 中國(guó)防癆雜志,2002,24(3):140-142.

[26] 李紅，唐神結(jié)，史祥，等. 全血γ-干擾素釋放試驗(yàn)對(duì)涂陰肺結(jié)核診斷價(jià)值的研究. 中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2012,6(16):4894-4897.

[27] 劉艷，浦永蘭，王杰. T-SPOT.TB在菌陰肺結(jié)核中的診斷價(jià)值. 中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新,2013,10(31):124-125.

[28] 路希偉，伍建林，劉晶華，等. CT在涂陰繼發(fā)性肺結(jié)核中的診斷價(jià)值. 中國(guó)防癆雜志,2008,30(4):283-287.

[29] Nakanishi M, Demura Y, Ameshima S, et al. Utility of high-resolution computed tomography for predicting risk of sputum smear-negative pulmonary tuberculosis. Eur J Radiol,2010,73(3):545-550.

[30] 溫文沛，許慶敏，梁國(guó)添. 涂陰肺結(jié)核綜合診斷數(shù)學(xué)模型建立及初步評(píng)價(jià). 廣東醫(yī)學(xué),2011,32(7):845-847.

[31] 張青，肖和平. 涂陰活動(dòng)性肺結(jié)核診斷評(píng)分的臨床研究. 中國(guó)防癆雜志,2008,30(4):295-298.

[32] Behr MA, Warren SA, Salamon H, et al. Transmission ofMycobacteriumtuberculosisfrom patients smear-negative for acid-fast bacilli. Lancet,1999,353(9151):444-449.

[33] Tostmann A, Kik SV, Kalisvaart NA, et al. Tuberculosis transmission by patients with smear-negative pulmonary tuberculosis in a large cohort in the Netherlands. Clin Infect Dis,2008,47(9):1135-1142.

[34] Hong Kong Chest Service/Tuberculosis Research Centre, Madras/British Medical Research Council. A study of the characteristics and course of sputum smear-negative pulmonary tuberculosis. Tubercle,1981,62(3):155-167.

[35] Hong Kong Chest Service/Tuberculosis Research Centre, Madras/British Medical Research Council.A controlled trial of 3-month, 4-month, and 6-month regimens of chemotherapy for sputum-smear-negative pulmonary tuberculosis. Results at 5 years. Am Rev Respir Dis,1989,139(4):871-876.

[36] 馬玙. 菌陰肺結(jié)核的治療. 中華結(jié)核和呼吸雜志,2005,28(10):678-679.

[37] Dutt AK, Moers D, Stead WW. Smear- and culture-negative pulmonary tuberculosis: four-month short-course chemotherapy. Am Rev Respir Dis,1989,139(4):867-870.

[38] Chemotherapy and management of tuberculosis in the United Kingdom: recommendations of the Joint Tuberculosis Committee of the British Thoracic Society. Thorax,1990,45(5):403-408.

[39] Harries AD, Maher D, Nunn P. An approach to the problems of diagnosing and treating adult smear-negative pulmonary tuberculosis in high-HIV-prevalence settings in sub-Saharan Africa. Bull World Health Organ,1998,76(6):651-662.

[40] Menzies D, Benedetti A, Paydar A, et al. Effect of duration and intermittency of rifampin on tuberculosis treatment outcomes: a systematic review and meta-analysis.PLoS Med,2009,6(9):e1000146.

[41] 辛云巧，于潔. 654例涂陰肺結(jié)核患者診療情況分析. 中國(guó)防癆雜志,2013,35(3):210-212.

(本文編輯：王然 薛愛(ài)華)

Progress in the diagnosis and treatment of smear-negative tuberculosis

XUEXiao*,MAYan,LIUEr-yong,CHENGShi-ming.

*TuberculosisPreventionandControlDepartment,FengtaiCenterforDiseaseControlandPrevention,Beijing100071,China

Correspondingauthor:CHENGShi-ming，Email:smcheng@chinatb.org

Smear-negative tuberculosis accounts for a high proportion of active tuberculosis in our country, thus the treatment and control of smear-negative tuberculosis is very important to the whole prevention and control work.Currently due to lack of bacteria gold standard, untypical clinical symptoms and chest radiography, it remains difficult for the diagnosis of smear-negative tuberculosis. The author reviewed the progress of diagnosis and treatment of smear-negative tuberculosis and it aims to provide reference for the diagnosis and treatment of smear-negative tuberculosis.

Tuberculosis, pulmonary/diagnosi； Tuberculosis, pulmonary/therapy

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.05.012

“十二五”國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng) (2014ZX10003001-002)

100071 北京市豐臺(tái)區(qū)疾病預(yù)防控制中心結(jié)核科(薛曉)；北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所中心辦公室(馬艷)； 中國(guó)疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制中心患者關(guān)懷部(劉二勇)，主任辦公室(成詩(shī)明)

成詩(shī)明，Email：smcheng@chinatb.org

2015-03-30)