·綜述·

腹膜轉(zhuǎn)移胃癌腹腔化療藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀

張大偉陳宗祐

(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院普外科， 上海200040)

Drug Progress for Intraperitoneal Chemotherapy against Peritoneal Metastasis from Gastric CancerZHANGDaweiCHENZongyou

DepartmentofGeneralSurgery,HuashanHospital,FudanUniversity,Shanghai200040,China

根據(jù)Globocan統(tǒng)計(jì)[1]，2008年，中國(guó)胃癌發(fā)病人數(shù)為46.3萬(wàn)，胃癌死亡人數(shù)為35.2萬(wàn)，居癌癥死亡率第3位。約10%的胃癌患者在確診時(shí)已經(jīng)存在腹膜轉(zhuǎn)移；腹膜轉(zhuǎn)移癌也是胃癌術(shù)后的常見復(fù)發(fā)癥，占復(fù)發(fā)病例的33%~50%[2-3]。腹膜轉(zhuǎn)移胃癌是腫瘤的終末期，治療效果不佳，預(yù)后極差。Saito等[4]報(bào)告，經(jīng)手術(shù)及全身化療治療后，90例腹腔游離癌細(xì)胞檢測(cè)陽(yáng)性的胃癌患者5年生存率為15.3%，64例腹膜轉(zhuǎn)移胃癌患者5年生存率為0。對(duì)于腹膜轉(zhuǎn)移胃癌的治療，以往常采用全身靜脈化療或聯(lián)合腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(cytoreductive surgery，CRS)。最近的臨床研究[5]顯示，腹腔和(或)靜脈化療聯(lián)合CRS可以延長(zhǎng)腹膜轉(zhuǎn)移胃癌患者的總生存期。

1腹腔化療的藥代動(dòng)力學(xué)

腹腔化療是基于“腹腔內(nèi)給藥藥代動(dòng)力學(xué)分布的兩室模型”理論設(shè)計(jì)的針對(duì)盆腹腔惡性腫瘤的一種腹腔內(nèi)直接給藥的治療措施。腹腔化療可以使盆腹腔獲得比全身靜脈化療更高的藥物濃度。腹膜的等離子屏障可以保持腹腔化療的正梯度，提高了局部的藥物作用，并降低了全身毒性反應(yīng)。影響腹腔化療藥代動(dòng)力學(xué)的因素很多，包括藥物的相對(duì)分子質(zhì)量、電荷以及溶液的pH值等。藥物在腹腔內(nèi)的作用時(shí)間被認(rèn)為是選擇腹腔化療藥物的關(guān)鍵因素?；熕幬镌诟骨粌?nèi)的吸收主要通過兩條途徑：小分子親水性藥物如順鉑或絲裂霉素C，可迅速通過腹膜間皮層被腹膜下毛細(xì)血管吸收；而疏水性大分子藥物如紫杉烷類化合物，通過“氣孔”或乳斑逐漸吸收。因此，不同藥物在腹膜和血漿中的藥時(shí)曲線下面積(area under curve,AUC)差異很大[6]。近年來，多位國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)腹腔化療藥物進(jìn)行了研究，其中以腹膜轉(zhuǎn)移胃癌CRS術(shù)后行絲裂霉素C、順鉑、奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶(5-FU)等藥物熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)的研究較多。最近的臨床研究顯示，紫杉醇(PTX)全身靜脈聯(lián)合腹腔雙向化療的療效更好；分子靶向藥物是惡性腹水治療的研究熱點(diǎn)；納米藥物在小鼠模型中顯示良好的抗腫瘤作用。

2HIPEC及其藥物

HIPEC是將溫?zé)岑煼ê突熛嘟Y(jié)合的方法。藥代動(dòng)力學(xué)研究[7]顯示，在41.5℃熱療時(shí)，不同的抗癌藥物均能明顯延緩腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，化療藥物的組織穿透能力也較室溫條件下明顯增強(qiáng)。單純的腹腔HIPEC對(duì)明確腹膜轉(zhuǎn)移的胃癌的療效欠佳，需要結(jié)合CRS進(jìn)行綜合治療。2010年法國(guó)的一項(xiàng)多中心回顧性研究[6]顯示，154例腹膜轉(zhuǎn)移胃癌患者經(jīng)過CRS及HIPEC治療后，3年和5年生存率分別為18%、13%。Yang等[8]的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，腹膜轉(zhuǎn)移胃癌單純CRS治療組(n=34)和CRS+HIPEC治療組(n=34)的中位生存期分別為6.5個(gè)月和11.0個(gè)月(P=0.046)，兩組患者的1年、3年、5年生存率分別為29.4%、5.9%、0%和41.2%、14.7%、5.9%；多因素分析發(fā)現(xiàn)，CRS+HIPEC是影響腹膜轉(zhuǎn)移胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素，HIPEC能使腹膜轉(zhuǎn)移胃癌患者的生存期提高2.6倍。

