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·綜述·

胰島素抵抗與微循環(huán)系統(tǒng)關(guān)系的研究進展

駱煜高鑫

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海200032)

Research Progress in Relationship between Insulin Resistance and Microcirculatory System

LUOYuGAOXinDepartmentofEndocrinology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China

胰島素抵抗是代謝綜合征的病理生理基礎(chǔ)。微循環(huán)的改變影響胰島素至靶組織的轉(zhuǎn)運過程，導(dǎo)致其處理葡萄糖的能力降低。本文描述了胰島素抵抗與微循環(huán)系統(tǒng)的關(guān)系進展。

1背景介紹

現(xiàn)今，糖尿病的發(fā)病率越來越高，由此引起的血管病變的發(fā)病率和病死率也隨之升高。內(nèi)皮細胞功能障礙是其中心環(huán)節(jié)，表現(xiàn)為血管反應(yīng)的異常，如活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)增加、NO生物利用度降低以及血管屏障功能改變等。微循環(huán)障礙是肥胖相關(guān)胰島素抵抗的主要特征。肥胖通過改變微循環(huán)內(nèi)皮細胞和骨骼肌細胞內(nèi)信號通路，導(dǎo)致微循環(huán)障礙。

胰島素抵抗是指靶組織對胰島素的敏感性或反應(yīng)性降低，從而引起胰島素介導(dǎo)的葡萄糖處理能力受損[1]。肥胖和2型糖尿病患者中存在微循環(huán)的胰島素抵抗，主要發(fā)生在骨骼肌，與糖尿病患者骨骼肌細胞中胰島素信號傳導(dǎo)通路的缺陷有關(guān)。

微循環(huán)系統(tǒng)對能量代謝和組織器官功能的調(diào)節(jié)起重要的作用。靜息狀態(tài)下，僅約30%的毛細血管床開放以供應(yīng)骨骼肌組織[2]。研究[3]發(fā)現(xiàn)，增加微血管的開放數(shù)量，可以顯著促進胰島素轉(zhuǎn)運至肌肉組織，增加肌肉組織的血流灌注量。胰島素在微循環(huán)系統(tǒng)中起著舒張血管的作用。胰島素轉(zhuǎn)運至肌肉組織是胰島素在肌肉組織中發(fā)揮代謝作用的限速步驟。

研究[4-5]證實，胰島素介導(dǎo)的毛細血管補充作用有助于葡萄糖在肌肉組織的代謝，有胰島素抵抗的肥胖Zucker大鼠和肥胖人群都表現(xiàn)為毛細血管補充作用受損，導(dǎo)致葡萄糖攝取功能障礙。

2微循環(huán)系統(tǒng)的功能

從形態(tài)學(xué)角度，微循環(huán)系統(tǒng)包括所有直徑小于150 μm的小動脈、毛細血管和小靜脈；從生理學(xué)角度，微循環(huán)系統(tǒng)還包括所有通過肌性收縮調(diào)節(jié)管腔直徑大小的動脈血管。微循環(huán)系統(tǒng)有3個主要功能：(1)調(diào)節(jié)營養(yǎng)物質(zhì)、氧氣和激素的動靜脈交換，以滿足機體需要；(2)避免毛細血管靜水壓的大幅波動，保證物質(zhì)在毛細血管間的正常交換；(3)發(fā)揮決定外周血管抵抗的作用。微循環(huán)障礙指的是上述1種或1種以上的功能出現(xiàn)損害。微循環(huán)血流灌注量(microvascular blood flow，MBF)取決于毛細血管前終末小動脈的開放情況，靜息狀態(tài)下僅約30%的毛細血管處于開放狀態(tài)[6]。

在內(nèi)皮細胞連續(xù)性分布的組織(如肌肉、腦和脂肪組織)中，血管內(nèi)皮細胞起屏障作用，調(diào)節(jié)胰島素的轉(zhuǎn)運和功能。肌肉組織中胰島素的代謝作用與肌間隙胰島素的濃度有關(guān)，與血漿胰島素水平無關(guān)[7]。研究[8]表明，胰島素通過舒張毛細血管前終末小動脈來補充微循環(huán)和增加內(nèi)皮細胞交換表面積，從而促進胰島素從血漿轉(zhuǎn)運至組織間隙的跨內(nèi)皮。此外，胰島素通過促使微循環(huán)毛細血管的開放，增加了肌肉組織對葡萄糖的攝取，該過程可被一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)抑制劑所阻斷；NOS抑制劑降低了肌肉組織約40%的葡萄糖轉(zhuǎn)運能力。

