李立敏 楊麗 付瑩 張璘潔 張大啟 李欣 齊媛

多發(fā)性硬化患者的嗅覺(jué)功能研究

李立敏 楊麗 付瑩 張璘潔 張大啟 李欣 齊媛

目的 探討多發(fā)性硬化(multiple sclerosis, MS)患者的嗅覺(jué)功能。方法 應(yīng)用“T﹠T嗅覺(jué)儀”檢測(cè)30例MS患者及30 名年齡和性別匹配的健康對(duì)照的嗅覺(jué)識(shí)別閾值(identification threshold, IT)和嗅覺(jué)感知閾值(detection threshold，DT)，并采集患者的病史，進(jìn)行臨床和神經(jīng)心理評(píng)估，包括擴(kuò)展的功能障礙狀況量表(expanded disability status scale, EDSS)和貝克抑郁自評(píng)問(wèn)卷(Beck depression rating scale, BDI)，根據(jù)IT、DT結(jié)果是否正常及病程分組，分析各組IT、DT情況及其與其臨床特征的關(guān)系，并分析MS患者IT、DT與BDI評(píng)分的相關(guān)性，探討嗅覺(jué)與抑郁的關(guān)系。結(jié)果 MS患者的IT〔0.7(-2，4)vs.-0.1(-1.1，0.7),u=247.500，P=0.003〕,及DT〔-2(-2,-0.4)vs.-2(-2，-1.9),u=333.000，P=0.016〕均高于健康對(duì)照組；病程≥2年者多出現(xiàn)識(shí)別功能受損，MS患者中識(shí)別障礙組的EDSS評(píng)分高于識(shí)別正常組(P=0.017)。MS組IT及DT與BDI評(píng)分無(wú)相關(guān)性(分別r=0.200，P=0.289；r=-0.0209，P=0.913)，MS組嗅覺(jué)障礙亞組IT及DT與BDI評(píng)分亦無(wú)相關(guān)性(r=0.0899，P=0.750；r=-0.131，P=0.642)。結(jié)論 MS患者存在嗅覺(jué)功能障礙，且嗅覺(jué)功能與抑郁可能不相關(guān)。

多發(fā)性硬化；嗅覺(jué)；識(shí)別閾值；感知閾值

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis, MS)是一種自身免疫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，其主要病理特點(diǎn)為髓鞘脫失、軸索損傷及神經(jīng)退行性變。MS是青壯年神經(jīng)功能障礙的最常見(jiàn)原因。根據(jù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累部位的不同MS患者可表現(xiàn)出不同的臨床癥狀，典型臨床癥狀包括運(yùn)動(dòng)障礙、感覺(jué)障礙，Lhermitte征、視力下降、復(fù)視，共濟(jì)失調(diào)以及二便功能障礙等；非典型癥狀包括疲勞、精神癥狀、言語(yǔ)不清、吞咽困難等[1]。嗅覺(jué)功能障礙在神經(jīng)退行性疾病中有較多研究報(bào)道[2]，而MS嗅覺(jué)功能研究較少，其與臨床病情相關(guān)性值得探究。本研究旨在通過(guò)“T﹠T嗅覺(jué)儀”評(píng)估MS患者的嗅覺(jué)功能，分析嗅覺(jué)功能障礙與臨床特征之間的關(guān)系。

1 對(duì)象和方法

1.1 觀察對(duì)象 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)： MS患者30例，男10例、女20例，年齡22～66歲，平均年齡(42.70±12.80)歲，來(lái)自2013-12-2014-06天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)免疫中心門診，均符合2010年修訂的McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；健康對(duì)照組(對(duì)照組)為與MS組患者年齡和性別相匹配的30 名健康志愿者，男12名、女18名，年齡27～74歲，平均年齡(47.85±10.25)歲。所有受試者均排除以下情況：鼻腔或鼻竇部疾病(感染、創(chuàng)傷等)或手術(shù)史，入組前3周上呼吸道感染、接受放療或化療治療的腫瘤患者；存在影響嗅覺(jué)功能的其他神經(jīng)及精神疾病如阿爾茨海默病、精神分裂癥等；過(guò)敏史、內(nèi)分泌功能紊亂或活動(dòng)性肝炎、吸煙；正在或近1個(gè)月服用可導(dǎo)致嗅覺(jué)障礙的藥物如阿米替林、D-青霉胺、大劑量糖皮質(zhì)激素等；女性月經(jīng)或妊娠期；擴(kuò)展的功能障礙狀況量表(EDSS)>7分者,簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)<24分者。所有受試者均對(duì)本研究知情同意。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料采集：采集MS患者的人口學(xué)及臨床信息，調(diào)查被測(cè)者主觀嗅覺(jué)功能等，以EDSS、MMSE及貝克抑郁自評(píng)問(wèn)卷(Beck depression rating scale,BDI)評(píng)估所有研究對(duì)象認(rèn)知及精神狀態(tài)。