HIPEC是目前公認(rèn)的殺滅腹腔游離癌細(xì)胞的最有效方法，也是腹膜轉(zhuǎn)移胃癌治療研究最多且療效較為明確的腹腔化療方式。目前，該療法已成為胃腸道、卵巢等惡性腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移的重要防治措施。胃癌HIPEC的藥物主要有絲裂霉素C、順鉑、奧沙利鉑等。HIPEC可單一或多種聯(lián)合用藥，目前沒有標(biāo)準(zhǔn)方案。

2.1絲裂霉素C絲裂霉素C是腹膜轉(zhuǎn)移癌CRS術(shù)后HIPEC治療最常用的化療藥，常與順鉑、奧沙利鉑、5-FU等聯(lián)合給藥。HIPEC治療時(shí)，腹腔中絲裂霉素C的濃度較高，全身吸收卻很少。因此，絲裂霉素C是目前結(jié)腸癌及卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移HIPEC治療的常規(guī)藥物。絲裂霉素C聯(lián)合順鉑是HIPEC治療腹膜轉(zhuǎn)移胃癌的常用方案[9]。Glehen 等[5]的研究中，159例腹膜轉(zhuǎn)移胃癌患者經(jīng)CRS聯(lián)合絲裂霉素C腹腔HIPEC治療后，總生存期(OS)達(dá)9個(gè)月。

2.2順鉑順鉑是目前應(yīng)用最為廣泛的抗腫瘤藥物之一。順鉑有顯著的抗腫瘤活性，常用于腹腔HIPEC中。順鉑的腹膜/血漿AUC僅12~20。應(yīng)用腹腔化療或腹腔HIPEC的目的是在患者對(duì)順鉑毒性耐受的范圍內(nèi)延長(zhǎng)順鉑在腹腔內(nèi)的潴留時(shí)間。

2.3奧沙利鉑奧沙利鉑是腹膜轉(zhuǎn)移癌CRS術(shù)后靜脈化療最常用的藥物。Elias等[10]將奧沙利鉑用于腹膜轉(zhuǎn)移癌CRS術(shù)后腹腔化療或全身靜脈化療，結(jié)果顯示，CRS+HIPEC組及CRS+全身靜脈化療組(n=48)患者的中位生存期分別為63個(gè)月、24個(gè)月。Glockzin等[11]發(fā)現(xiàn)，腹膜癌CRS術(shù)后，行絲裂霉素HIPEC與奧沙利鉑HIPEC患者的并發(fā)癥無(wú)明顯差異，但推薦在HIPEC中應(yīng)用奧沙利鉑。

3非溫?zé)岣骨换煹乃幬?/p>

3.1紫杉烷類抗癌藥PTX不溶于水，臨床上常用的溶劑是聚氧乙烯蓖麻油及乙醇。PTX的顆粒直徑(10~12 nm)較大，腹腔化療的作用時(shí)間較長(zhǎng)(>72 h)[12]。PTX腹腔化療可以在CRS的術(shù)前及術(shù)后進(jìn)行，而其他腹腔化療僅限于手術(shù)后短暫的時(shí)間。研究[13]認(rèn)為，2%~4%的患者對(duì)聚氧乙烯蓖麻油有嚴(yán)重過敏反應(yīng)，而在日本開展的胃癌患者的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)，PTX全有效的腹腔化療藥物[14-15]。Yamaguchi等[14]應(yīng)用PTX靜脈及腹腔雙向化療聯(lián)合口服S-1的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，35例腹膜轉(zhuǎn)移胃癌患者CRS術(shù)后1年的中位生存率為77.1%，總緩解率為22%。有研究報(bào)道了多西他賽的腹腔化療效果，如Fushida等[16]的研究顯示，行多西他賽腹腔化療后腹膜轉(zhuǎn)移胃癌患者的1年生存率為70%，總緩解率為22%；Canbay等[17]的研究顯示，經(jīng)CRS+腹腔化療(順鉑聯(lián)合多西他賽)治療的152例腹膜轉(zhuǎn)移胃癌患者的OS為15.8個(gè)月，1年、3年、5年生存率分別為66%、32%、10.7%。