3肌肉組織MBF的測定方法

胰島素通過擴張血管、增加肌肉組織的血流量，為肌肉組織間的物質(zhì)交換提供了基礎(chǔ)，是肌肉組織中葡萄糖清除的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[9]。肌肉組織的MBF評估方法如下。

3.11-甲基黃嘌呤的代謝測定1-甲基黃嘌呤是黃嘌呤氧化酶的外源性底物之一，它的清除需穿過肌肉組織，其在黃嘌呤氧化酶作用下轉(zhuǎn)化為1-甲基脲酸，后者在肌肉組織毛細血管內(nèi)皮細胞中高度聚集。因此，測定1-甲基黃嘌呤的代謝情況可以間接反映微循環(huán)的灌注情況。

3.2超聲增強造影成像超聲增強造影成像技術(shù)是從心肌對比超聲心動圖技術(shù)發(fā)展而來的一項非侵入性的技術(shù)。該技術(shù)將含氣微泡作為造影劑。含氣微泡直徑很小，且血流動力學(xué)特征與紅細胞相似，可以追蹤肌肉組織微循環(huán)中紅細胞的移動。持續(xù)輸注微泡，使其在組織微循環(huán)中達到穩(wěn)態(tài)，然后用一定能量的超聲脈沖破壞微泡，微泡破裂瞬間產(chǎn)生的聲學(xué)信號可反映該組織的MBF，隨后微泡逐漸再充盈并重新達到穩(wěn)態(tài)。在排除容量血管產(chǎn)生的背景信號后，產(chǎn)生了脈沖間隔時間-聲學(xué)強度曲線：y=A(1-e-βt)，A代表穩(wěn)態(tài)時組織毛細血管床的容積(microvascular blood volume，MBV)，β代表微泡在微循環(huán)中重新達到穩(wěn)態(tài)的速率，即微循環(huán)血流速度(microvascular flow velocity，MFV)。肌肉組織微循環(huán)的血流量等于MBV和MFV的乘積。因此，超聲造影同時提供了微血管血流的這3個重要指標(biāo)。該技術(shù)已經(jīng)成功應(yīng)用于實驗動物和人，與胰島素鉗夾試驗聯(lián)合應(yīng)用可以實時評估胰島素影響肌肉組織微循環(huán)中糖代謝的情況[10]。

3.3正電子發(fā)射型計算機斷層顯像技術(shù)(positron emission tomography，PET)PET也是一種檢測肌肉組織血流量的非侵入性技術(shù)。PET以放射性標(biāo)記水([15O]H2O)作為示蹤劑，通過水分子交換區(qū)檢測組織微循環(huán)的血流量。PET還可以提供肌肉組織毛細血管水平血流的三維圖像，但是費用較高，而且組織對示蹤劑的低攝取降低了測量的準(zhǔn)確性。

4胰島素在不同情況下對微循環(huán)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用

在生理狀態(tài)下，胰島素結(jié)合于內(nèi)皮細胞上的胰島素受體，主要通過激活兩條信號通路調(diào)節(jié)肌肉組織的微循環(huán)灌注。一方面，胰島素激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B，PI3K/PKB)，引起內(nèi)皮型NOS(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)1176位點絲氨酸磷酸化，從而增加NO的生成。NO既是一種重要的血管擴張劑，又可起到抗動脈粥樣硬化的作用；另一方面，胰島素可以激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號通路，調(diào)節(jié)內(nèi)皮素-1的生成，導(dǎo)致血管收縮[10]。在胰島素敏感的狀態(tài)下，兩條信號通路保持平衡，以維持正常的血管功能。

但是在胰島素抵抗的情況下，內(nèi)皮細胞中由胰島素激活的PI3K/PKB/eNOS信號通路減弱，而MAPK通路則正常[11]。這有可能導(dǎo)致糖尿病患者出現(xiàn)動脈粥樣硬化、高血壓及組織低氧。然而，關(guān)于胰島素抵抗情況下信號通路的選擇性改變，目前僅在體外實驗中證實[12]。

此外，動物及體外實驗[13]發(fā)現(xiàn)，長期暴露于高水平胰島素可導(dǎo)致線粒體中膽固醇的含量升高，促發(fā)氧化應(yīng)激，使ROS的生成增加，線粒體的膜電位降低，從而降低細胞膜的流動性。白藜蘆醇具有抗炎性反應(yīng)及抗氧化的作用，在2型糖尿病小鼠中應(yīng)用可以減少胰島β細胞凋亡，減輕氧化應(yīng)激，從而改善胰島素敏感性[14]。