1.2.2 嗅覺(jué)功能檢測(cè)：采用日本第一藥品產(chǎn)業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn)的“T﹠T嗅覺(jué)儀”檢測(cè)受試者嗅覺(jué)感知閾值(detection threshold，DT)和嗅覺(jué)識(shí)別閾值(identification threshold, IT)。該嗅覺(jué)測(cè)試共包括5種氣味，分別為玫瑰味(a)、薄荷味(b)、臭味(c)、水蜜桃味(d)和腐敗味(e)，除薄荷味(因溶解點(diǎn)低，薄荷味僅7個(gè)濃度：-2～4)外，其余每一種氣味分為8 個(gè)濃度(-2～5)，依次由低到高置于受試者一側(cè)鼻孔前1 cm左右分別嗅聞，同時(shí)囑患者堵住另一側(cè)鼻孔，嗅聞2～3次，記錄為該受試者某一種氣味的DT，然后繼續(xù)嗅聞高一級(jí)濃度的氣味，待受試者能夠辨別并準(zhǔn)確說(shuō)出氣味名稱時(shí)，記錄為嗅覺(jué)IT。然后進(jìn)行對(duì)側(cè)鼻孔的檢測(cè)。根據(jù)公式〔DT=(DTa+DTb+DTc+DTd+DTe)/5，IT=(ITa+ITb+ITc+ITd+ITe)/5〕分別計(jì)算出受試者兩個(gè)鼻孔對(duì)5 種氣味DT及IT的平均值。IT≤1為嗅覺(jué)識(shí)別正常，IT>1為嗅覺(jué)識(shí)別減退，DT≤1為嗅覺(jué)感知正常，DT>1為嗅覺(jué)感知減退。

將30例MS患者根據(jù)IT結(jié)果分為嗅覺(jué)識(shí)別障礙組及正常組，根據(jù)DT結(jié)果嗅覺(jué)感知障礙組與正常組，并分別對(duì)兩組的臨床特征進(jìn)行比較。根據(jù)Lutterotti等[4]的研究發(fā)現(xiàn)病程2年對(duì)MS患者的嗅覺(jué)有一定的影響，據(jù)此將MS患者分為病程小于2 年和大于等于2 年兩組進(jìn)行分析。并分析MS患者IT、DT與BDI評(píng)分之間的相關(guān)性，以評(píng)價(jià)抑郁是否與MS患者的嗅覺(jué)障礙有關(guān)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)或中位數(shù)(最小值，最大值)表示。MS組與對(duì)照組之間的DT和IT比較，MS不同病程組之間DT和IT比較，以及MS組嗅覺(jué)識(shí)別/感知障礙亞組與相應(yīng)正常亞組間的臨床資料比較采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)或U檢驗(yàn)；MS嗅覺(jué)障礙與BDI評(píng)分之間的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征分析 30例MS患者起病年齡12～59歲，中位數(shù)為39歲，四分位數(shù)間距為20歲；病程0.5～26年，中位數(shù)為3.5年，四分位數(shù)間距為6年；復(fù)發(fā)次數(shù)0～10次，中位數(shù)為2次，四分位數(shù)間距為3.25次；EDSS評(píng)分0～6.5(2.05±1.09)分。MS組及對(duì)照組認(rèn)知與精神狀態(tài)評(píng)估結(jié)果見(jiàn)表1。

2.2 嗅覺(jué)檢測(cè)結(jié)果 50%(15例)MS患者存在不同程度IT減退，33.3%(10例)表現(xiàn)為DT減退，30%(9例)同時(shí)伴有DT及IT減退，其中僅1例自我感知嗅覺(jué)減退。40%(6例/15例)嗅覺(jué)識(shí)別障礙患者為單側(cè)受損，60%(9例/15例)為雙側(cè)受損，未發(fā)現(xiàn)嗅覺(jué)完全喪失的患者。

