洪逸銘 杜寶新 楊碧瑩

肌萎縮側(cè)索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一種上、下運(yùn)動神經(jīng)元均受損害的神經(jīng)變性疾病，該病患者60%以上在起病3年內(nèi)死亡，約10%生存期可達(dá)8年以上［1］。其中呼吸功能障礙多在ALS確診后數(shù)年內(nèi)出現(xiàn)，但ALS患者也有約3%以呼吸功能障礙為首發(fā)癥狀［2］。既往有文獻(xiàn)報道認(rèn)為，延髓部起病和早期呼吸肌受累往往預(yù)示患者生存時間較短［3－4］。因大多數(shù) ALS患者最終死于呼吸衰竭，故對ALS患者呼吸功能的認(rèn)識與研究極具重要性。為此，本文回顧分析了近年相關(guān)國內(nèi)外文獻(xiàn)，對ALS患者呼吸功能主要評估方法以及相應(yīng)對策進(jìn)行綜述。

1 呼吸功能不全的機(jī)制及表現(xiàn)

ALS呼吸功能障礙是由于支配呼吸肌的神經(jīng)元受累，膈肌和肋間肌萎縮、無力，肺通氣不足所致，其中膈肌無力是關(guān)鍵環(huán)節(jié)。一般認(rèn)為，呼吸中樞是由大腦皮質(zhì)、間腦、腦橋、延髓和脊髓等共同調(diào)控，膈肌由頸段（第3～5頸髓）運(yùn)動神經(jīng)元支配，而呼吸功能障礙的ALS患者頸髓以及下位腦干（腦橋、延髓）的運(yùn)動神經(jīng)元選擇性受累［5］。

呼吸功能不全的臨床癥狀：極度疲勞、食欲減退、活動后呼吸困難、端坐呼吸、焦慮、夜間睡眠不安等。體征：胸式呼吸減弱、呼吸頻率＞30次／min、休息時須輔助肌肉參與呼吸、吸氣時腹部的矛盾運(yùn)動等。由于本病早期起病隱匿，其呼吸功能不全癥狀亦缺乏特異性表現(xiàn)，目前仍有較高的誤診率及診斷延遲率，常常延誤早期治療時機(jī)。值得注意的是，ALS早期呼吸困難易被誤認(rèn)為由心源性或肺源性疾病引起，故需注意進(jìn)行鑒別。當(dāng)就診出現(xiàn)病程短、進(jìn)展快或平臥后數(shù)分鐘內(nèi)即出現(xiàn)強(qiáng)迫體位的呼吸衰竭者，而既往不存在慢性肺心病變時，應(yīng)重點(diǎn)考慮神經(jīng)肌肉疾病，行呼吸肌功能檢查可以起到重要的鑒別作用。

2 呼吸功能的評估

人體呼吸過程一般由肺通氣、肺換氣、氣體在血液中運(yùn)輸以及組織換氣4個環(huán)節(jié)，ALS患者由于支配呼吸肌的神經(jīng)元受累，主要影響肺通氣功能這一環(huán)節(jié)。ALS患者呼吸功能評價目前常用的檢測方法有肺功能、呼吸肌力、膈肌肌電圖等。其中膈肌肌電圖是直接評價膈肌疲勞的重要神經(jīng)電生理方法，并可以進(jìn)一步了解病變累及呼吸肌的情況，但因其為有創(chuàng)性檢查，臨床應(yīng)用受到很大限制［6］。

2.1 肺功能 此檢查是臨床檢測呼吸功能最常用的方法，其中肺活量（VC）和用力肺活量（FVC）是反映限制性通氣功能障礙的指標(biāo)。ALS呼吸障礙的早期多表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙［7］。VC是衡量呼吸肌強(qiáng)弱最直接、最簡單易行的檢查，但其不能靈敏反映呼吸不全情況；FVC是ALS患者生存時間的重要預(yù)測指標(biāo)之一，其明顯下降多提示患者平均壽命縮短以及預(yù)后不良。當(dāng)ALS患者出現(xiàn)FVC明顯下降時需要采取干預(yù)措施，2012年中國ALS診斷和治療指南建議FVC＜70%即可使用無創(chuàng)通氣（NIV）［8］。此外，用力呼氣高峰流量（PEF）和最大通氣量（MVV）可評估肺通氣功能儲備情況，PEF與患者的努力程度、呼吸肌肉力量有關(guān)，可以間接反映呼吸肌功能；MVV的影響因素涉及神經(jīng)肌肉系統(tǒng)、胸腔與氣道，當(dāng)患者胸廓與肺組織彈性正常、氣道通暢時，也可以間接反映患者的呼吸肌肉力量。

