趙可慶 鄭春泉

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·綜 述·

慢性鼻-鼻竇炎相關(guān)因素與繼發(fā)性纖毛功能失調(diào)的研究進(jìn)展

趙可慶 鄭春泉

慢性鼻-鼻竇炎是耳鼻喉科的常見病，近年研究進(jìn)展表明，與該病相關(guān)的多種病理生理因素可引起纖毛擺動的繼發(fā)性功能失調(diào)。本文將就其中的微生物、炎癥因子和吸煙等因素對纖毛擺動頻率影響的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，同時對纖毛結(jié)構(gòu)及其動力調(diào)控過程及相關(guān)治療現(xiàn)狀進(jìn)行介紹。(中國眼耳鼻喉科雜志，2015，15：362-365)

纖毛功能失調(diào)在慢性鼻-鼻竇炎(chronic rhinosinusitis,CRS)發(fā)病和疾病轉(zhuǎn)歸過程中的作用已日益受到重視，除原發(fā)性纖毛功能障礙外，繼發(fā)性纖毛運(yùn)動障礙也已在CRS患者中得到了證實(shí)[1]。大量研究表明，與CRS相關(guān)的多種因素可導(dǎo)致纖毛擺動頻率(ciliary beating frequency,CBF)的下降，且CBF下降在CRS的發(fā)病機(jī)制中起到了重要作用。本文主要對微生物、炎癥因子和吸煙因素對CBF影響的新近研究結(jié)果及相關(guān)治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為進(jìn)一步深入開展相關(guān)領(lǐng)域研究提供參考。

1 CRS與黏液纖毛清除系統(tǒng)概述

CRS是耳鼻喉科的常見疾病，其主要癥狀包括鼻塞、流膿涕、額面部脹痛和嗅覺減退等。該病患病率高，可嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，給社會帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)損失[1]。目前觀點(diǎn)認(rèn)為，CRS并非一種單一的疾病，而是一種臨床綜合征，其特征表現(xiàn)為有癥狀的鼻腔、鼻竇黏膜炎癥，病因復(fù)雜。解剖異常，變態(tài)反應(yīng)，細(xì)菌、真菌感染等因素都與其發(fā)病相關(guān)；但無論何種原因引起的CRS，其共同的病理生理特征都表現(xiàn)為黏液纖毛清除系統(tǒng)(mucociliary clear,MCC)功能下降。因此，治療CRS的關(guān)鍵是清除患者鼻腔、鼻竇中淤積的黏液, 恢復(fù)受損的MCC功能。

呼吸運(yùn)動在給人體提供氧氣的同時，也使鼻腔、鼻竇上皮暴露在了各種微生物和污染物的潛在威脅之下。披覆在正常上皮表面的MCC是呼吸系統(tǒng)抵抗環(huán)境中各種病原體、污染物侵襲的第一道防線，其可通過表面凝膠層將外來物吸附后轉(zhuǎn)運(yùn)至咽喉部，再通過咳嗽或吞咽動作將外來物最終從呼吸道徹底清除。MCC功能受損不僅會降低鼻部的防御能力，還會增加罹患疾病的可能性，且MCC功能受損本身也是疾病發(fā)生、發(fā)展過程中的重要一環(huán)。

MCC由纖毛、溶膠層和凝膠層3部分組成，纖毛擺動是此系統(tǒng)中唯一的動力來源[2]，纖毛在溶膠層中的正常擺動使得凝膠層向咽喉部移動，直致最終清除。正常的MCC 有賴于正常的CBF及CBF在受到各種外界刺激時的反應(yīng)能力。不動纖毛綜合征就是由于CBF下降進(jìn)而導(dǎo)致MCC功能受損，最終增加了CRS在纖毛功能不全人群中患病率的例證[1]。