2.2.1 嗅覺(jué)功能與臨床特征：MS患者兩側(cè)鼻孔DT(左：2(-2,0.6)，右：-2(-2.-1)，u=416.500，P=0.524)、IT(左：0.9(-2,3.8)，右：0.6(-2,4.2)，u=449.500，P=0.994)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照組兩側(cè)鼻孔DT(左：-2(-2,-1.8)右：-2(-2,-1.8)，u=435，P=0.557)、IT(左：-0.2(-2, 1.4)，右：-0.1(-0.8, 1)，u=428.500，P=0.748)差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故以下分析中均取用左右兩側(cè)的均值。

注：BDI：貝克抑郁自評(píng)問(wèn)卷；MMSE：簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表；DT：嗅覺(jué)感知閾值；IT：嗅覺(jué)識(shí)別閾值

注：BDI：貝克抑郁自評(píng)問(wèn)卷；MMSE：簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表；EDSS：擴(kuò)展的功能障礙狀況量表評(píng)分

MS患者組的嗅覺(jué)IT及DT均高于對(duì)照組(P<0.05)(表1)。嗅覺(jué)識(shí)別障礙組患者(15例)EDSS評(píng)分高于正常組患者(15例)(P=0.017)，在病程、復(fù)發(fā)次數(shù)等方面兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

嗅覺(jué)感知障礙組10例，嗅覺(jué)感知正常組20例。兩組之間在病程〔分別為3(0.5,26)、4.5(0.83,16)年，u=77.000,P=0.309〕、復(fù)發(fā)次數(shù)〔(2.100±1.852)、(2.700±2.473)次，t=-0.676，P=0.505)〕、EDSS評(píng)分〔分別為(2.750±1.720)、(1.700±1.765)分，t=1.549，P=0.133〕、BDI評(píng)分〔分別為(12.400±8.604)、(10.500±7.837)分，t=0.606,P=0.549〕及MMSE評(píng)分〔分別為(27.100±3.034)、(28.350±1.348)分，t=-1.576,P=0.126〕等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

病程≥2 年組(20例)嗅覺(jué)IT高于病程<2年組(10例)(P=0.031)，兩組間DT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表3)。

注：MS:多發(fā)性硬化；DT：嗅覺(jué)感知閾值；IT：嗅覺(jué)識(shí)別閾值

2.2.2 嗅覺(jué)功能與抑郁的相關(guān)性分析：MS組的IT及DT與BDI評(píng)分無(wú)相關(guān)性(分別r=0.200，P=0.289；r=-0.0209，P=0.913)。嗅覺(jué)障礙組IT及DT與BDI評(píng)分亦無(wú)相關(guān)性(分別r=0.0899，P=0.750；r=-0.131，P=0.642)。

3 討論

嗅覺(jué)是一種特殊的感覺(jué)，主要包括氣味感知功能和識(shí)別功能。嗅覺(jué)信號(hào)由周圍部的嗅感覺(jué)神經(jīng)元、嗅球、嗅束傳至嗅高級(jí)中樞，包括初級(jí)嗅皮質(zhì)(包括梨狀皮層、前梨狀區(qū)、前嗅區(qū)、杏仁周區(qū)及內(nèi)嗅區(qū))和次級(jí)嗅皮質(zhì)(包括眶額皮質(zhì)、丘腦背內(nèi)側(cè)核、杏仁核等)，前者直接接受來(lái)自嗅球、嗅束的神經(jīng)纖維，后者主要接受來(lái)自初級(jí)嗅皮質(zhì)的神經(jīng)纖維，嗅皮質(zhì)間有廣泛的纖維聯(lián)系[5]。嗅覺(jué)通路中任何部位的病理變化都可出現(xiàn)嗅覺(jué)功能障礙。氣味感知功能被認(rèn)為是嗅覺(jué)傳導(dǎo)周圍部分的功能，而氣味識(shí)別功能取決于嗅高級(jí)中樞的復(fù)雜的處理過(guò)程[6]。