2.2 呼吸肌力檢查 最大吸氣壓（MIP）和最大呼氣壓（MEP）是通常應(yīng)用于評價患者呼吸肌肌力下降的指標(biāo)，對呼吸功能評判具有重要參考意義。其中MIP可以反映患者呼吸肌收縮引起的胸腔壓變化，MIP＜30%預(yù)計值時容易出現(xiàn)呼吸衰竭。另有學(xué)者認(rèn)為FVC、MIP和MEP是綜合預(yù)測ALS患者1年生存率的最佳指標(biāo)組合［9］。

2.3 鼻腔吸氣壓（sniff nasal pressure，SNP） 由于FVC、MIP檢查時均要求患者用力吸氣，測定值受患者的努力程度和用力方式的影響，而行SNP檢查可避免此類缺點(diǎn)。Fitting等［10］發(fā)現(xiàn)SNP對輕至中度呼吸肌力下降敏感，可以較FVC、MIP更早期提示呼吸肌疲勞。不過，SNP雖然具有很好的可行性，可避免因面肌無力導(dǎo)致的誤差，但是其準(zhǔn)確性易受鼻腔因素影響。

2.4 夜間血氧監(jiān)測和血?dú)夥治?隨著呼吸功能的進(jìn)一步惡化，ALS患者發(fā)生夜間通氣不足事件，這往往是呼吸功能惡化的重要反應(yīng)。當(dāng)ALS患者存在夜間呼吸不暢或睡眠不安甚至端坐呼吸時應(yīng)給予血氧監(jiān)測。睡眠血氧定量法研究顯示，針對血氧飽和度至少連續(xù)5min低于88%的一般患者，推薦使用無創(chuàng)通氣指征［11］，而且此指征對ALS患者亦適用。

2.5 多導(dǎo)睡眠圖（polysomnogram，PSG） PSG運(yùn)用于睡眠狀況的評析，可客觀地量化患者睡眠的質(zhì)與量。有報道指出，伴有慢性CO2潴留的ALS患者睡眠障礙均較重［7］。當(dāng)患者有白天嗜睡、極度疲勞、夜晚失眠等主訴時，應(yīng)進(jìn)行多導(dǎo)睡眠圖檢查。

上述各項評估指標(biāo)各有優(yōu)缺點(diǎn)，臨床上通過合理監(jiān)測各項指標(biāo)，在一定程度上有助于評估ALS患者呼吸功能情況以及作為治療后療效評判的重要參考。此外，臨床上存在部分患者出現(xiàn)呼吸功能不全表現(xiàn)而其肺功能檢查未見異常，抑或檢查時肺功能及呼吸肌力下降而患者呼吸功能不全表現(xiàn)并不明顯，表明兩者并非簡單線性關(guān)系，對此可以嘗試篩選出合理組合式指標(biāo)或積極尋求敏感度、特異性更好的新指標(biāo)進(jìn)行評估。

3 針對呼吸功能不全的對策

ALS一旦確診即應(yīng)警惕呼吸衰竭的發(fā)生［12］。當(dāng)患者出現(xiàn)呼吸功能不全時，可采取的對策包括氣道管理、營養(yǎng)支持、無創(chuàng)通氣、機(jī)械通氣、膈肌起搏和功能鍛煉等。按病情輕重程度，大致可分三個階段治療：首先，考慮采用簡單的措施減輕呼吸困難，防止肺部感染；其次，使用無創(chuàng)通氣緩解呼吸困難；最后，考慮使用有創(chuàng)通氣。

當(dāng)ALS患者出現(xiàn)急性呼吸道感染時，氣道分泌物增多常導(dǎo)致呼吸道堵塞，從而出現(xiàn)惡心、恐慌等不適，此時需緊急住院和氣管插管，有時會因氣管造口術(shù)而導(dǎo)致意外死亡［13］。因此，預(yù)防呼吸道感染、保持氣道暢通、感染時抗生素合理選用及對患者及其家屬的溝通與交代病情在此階段尤為重要。若患者氣道存在過多的分泌物時可選用阿米替林、東莨菪堿對癥治療。當(dāng)這些一線藥物使用無效時，肉毒桿菌毒素注射到唾液腺可能是有一定療效的［14］，但此藥物應(yīng)謹(jǐn)慎推薦給存在嚴(yán)重延髓性麻痹的患者使用，因其可提高發(fā)生吞咽困難風(fēng)險［15］。

