張燕燕 周勝利

·綜 述·

中醫(yī)對乳腺增生病的認識及實驗研究進展

張燕燕 周勝利

乳腺增生??；中醫(yī)；實驗研究；進展

乳腺增生?。╤yperplastic disease of breast，HDB）是以腺泡上皮、導管上皮及纖維結(jié)締組織一種或多種組織增生為主要病理改變的乳房疾病，是育齡婦女的常見病、多發(fā)病，發(fā)病率有逐年增高的趨勢，其中2%～3%的患者可發(fā)生囊性增生而成癌[1]。筆者就近幾年來中醫(yī)對乳腺增生病的認識及實驗研究概況綜述如下。

1 中醫(yī)對乳腺增生病的認識

乳腺增生病屬中醫(yī)“乳癖”范疇，又名“乳痞”、“乳中結(jié)核”、“奶積”等。“乳痞”之名首見于華佗《中藏經(jīng)》[2]，《瘍醫(yī)大全》引用陳實功言：“乳癖乃乳中結(jié)核，形如丸卵，或墜重作痛，或不痛，皮色不變，其核隨喜怒消長[3]”。

1.1 病因病機的認識 中醫(yī)認為，乳腺增生病的病因與情志、飲食、勞倦等因素有關(guān)。邱幼冬等[4]認為乳房乃肝經(jīng)循行部位，肝主疏泄，喜調(diào)達，惡抑郁，若情志不暢，郁怒傷肝，肝氣郁結(jié)傷脾，使痰濕內(nèi)生，痰瘀互結(jié)。沖任隸于肝腎，同時肝藏血，主疏泄的功能也有賴于腎氣的溫煦滋助。腎氣不足，氣血生化運行乏力，久之而有痰瘀之變。乳癖為病，腎氣不足、肝失所養(yǎng)、肝氣郁結(jié)是根本，氣滯痰阻血瘀為其標。周莉娜[5]認為，乳腺增生與情志、飲食、勞倦以及先天體質(zhì)因素有關(guān)，概括病因病機為肝氣郁結(jié)，肝腎不足、沖任失調(diào)，痰凝血瘀。趙敏霞[6]認為因乳頭屬肝，乳房屬胃，故乳腺疾病往往由郁、怒、憂、思等引起，以肝胃氣滯、氣火內(nèi)盛、瘀血痰濁型為多見，心脾兩虛型較少。石愛君[7]總結(jié)病機為肝郁痰凝，肝脾失和；水不涵木，沖任失調(diào)；子病及母，熱瘀互結(jié)；痰阻氣機，久郁成癖。

1.2 辨證分型 乳腺增生病在臨床中一般分為肝郁氣滯型、沖任失調(diào)型和痰瘀凝結(jié)型。治療方面，以疏肝健脾、活血化瘀、軟堅散結(jié)、調(diào)攝沖任為主。李永剛[8]總結(jié)分析中醫(yī)辨證治療該病的療效，分為肝郁型、腎虛型，采用中醫(yī)辨證分型治療；結(jié)果證實辨證分型治療總有效率為99.34%，治療效果優(yōu)于單一的中成藥對照組。畢麗娟[9]通過對典型病例的分析，從乳腺增生與沖任失調(diào)及沖任與肝、腎的關(guān)系方面探討了沖任失調(diào)是乳腺增生的主要病因病機，治療上以調(diào)攝沖任為主要大法，臨床上以蔡氏婦科育腎調(diào)周法為主進行治療可取得滿意的療效。馮曉嵐等[10]分析不同年齡女性乳腺增生癥中醫(yī)證型分布特點。研究發(fā)現(xiàn)20～30歲者肝郁氣滯型多見（51.5%），30～40歲者痰瘀凝結(jié)型多見（33.3%），40～50歲者沖任失調(diào)型多見（38.5%），50歲以上者沖任失調(diào)型更多見（52.9%）。認為年齡因素可作為乳腺增生癥中醫(yī)辨證參考。