本研究結(jié)果示50.0%(15/30)的MS患者存在氣味識(shí)別功能異常，33.3 %(10/30)患者表現(xiàn)為氣味感知功能異常。MS患者嗅覺(jué)障礙的機(jī)制目前尚不明了，MS患者的嗅覺(jué)障礙也可能與MS的炎性反應(yīng)、脫髓鞘及神經(jīng)退行性變等病理過(guò)程有關(guān)，感知功能被認(rèn)為是嗅覺(jué)傳導(dǎo)系統(tǒng)外周部分的功能，MS患者的氣味感知結(jié)果與臨床資料的分析結(jié)果示感知功能受損與EDSS評(píng)分、病程的延長(zhǎng)無(wú)明顯關(guān)系，據(jù)此推測(cè)感知功能受損可能多發(fā)生于疾病的早期階段。另外，MS早期急性炎性反應(yīng)可導(dǎo)致視神經(jīng)炎，那么在疾病的早期階段，急性炎性反應(yīng)也可能發(fā)生在嗅束或者嗅球。曾有研究在MS患者的嗅束上發(fā)現(xiàn)了炎性斑塊[4]。 Shoenfeld等[7]的研究認(rèn)為急性期炎性反應(yīng)如細(xì)胞因子釋放或抗體介導(dǎo)的炎性反應(yīng)可影響嗅覺(jué)系統(tǒng)的外周部分，由于急性炎性脫髓鞘減少或阻滯了嗅覺(jué)通路中電脈沖信號(hào)的傳導(dǎo)[8]，病變累及單側(cè)嗅球、嗅束即可表現(xiàn)出感知功能受損。

氣味識(shí)別功能是嗅高級(jí)中樞復(fù)雜的處理過(guò)程，本研究中MS患者隨著病程延長(zhǎng)，EDSS評(píng)分累積，識(shí)別功能受損增多，推測(cè)MS的氣味識(shí)別功能障礙可能與慢性炎性反應(yīng)及神經(jīng)退行性變有關(guān)。病變累及嗅皮質(zhì)及氣味信息處理的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)或隨著疾病的進(jìn)展、病灶數(shù)的累積，兩側(cè)嗅中樞廣泛受累時(shí)即可出現(xiàn)嗅覺(jué)識(shí)別障礙，Deluca等[9]在尸檢中發(fā)現(xiàn)MS患者的前額葉、顳葉內(nèi)側(cè)面等嗅覺(jué)相關(guān)的腦區(qū)存在炎性斑塊、軸索缺失，從病理上證實(shí)了MS患者嗅高級(jí)中樞的病理改變。MS患者的MRI檢查發(fā)現(xiàn)，隨著神經(jīng)元及神經(jīng)纖維的退行性變可出現(xiàn)額、顳葉等嗅皮質(zhì)及皮質(zhì)下核團(tuán)萎縮[10]，提示嗅皮質(zhì)及相關(guān)核團(tuán)萎縮可能導(dǎo)致了MS嗅覺(jué)識(shí)別障礙。

Foley等[11]研究認(rèn)為MS患者的嗅覺(jué)障礙與抑郁狀態(tài)有關(guān)，抑郁狀態(tài)可能導(dǎo)致嗅覺(jué)功能受損。本研究中，MS組與對(duì)照組、嗅覺(jué)識(shí)別障礙與嗅覺(jué)識(shí)別正常的MS組之間的BDI評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，據(jù)此推測(cè)認(rèn)為MS患者的嗅覺(jué)障礙與抑郁癥狀可能無(wú)關(guān)，而很可能是因?yàn)镸S疾病本身?yè)p害了嗅覺(jué)傳導(dǎo)系統(tǒng)所致。本研究發(fā)現(xiàn)50%的MS患者表現(xiàn)出以識(shí)別功能異常為主的嗅覺(jué)障礙，高于其他研究小組報(bào)道的15%～40%[12],推測(cè)嗅覺(jué)測(cè)試方法的不同以及研究對(duì)象的病程不同可能導(dǎo)致了研究結(jié)果的不同。本研究采用的T&T嗅覺(jué)儀被證明與賓夕法尼亞大學(xué)的氣味鑒別試驗(yàn)具有等效的可信度[13]，而T&T嗅覺(jué)儀使用玫瑰味、薄荷味、臭味、水蜜桃味和腐敗味對(duì)嗅覺(jué)進(jìn)行測(cè)試，在氣味的設(shè)置上更適合亞洲人群；MS患者的嗅覺(jué)障礙可表現(xiàn)為雙側(cè)或單側(cè)，且左右鼻孔氣味傳入后的二次整合可以增強(qiáng)嗅覺(jué)功能，兩側(cè)鼻孔的分鼻測(cè)試能夠發(fā)現(xiàn)潛在的單側(cè)嗅覺(jué)障礙者，因此分鼻測(cè)試更有利于檢測(cè)嗅覺(jué)傳入系統(tǒng)的完整性[14]。另外，本實(shí)驗(yàn)研究對(duì)象MS病史多超過(guò)2年，神經(jīng)系統(tǒng)功能減退重于病史短者，隨著嗅覺(jué)相關(guān)腦區(qū)的神經(jīng)退行性改變，識(shí)別功能受損增多，這可能是本研究中MS患者嗅覺(jué)功能障礙以識(shí)別功能受損為主的重要原因之一。