有效的營養(yǎng)支持對呼吸功能間接起保護(hù)和支持作用。ALS患者伴隨嚴(yán)重營養(yǎng)不良時會加重呼吸肌無力，進(jìn)而危及其生命。患者體重降低可縮短其存活時間，如存在營養(yǎng)不良則可以使其死亡風(fēng)險增加7.7倍［16］。經(jīng)皮內(nèi)鏡胃造瘺術(shù)（percutaneous endoscopic gastrostomy，PEG）的有效運(yùn)用可降低吸入性肺炎發(fā)生風(fēng)險，防止呼吸功能進(jìn)一步加重。對于PEG時機(jī)的選擇，原則上宜早不宜遲，但尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，治療應(yīng)遵循個體化原則，并且需要醫(yī)師和患者、家屬充分溝通。當(dāng)患者有明顯吞咽困難、體重下降、脫水或存在嗆咳誤吸風(fēng)險時，應(yīng)盡早行PEG。一般認(rèn)為快速的體重下降是PEG置放的關(guān)鍵指征，通常體重下降超過平時的10%或BMI＜18.5kg／m2時要考慮PEG支持治療。

在無創(chuàng)通氣中，雙水平間歇正壓通氣（bi－level positive airway pressure，BiPAP）是運(yùn)用最多的醫(yī)療措施，其可以減少患者的疲勞度和糾正低氧狀態(tài)，從而改善患者肺功能情況。研究顯示BiPAP可以延長ALS患者的存活時間，減緩呼吸功能惡化速度［17］。另外，針對ALS患者本身存在能量消耗異常高的情況，NIV的使用［18］在一定程度上有益于患者減少能量消耗。2012年中國ALS診斷和治療指南中提及NIV的指征包括：端坐呼吸、SNP＜40cmH2O、MIP＜60cmH2O、夜間血氧飽和度降低或FVC＜70%［8］。

當(dāng)ALS病情進(jìn)展，NIV不能維持血氧飽和度＞90%，二氧化碳分壓＞50mmHg，分泌物過多無法排出時，患者不耐受NIV，F(xiàn)VC＜50%或呼吸困難癥狀持續(xù)時，可考慮選擇有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣。有創(chuàng)通氣的恰當(dāng)使用對ALS患者病情的進(jìn)一步惡化有延緩作用。有學(xué)者對1149例ALS患者進(jìn)行各項醫(yī)療干預(yù)后進(jìn)行生存分析，結(jié)果顯示同時接受利魯唑（2－氨基三氟甲氧基苯并噻唑）和氣管切開術(shù)的患者具有最長的生存期［19］。

膈肌起搏（diaphragm pacing，DP）對膈肌呼吸有著重要的影響，但此方法目前研究尚不成熟，未在臨床展開使用。Onders等［20］通過腹腔鏡對ALS患者隔膜行電極植入，從起始階段直至死亡行呼吸功能檢測，發(fā)現(xiàn)DP可使膈肌運(yùn)動幅度增大，增加肌肉的厚度，延緩FVC下降；其又在對27例ALS患者的研究中［21］得出植入DP的患者81%呼吸功能有改善。DP的運(yùn)用對ALS患者呼吸功能有著積極作用，隨后獲美國食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)。但對于活動受限的ALS患者，DP可提高靜脈栓塞的發(fā)病率［22］。由于DP仍在研究階段，其植入的恰當(dāng)時機(jī)，還需進(jìn)一步深入探討。

呼吸肌訓(xùn)練：Nardin等［23］提出通過合理的膈肌訓(xùn)練來調(diào)節(jié)自身呼吸的方法，旨在提高呼吸肌肉的力量和效率。該研究表明只有半數(shù)受試者通過膈膜訓(xùn)練能夠成功地改變他們的呼吸模式。Pinto等［24］對26例ALS患者分實(shí)驗(yàn)組和對照組實(shí)施特定的吸氣肌訓(xùn)練（對照組采取安慰訓(xùn)練），結(jié)果表明兩個患者群體沒有明顯的區(qū)別。此方法目前處于初步研究階段，還需進(jìn)一步觀察探討。

綜上可見，盡管大多數(shù)ALS患者最終死于呼吸衰竭或肺部感染，而且目前尚無有效的治愈方法，但是，通過近年來對ALS患者呼吸功能評估方法的不懈研究，以及營養(yǎng)支持、氣道管理、防治感染、NIV、機(jī)械通氣、DP和功能鍛煉等干預(yù)措施的提出，均對ALS患者延長存活期具有重要的臨床意義。當(dāng)然，現(xiàn)有的檢測、評估手段和治療仍存在不足，這仍需在今后的研究中深入探索，以期對ALS患者呼吸功能不全的認(rèn)識與干預(yù)取得更好的突破。

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