2 纖毛結(jié)構(gòu)及其動力調(diào)控

纖毛位于鼻腔、鼻竇黏膜的假復(fù)層纖毛柱狀上皮之上，每個上皮細(xì)胞上覆蓋有50～200根纖毛，結(jié)構(gòu)為柱狀上皮細(xì)胞表面突出，其包膜與細(xì)胞膜延續(xù)，長度為5～7 μm，直徑為0.2～0.3 μm[3]。纖毛核心結(jié)構(gòu)由互相連接的微管形成的軸絲組成，可動纖毛軸絲由2根中心微管及其周圍的9對二聯(lián)微管組成，2根中心微管通過中心橋連接，周邊的二聯(lián)微管通過輻射軸連接于中心微管。外圍的9對二聯(lián)微管由A、B微管組成，相鄰的二聯(lián)微管之間通過內(nèi)側(cè)動力臂、外側(cè)動力臂和連接蛋白連接。在纖毛擺動時，這些連接裝置擁有各自不同的作用：動力臂的運(yùn)動使得相鄰的二聯(lián)微管發(fā)生相對運(yùn)動。有研究[4]認(rèn)為，外動力臂的磷酸化控制著纖毛的擺動頻率，而內(nèi)動力臂的磷酸化則調(diào)控著纖毛擺動的模式； 雖然輻射軸的功能還未完全闡明，但其很可能與限制纖毛擺動時微管之間的相對滑動有關(guān)，由此將微管之間相對滑動轉(zhuǎn)換為軸絲的彎曲運(yùn)動[5]。

黏液毯由散布于上皮中的杯狀細(xì)胞和黏膜下腺生成，由1%NaCl、0.5%～1%游離蛋白、0.5%～1%的黏蛋白和95%的水分組成。黏液毯分為上、下2層：上層為凝膠層，由糖化分子組成的復(fù)雜多聚體組成，這樣的結(jié)構(gòu)有利于吸附呼吸時吸入的各種病原體及微粒；下層為溶膠層，位于凝膠層和上皮細(xì)胞膜表面之間，主要由水和電解質(zhì)組成，黏度較低，纖毛在此層中往復(fù)運(yùn)動[3]。纖毛擺動可分為正向動力性擺動和反向復(fù)位性擺動2個時相。在動力擺動時相，纖毛完全伸展，其頂端與凝膠層接觸，將擺動產(chǎn)生的機(jī)械力直接傳遞至上層凝膠層。在復(fù)位擺動時相，纖毛彎曲90°，緊貼黏膜表面回復(fù)擺動至其起始部位，避免了對凝膠層運(yùn)動的干擾。這種特殊的擺動方式不僅能夠使外層凝膠層沿著單一方向運(yùn)動，而且在垂直方向上混勻了黏液毯中的各種免疫蛋白，增加了吸附空氣中裹挾的微粒和微生物的能力[6]。此外，位于不同細(xì)胞上的纖毛以一種相互協(xié)調(diào)的運(yùn)動模式，有效地將鼻竇中的黏液毯向竇口方向運(yùn)送，最終將鼻竇中的黏液毯轉(zhuǎn)運(yùn)出各組鼻竇。這種協(xié)調(diào)一致的纖毛運(yùn)動模式可能是由Ca2+通過細(xì)胞間的縫隙連接彼此傳遞而形成[7]，或是纖毛對流體造成動力波的感受而形成[3]。雖然這方面研究還有待深入，但可以肯定的是疾病狀態(tài)影響了纖毛的正常功能，因此干擾了MCC的正常轉(zhuǎn)運(yùn)過程。

纖毛運(yùn)動可受機(jī)械[8]、化學(xué)[9]、激素[10]、酸堿度[11 ]及溫度等因素[12]變化的調(diào)控。在機(jī)械力或滲透壓的刺激下，上皮細(xì)胞可向細(xì)胞外釋放核苷酸，這些核苷酸作為信號分子以旁分泌的方式通過調(diào)控黏液生成，增加CBF和調(diào)控離子通道維持上皮表面液體容量的方法以達(dá)到增強(qiáng)MCC的目的[13]。另有研究[8]表明，機(jī)械刺激引起的CBF升高，在時相上與細(xì)胞內(nèi)Ca2+的升高同步。此外，膽堿[14]和多肽[15]也可增加纖毛的活動率。這些來自于環(huán)境和宿主的刺激由表面受體和通道傳遞，激活了細(xì)胞內(nèi)的二級信號通路系統(tǒng)以調(diào)控纖毛相關(guān)蛋白的磷酸化水平，進(jìn)而達(dá)到調(diào)控微管之間相對滑動的作用。