2 實驗研究概況

2.1 動物模型研究 現(xiàn)代醫(yī)學認為，乳腺增生病的發(fā)生主要由于雌激素相對或絕對升高而引起，故常給予外源性雌、孕激素建立乳腺增生病動物模型。方法有單純使用雌激素，如雌二醇、雌三醇、雌酮，或雌激素與孕激素合用，如雌二醇加黃體酮，通過肌肉注射或腹腔注射造模。用藥時間、用藥劑量、雌激素用量及雌孕激素比例等有所不同。一般20～30天造模即可成功。常用實驗動物有Wistar大鼠、SD大鼠、豚鼠、昆明小鼠、新西蘭兔和日本大耳白兔等。楊志剛等[11]選用日本雌性大白兔，體質(zhì)量2.3～2.8kg,經(jīng)局麻腹腔手術(shù)摘除雙側(cè)卵巢，術(shù)后第4天開始肌肉注射E20.3mg/kg，隔日1次，共注射15次，造成乳腺增生病病理模型。宋愛莉等[12]用健康成年未孕Wistar雌性大鼠在肌注E2的基礎上添加加尾方式激惹大鼠，1次30min，1天1次飼料喂養(yǎng)與大黃水煎液灌胃交替進行，制造肝郁脾虛證與乳腺增生病的大鼠模型，這種方式屬于復合造模的一種，更適合于中醫(yī)研究，是一種新的嘗試。羅倫才等[13]引入均勻設計方法，通過不同實驗方案復制乳腺增生動物模型，測量模型大鼠乳頭直徑和高度，乳腺組織HE染色，鏡下觀察乳腺導管數(shù)目、乳腺導管上皮組織層數(shù)及小葉腺泡數(shù)，評價造模程度。結(jié)論顯示制模最佳條件為苯甲酸雌二醇0.42～0.5mg/kg，注射時間25～35天，黃體酮劑量3～4.5mg/kg，注射時間為2～3天，能達到較好的造模效果。實驗結(jié)果證明運用均勻設計方法規(guī)范動物模型研究的方法具有可行性、科學性。賈敏等[14]建立中醫(yī)肝郁氣滯證乳腺增生大鼠模型，同時觀察其激素水平的變化。利用慢性多種不可預知的應激刺激隨機組合，同時給予雌性大鼠肌肉注射苯甲雌二醇和黃體酮造模。在實驗研究中，采用病證結(jié)合的造模方式造出肝郁氣滯證乳腺增生病的大鼠模型，這種復合造模的方法，比單純的病證模型更客觀，更適合中醫(yī)中藥的研究，也是一種新的嘗試。

2.2 藥效學研究

2.2.1 中醫(yī)辨證治療 馬朝群[15]初步探討補腎疏肝法治療乳腺增生大鼠的療效和機制。采用苯甲酸雌二醇長期大劑量給藥復制大鼠乳腺增生模型，觀察疏肝理氣、調(diào)攝沖任和補腎疏肝三種不同治法對乳腺增生大鼠乳腺組織中P53、端粒酶、Oct4表達水平的影響。研究結(jié)果表明，補腎疏肝法對于乳腺增生大鼠具有較好療效，其機制可能是通過調(diào)節(jié)乳腺增生大鼠乳腺組織內(nèi)P53、端粒酶及Oct4的表達水平，P53、端粒酶及Oct4三者均與乳腺腫瘤有較高的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)補腎疏肝法不僅治療乳腺增生病，且對乳腺組織存在保護作用。夏仲元等[16]選擇未孕雌性Wistar大鼠84只，苯甲酸雌二醇和黃體酮肌注復制乳腺增生模型，干預30天。結(jié)果顯示疏肝通絡方能降低大鼠乳腺組織bFGF陽性率、平均光密度和陽性面積，減少MVD數(shù)量和陽性面積，認為疏肝通絡方具有抑制乳腺增生大鼠堿性成纖維細胞因子高表達，減少微血管密度，抑制血管生成的作用。王非等[17]利用動物模型，觀察助陽通絡方（鹿角膠、淫羊藿、肉桂、莪術(shù)、王不留行等）不同劑量組對乳腺增生病模型大鼠性激素水平的影響以及雌、孕激素受體表達情況，探討其作用機制。結(jié)果顯示助陽通絡方可降低造模大鼠乳腺組織中升高的E2、PRL的含量，升高造模大鼠乳腺組織中降低的P含量，與三苯氧胺作用類似?？墒乖炷４笫笕橄俳M織中ER、PR陽性表達受抑制，且作用與三苯氧胺類似。助陽通絡方可以綜合調(diào)整機體的內(nèi)環(huán)境，標本兼治，對實驗大鼠的乳腺增生病具有較好的治療作用，為闡明溫腎助陽、活血通絡散結(jié)法治療乳腺增生病的作用機制提供了實驗依據(jù)。