游離脂肪酸通過核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)信號通路引起胰島素抵抗，而雙水楊酯類藥物可通過抑制NF-κB信號通路顯著改善胰島素的微循環(huán)調(diào)節(jié)作用。糖尿病患者心血管系統(tǒng)的腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotension system，RAS)過度激活，血管緊張素Ⅱ作用于血管緊張素Ⅱ1型受體(angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1R)，激活NAD(P)H氧化途徑，增加超氧化物合成，降低NO生物利用度，降低肌肉組織微循環(huán)的血流灌注，導(dǎo)致胰島素抵抗并減少肌肉組織對葡萄糖的攝取[4]。

5微循環(huán)灌注改變影響胰島素的利用

微血管上同時表達了血管緊張素Ⅱ的2種受體，即1型(AT1R)和2型(AT2R)。AT1R介導(dǎo)血管收縮，AT2R通過緩激肽-NO-cGMP信號級聯(lián)反應(yīng)促使血管舒張。AT1R拮抗劑已經(jīng)廣泛用于治療各種心血管事件，其長期應(yīng)用可以降低初發(fā)糖尿病患者心血管事件的發(fā)生率和病死率。AT1R拮抗劑可以增加肌肉組織MBF，加強肌肉組織對葡萄糖的利用，而AT2R拮抗劑有著與之相反的作用。

氯沙坦(AT1R拮抗劑)可以使肌肉組織MBF增加2～3倍，但不改變MFV。氯沙坦對125I胰島素在內(nèi)皮細胞的轉(zhuǎn)運無明顯影響，說明氯沙坦主要通過增加微循環(huán)毛細血管床的開放，促進胰島素在肌肉組織中的轉(zhuǎn)運[15]。

坎地沙坦可以顯著增加肌肉組織中微循環(huán)毛細血管床的開放，擴大微循環(huán)的表面積，促進營養(yǎng)物質(zhì)、氧氣和激素的交換。小鼠實驗證明，坎地沙坦阻斷AT1R受體，使血管緊張素Ⅱ作用于AT2R受體，通過激活NO信號通路，增加微循環(huán)的血流灌注。研究[16]顯示，短期應(yīng)用坎地沙坦和胰島素都可以顯著增加MBF，但兩者同時應(yīng)用無疊加效應(yīng)，且坎地沙坦不改變胰島素對葡萄糖的處理。

胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)是一種重要的胰促激素，作用于64 kD的G蛋白偶聯(lián)受體，生成cAMP，以介導(dǎo)葡萄糖促發(fā)的胰島素分泌。GLP-1主要通過蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)途徑激活NO信號通路，增加肌肉組織的微循環(huán)灌注，促進胰島素在肌肉組織中對葡萄糖的處理[17]。

研究[18]發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者GLP-1的信號通路仍然是完整的，所以GLP-1對于存在胰島素抵抗的糖尿病患者仍然有效。因此，在糖尿病患者中應(yīng)用GLP-1可以改善胰島素抵抗和減輕糖尿病相關(guān)的血管并發(fā)癥。

脂聯(lián)素也是一種NO信號通路介導(dǎo)的血管擴張劑。同時，脂聯(lián)素可以激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)和過氧化物酶體增殖劑激活受體α(peroxisome proliferators-activated receptor α，PPARα)信號通路，增加脂肪酸的氧化和葡萄糖的攝取，有助于提高胰島素的敏感性。糖尿病患者存在的低脂聯(lián)素水平可導(dǎo)致心血管并發(fā)癥的進展。研究[19]發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可以擴張毛細血管前小動脈，進而增加微循環(huán)的血流灌注和內(nèi)皮細胞表面積，促進胰島素至肌肉組織的轉(zhuǎn)運，加強肌肉組織對葡萄糖的處理。

6小結(jié)

微循環(huán)系統(tǒng)干預(yù)有望為代謝綜合征和2型糖尿病的防治提供新的方向。此外，通過了解微循環(huán)系統(tǒng)與胰島素抵抗的關(guān)系，或許可以解釋應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑等方法治療代謝綜合征的機制。

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通訊作者吳衛(wèi)華，E-mail:liu987@vip.sina.com

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