本研究結(jié)果提示MS患者存在嗅覺(jué)功能障礙；嗅覺(jué)傳導(dǎo)系統(tǒng)，無(wú)論是外周部分還是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，都可以因MS炎性反應(yīng)而受損，是一個(gè)不能忽視的功能殘障。本研究15例嗅覺(jué)下降的MS患者中，僅1例在接受檢查前自我感知嗅覺(jué)異常，提示患者對(duì)嗅覺(jué)下降的感知遠(yuǎn)不如視力下降敏感[15]，而嗅覺(jué)功能同視力一樣影響患者的生活質(zhì)量甚至帶來(lái)生命安全隱患，建議神經(jīng)科醫(yī)生注意MS嗅覺(jué)功能篩查，對(duì)該功能下降患者積極治療同時(shí)給予患者及家屬加強(qiáng)安全意識(shí)建議(如患者可能忽視有害氣體的泄露)；目前，在無(wú)視力下降、視神經(jīng)炎病史的MS患者中，視覺(jué)誘發(fā)電位、光學(xué)相干斷層掃描等技術(shù)[15]可以幫助篩查出患者視神經(jīng)受損的亞臨床病灶，而主觀嗅覺(jué)正常的MS患者是否也存在嗅覺(jué)傳導(dǎo)通路的亞臨床炎性病灶，尚需客觀影像學(xué)及電生理檢查證實(shí)。建議神經(jīng)放射科醫(yī)師對(duì)擬診MS患者頭顱MRI掃描時(shí)關(guān)注嗅覺(jué)相關(guān)腦區(qū)的病灶、關(guān)注嗅球及嗅束的影像變化，捕捉該區(qū)域MS病灶。

本研究為小樣本實(shí)驗(yàn)，所選MS患者均為緩解期，得出結(jié)論可能有其局限性，有必要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，利用嗅覺(jué)誘發(fā)電位及神經(jīng)影像技術(shù)，動(dòng)態(tài)觀察MS患者病程中嗅覺(jué)功能及相應(yīng)功能核團(tuán)及聯(lián)絡(luò)纖維的形態(tài)改變，進(jìn)一步探明嗅覺(jué)在MS疾病中的臨床意義。

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(本文編輯：鄒晨雙)

Olfactory function in patients with multiple sclerosis

LILimin,YANGLi*,FUYing,ZHANGLinjie,ZHANGDaqi,LIXin,QIYuan.

*DepartmentofNeurology,TianjinMedicalUniversityGeneralHospital,TianjinNeurologicalInstitute,Tianjin300052,China

YANG Li, Email: yangli2001@tijmu.edu.cn

Objective To assess olfactory function in patients with multiple sclerosis (MS). Methods The scores of odour identification threshold (IT) and odour detection threshold (DT) were evaluated by Japanese T&T olfactometer threshold test for 30 MS patients and 30 age and sex matched healthy controls.Medical history, clinical and neuropsychological evaluation, including Expanded Disability Status Scale (EDSS) and Beck depression rating scale (BDI) were collected. According to the results of IT, DT and disease course，patients were divided into different groups. The scores for IT and DT between different MS groups and its correlation with clinical characteristics and BDI score were analyzed. Results The scores of odour IT [0.7(-2，4)vs.-0.1(-1.1，0.7),u=247.500，P=0.003] and odour DT [-2(-2,-0.4)vs.-2(-2，-1.9),u=333.000，P=0.016] were higher in the MS group than in the healthy controls. Olfactory IT was impaired in patients with a disease duration longer than 2 years. The EDSS score of the MS patients with impaired odour identification function was higher than those of the MS patients with normal odour identification function (P=0.017). BDI score did not correlate with the IT or DT values in MS patients (r=0.200，P=0.289；r=-0.0209，P=0.913), and BDI score did not correlate with the IT or DT values in MS patients with olfactory dysfunction (r=0.0899，P=0.750；r=-0.131，P=0.642). Conclusions MS patients could have the olfactory dysfunction and the olfactory dysfunction had no correlation to depression symptoms.

multiple sclerosis; olfaction; identification threshold; detection threshold

10.3969/j.issn.1006-2963.2015.04.005

國(guó)家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目；國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81171183；81471221)

300052天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

楊麗，Email：yangli2001@tijmu.edu.cn

R744.5+1

A

1006-2963 (2015)04-0246-05

2014-10-16)