2.2.2 中藥復方治療 羅倫才等[18]探討愈瘍膠囊對乳腺增生病的治療作用及其機理。通過實驗發(fā)現(xiàn)愈瘍膠囊能明顯抑制和治療大鼠的乳腺增生，其作用方式可能是通過調(diào)節(jié)大鼠體內(nèi)的激素分泌水平，減弱雌激素和孕激素在乳腺的生物學效應，其作用機制可能是通過調(diào)節(jié)下丘腦原垂體原卵巢性腺軸的功能，改善機體內(nèi)分泌功能，糾正異常激素水平使之恢復正常平衡而實現(xiàn)的。趙文靜等[19]采用苯甲酸雌二醇腹腔注射復制乳腺增生模型，觀察仙鹿消癖膠囊對乳腺增生大鼠血清E2、P含量的變化及乳腺組織ER蛋白表達。仙鹿消癖膠囊對乳腺增生小鼠雌孕激素水平、雌激素受體表達具有良性調(diào)節(jié)作用，提示該復方可能通過對雌激素信號轉(zhuǎn)導通路產(chǎn)生影響，從而抑制雌激素的促乳腺增生效應而達到治療乳腺增生病的目的。焦晨莉等[20]觀察乳增膠囊對大鼠乳腺增生的影響。結(jié)果顯示高中劑量組大鼠乳腺直徑、平均腺泡數(shù)、腺泡的平均直徑及腺腔內(nèi)分泌物與模型對照組比較有明顯改善。表明乳增膠囊對大鼠乳腺增生以及機體雌激素水平的改善作用顯著，陳泳暉等[21]探討乳康湯（黨參、桂枝、青皮、三棱、茯苓、海藻、柴胡、川芎、莪術(shù)、乳香、皂角刺、郁金）對乳腺增生模型大鼠乳腺增生及血清性激素水平的影響。結(jié)果顯示，乳康湯對大鼠乳頭紅腫或增生及乳腺導管和小葉上皮細胞異常增殖有一定的抑制作用；乳康湯能顯著降低模型大鼠血清雌二醇（E2）、催乳素（Prl），升高孕酮（P）的含量。

2.2.3 中醫(yī)外治法治療 王孟琳等[22]通過觀測乳腺增生大鼠及針刺治療后乳腺組織中P16蛋白表達的干預作用，探討針刺對乳腺增生病的療效與作用機理。研究顯示針刺對P16表達有明顯干預作用，可能與針刺能降低雌激素水平有關(guān)。針刺可對抗雌激素對乳腺管的刺激增生作用，促使病理性增生向正常組織轉(zhuǎn)化；從而減弱雌激素在乳腺組織細胞上的生物學效應，阻止非典型增生，也防止乳腺增生組織惡變的傾向。對乳腺癌發(fā)生有預防作用。白東艷等[23]觀察穴位敷貼療法對實驗性乳腺增生模型大鼠乳腺組織結(jié)構(gòu)及相關(guān)臟器系數(shù)的影響。選擇藥物敷貼于關(guān)元、氣海、阿是穴，既刺激穴位，疏通經(jīng)絡，可使特定藥物在特定穴位上被吸收，二者相互激發(fā)、協(xié)同，作用疊加，產(chǎn)生整體效應，達到治療目的。穴位敷貼組大鼠的脾臟、胸腺系數(shù)較模型組明顯增加，可能是由于調(diào)整了紊亂的內(nèi)分泌系統(tǒng)，使體內(nèi)高含量的雌激素下降并趨于正常，解除了對淋巴組織的抑制作用。從而使細胞免疫功能提高。這也是中藥針灸治療乳腺增生病的多層次、多環(huán)節(jié)作用之一。張衛(wèi)華等[24]研究具有行氣活血，散結(jié)止痛，舒肝解郁，調(diào)節(jié)沖任作用。實驗結(jié)果表明，該藥可能與促進E2的降解和排泄，減少EZ對乳腺組織的刺激，使已增生的乳腺組織漸復有關(guān)。

3 問題與展望

中醫(yī)認為，乳腺增生病多因情志不遂，肝郁氣滯，脾損生痰，加之沖任失調(diào)，痰癖阻閉乳絡所致，治療主要有口服中藥湯劑和中成藥、外敷膏藥、針刺等法。乳腺增生病的中醫(yī)治療已經(jīng)取得很大的進展，為了進一步提高療效，明確其發(fā)病機制，應重視對治療乳腺增生病藥物作用的基礎研究。動物實驗方面，還要努力研制既符合乳腺增生病模型、又符合中醫(yī)癥候的實驗模型。采用病證結(jié)合的復合造模方式更適合中醫(yī)中藥的研究，是一種新的嘗試。在造模中使用均勻設計方法對實驗方案進行篩選和確定，規(guī)范動物模型研究，為建立乳腺增生病動物模型提供行之有效的方法。

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（收稿：2014-08-22 修回:2014-10-22）

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