3.2伊立替康伊立替康是治療晚期胃癌的重要藥物之一，在肝臟中被羧酸酯酶轉(zhuǎn)化為具有細(xì)胞毒性的SN-38后就有抗腫瘤作用。Elias等[18]在經(jīng)伊立替康腹腔化療后的患者腹腔內(nèi)檢測(cè)到SN-38，但其臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在腹膜轉(zhuǎn)移胃癌HIPEC治療中聯(lián)合應(yīng)用奧沙利鉑和伊立替康不能增加患者的生存獲益，反而增加并發(fā)癥，認(rèn)為這可能與伊立替康在腹腔內(nèi)代謝率低或藥物過量有關(guān)。目前，伊立替康在腹腔內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)作用未見報(bào)道，因此不建議在腹腔化療中應(yīng)用伊立替康。

3.35-FU5-FU常應(yīng)用于胃癌的腹腔化療。因?yàn)椴痪哂袩釁f(xié)同作用，5-FU常應(yīng)用于術(shù)前腹腔化療及非溫?zé)徇B續(xù)性腹腔化療。Jeung等[19]報(bào)告，5-FU聯(lián)合順鉑術(shù)后早期腹腔化療治療的49例腹膜轉(zhuǎn)移胃癌患者的OS為10個(gè)月。5-FU術(shù)中腹腔化療的作用時(shí)間為6~8 h，僅能殺滅S期及部分G1期腫瘤細(xì)胞。5-FU單藥應(yīng)用的效果不佳，一般在進(jìn)展期胃癌術(shù)中用于沖洗腹腔，以殺滅可能存在的腹腔游離癌細(xì)胞。

4分子靶向治療惡性腹水

4.1卡妥索單抗卡妥索單抗是一種抗CD3和上皮細(xì)胞黏附分子(EpCAM)的小鼠雙特異性抗體，由兩個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)及Fc結(jié)構(gòu)域組成?？ㄍ姿鲉慰雇ㄟ^結(jié)合于EpCAM陽(yáng)性的癌細(xì)胞、CD3陽(yáng)性的T淋巴細(xì)胞及Fc陽(yáng)性的腫瘤輔助細(xì)胞激活復(fù)雜的抗腫瘤免疫反應(yīng)，如抗體依賴細(xì)胞的細(xì)胞毒性、細(xì)胞吞噬功能及T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用等。2009年4月，卡妥索單抗獲得歐盟批準(zhǔn)上市，用于治療EpCAM陽(yáng)性腫瘤的惡性腹水患者。一項(xiàng)包括乳腺癌、胃癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌等上皮來源癌伴惡性腹水的258例患者的Ⅱ/Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)[20-21]中，胃癌患者腹腔穿刺+注射卡妥索單抗組的OS明顯延長(zhǎng)(71比44 d，P=0.031 3)，并且發(fā)現(xiàn)卡妥索單抗能明顯延緩患者生存質(zhì)量惡化的趨勢(shì)。

4.2貝伐單抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是誘導(dǎo)腫瘤血管生成的重要調(diào)節(jié)因子，可以調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞分裂及增加微血管通透性。VEGF-A是血管生成的關(guān)鍵因子，由血管生成因子受體1和血管生成因子受體2兩個(gè)酪氨酸激酶受體介導(dǎo)發(fā)揮作用。VEGF在惡性腹水中明顯升高，并通過增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性進(jìn)一步加重惡性腹水。惡性腹水不僅影響患者的生存質(zhì)量，而且使腹膜轉(zhuǎn)移胃癌患者的預(yù)后更差。Yagi等[22]發(fā)現(xiàn)，對(duì)高腹膜轉(zhuǎn)移的OCUM-2MD3胃癌細(xì)胞株小鼠模型腹腔注射貝伐單抗后，小鼠惡性腹水減少，腹腔病灶生長(zhǎng)受到抑制；聯(lián)合腹腔注射PTX的效果更佳。因此，腹腔注射貝伐單抗不僅可以抗腫瘤，而且可以抑制惡性腹水的形成。盡管貝伐單抗腹腔化療在腹膜轉(zhuǎn)移胃癌小鼠模型中顯示了良好的療效，但目前尚無(wú)相關(guān)臨床報(bào)道。

5新的藥物傳遞系統(tǒng)在腹腔化療中的應(yīng)用

5.1腹腔緩釋化療藥物某些藥物與藥物載體組成藥物載體系統(tǒng)后可以緩慢釋放藥物，較直接腹腔化療藥物與腹膜腫瘤接觸時(shí)間延長(zhǎng)，增強(qiáng)藥物抗腫瘤效果。最常用的載體是活性炭、高分子輔料等。緩釋化療藥物因具有維持時(shí)間長(zhǎng)、局部藥物濃度高等優(yōu)點(diǎn)，是目前研究的熱點(diǎn)。其中，常見的有奧沙利鉑、氟尿嘧啶的緩釋型等。氟尿嘧啶植入劑是我國(guó)自行研制的緩釋型氟尿嘧啶植入劑，其應(yīng)用高分子骨架及膜層技術(shù)控釋氟尿嘧啶。氟尿嘧啶植入劑的有效作用時(shí)間>240 h、有效濃度為靜脈用藥濃度的10倍。雖然近年來氟尿嘧啶植入劑在術(shù)中腹腔化療的應(yīng)用在國(guó)內(nèi)備受關(guān)注，但在國(guó)際上未得到認(rèn)可?；钚蕴嘉礁骨粌?nèi)化療也具有上述優(yōu)點(diǎn)，常用藥物為絲裂霉素C，但碳吸附絲裂霉素C腹腔化療易引起感染和腹腔內(nèi)臟器粘連。

5.2納米藥物納米藥物是一種新的藥物劑型，相比較常規(guī)藥物，其直徑僅10~100 nm。自從其增強(qiáng)滲透滯留效應(yīng)(the enhanced permeability and retention effect，EPR)被發(fā)現(xiàn)后，多種納米藥物已被應(yīng)用于腫瘤治療。全身化療時(shí)因?yàn)槟[瘤間質(zhì)壓力高，藥物難以進(jìn)入瘤體發(fā)揮作用，而納米藥物則可以通過EPR效應(yīng)在腫瘤組織內(nèi)積聚，增強(qiáng)抗腫瘤效果并降低對(duì)正常組織的毒性。Abraxane是一種白蛋白結(jié)合的PTX注射藥物劑型，研究[23]證實(shí)，其能降低PTX的不良反應(yīng)并有效利用EPR效應(yīng)，在胃癌動(dòng)物模型中顯示了良好的抗腫瘤活性。在一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)[24]中，不可切除或復(fù)發(fā)胃癌患者對(duì)Abraxane的總體反應(yīng)率為27.8%，中位生存期為9.2個(gè)月。NK105是一種紫杉醇聚合物膠束納米粒，在最近的一項(xiàng)將NK105作為二線方案的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[25]中，進(jìn)展期胃癌患者對(duì)NK105的總體反應(yīng)率為25%，中位生存期為14.4個(gè)月。一項(xiàng)應(yīng)用NK105腹腔化療的小鼠試驗(yàn)[26]證實(shí)，NK105全身化療時(shí)的藥物濃度更高、作用時(shí)間更長(zhǎng)，較PTX皮下置入及腹腔化療有更明顯的抗腫瘤作用。由于受限于載藥系統(tǒng)的發(fā)展，目前納米藥物在臨床的應(yīng)用很少，多處于基礎(chǔ)研究或臨床試驗(yàn)階段。

6總結(jié)與展望

腹腔化療通過腹腔內(nèi)置入藥物使與腫瘤接觸的藥物維持在較高濃度，是一種合理的給藥方法。用于腹膜轉(zhuǎn)移胃癌腹腔化療的藥物種類繁多，但總體療效欠佳，且目前沒有規(guī)范的治療方案。絲裂霉素C、順鉑是目前HIPEC治療最常用的藥物，聯(lián)合應(yīng)用可改善患者的預(yù)后。紫杉烷類抗癌藥通過靜脈及腹腔雙向化療治療腹膜轉(zhuǎn)移胃癌的療效較好，可以明顯改善患者的預(yù)后，但其治療效果還需要與其他藥物進(jìn)行對(duì)照研究加以證實(shí)。分子靶向治療目前僅應(yīng)用于治療惡性腹水患者，未見聯(lián)合應(yīng)用CRS治療腹膜轉(zhuǎn)移胃癌的相關(guān)報(bào)道。緩釋藥物及納米藥物由于其良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性而備受關(guān)注，但目前受載藥系統(tǒng)的制約，仍停留在實(shí)驗(yàn)研究階段。相信隨著載藥系統(tǒng)的發(fā)展及其藥代動(dòng)力學(xué)探索的深入，緩釋藥物和納米藥物腹腔化療將成為治療腹膜轉(zhuǎn)移胃癌的有效方法。因此，目前在腹膜轉(zhuǎn)移胃癌腹腔化療的藥物選擇、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、新藥的研究等各個(gè)方面還有很多問題尚待解決。

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