細(xì)胞內(nèi)、外pH值的微小變化對CBF具有顯著的調(diào)控作用：細(xì)胞內(nèi)pH值的升高可增加CBF；與此相反，pH值的下降則可降低CBF[11]。目前仍無法確定這種影響是通過調(diào)控激酶的活性而實(shí)現(xiàn)的，還是直接激活軸絲上的外動力壁的結(jié)果。此外，溫度也是影響CBF的原因之一，低溫可明顯降低CBF，這種作用很可能是通過影響蛋白激酶C的活性來實(shí)現(xiàn)的[12]。

3 繼發(fā)性纖毛功能失調(diào)

纖毛功能失調(diào)可分為固有因素所致和外部因素所致2大類。不動纖毛綜合征是調(diào)控纖毛擺動的基因存在先天缺陷而導(dǎo)致纖毛功能障礙的典型例證。與此對應(yīng)，環(huán)境污染和微生物等后天獲得性外部因素同樣能夠通過直接或者間接的方式影響正常纖毛功能。慢性鼻竇炎患者的鼻腔、鼻竇中存在著感染和炎癥等有害因素，這些因素除了可造成纖毛缺失外，還可造成剩余纖毛的功能缺陷。目前許多研究已經(jīng)表明，CRS中存在的微生物、炎癥介質(zhì)及與CRS發(fā)病相關(guān)的吸煙等多種因素均可影響纖毛的正常擺動功能。

3.1 微生物因素 正常的MCC對持續(xù)吸入的病原微生物具有極強(qiáng)的清除作用，但實(shí)驗(yàn)表明很多致病微生物能夠通過各種途徑干擾和對抗這一防御功能。常見的呼吸道病原菌如銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌可生成各種特殊的毒素以破壞纖毛的正常運(yùn)動[3]。能夠引起上呼吸道感染的病毒也可干擾纖毛微管的功能[16]，破壞局部防御系統(tǒng)，進(jìn)而提高了繼發(fā)細(xì)菌感染的發(fā)生率。

銅綠假單胞菌是常見的可引起呼吸道感染的細(xì)菌，綠膿菌素是銅綠假單胞菌生成的色素樣物質(zhì)，這種物質(zhì)除了能夠使銅綠假單胞菌擁有特征性的藍(lán)綠色外，還可增加呼吸道上皮細(xì)菌定植和感染的概率。銅綠假單胞菌的致病機(jī)制存在多種理論，除了自由基生成理論外，另有體外研究證實(shí)：銅綠假單胞菌能夠顯著降低人體鼻腔黏膜的CBF[17]；降低齲齒動物氣管黏膜黏液的移動速度[18]。這些都為銅綠假單胞菌感染的CRS患者的MCC下降提供了可能的解釋。另外，體外研究還表明，由銅綠假單胞菌的分泌物配置的溶液不僅可以降低基礎(chǔ)CBF，還可以抑制纖毛對機(jī)械刺激的反應(yīng)能力，由此抑制了呼吸道上皮在感染環(huán)境下加速清除淤積黏液的能力[9]。

流感嗜血桿菌是另一種常見的呼吸道病原菌，由其產(chǎn)生的脂寡糖和蛋白質(zhì)D對纖毛具有毒性作用，可造成纖毛擺動的停滯以及纖毛細(xì)胞結(jié)構(gòu)的破壞，這些毒性作用的原理還有待進(jìn)一步闡明[19]。同銅綠假單胞菌相似，流感嗜血桿菌對纖毛上皮的毒性作用也能夠加劇致病菌在細(xì)胞表面的定殖。肺炎鏈球菌可產(chǎn)生包括肺炎鏈球菌溶血素和活性過氧化氫氧化劑在內(nèi)的多種毒素，這些毒素已被證實(shí)單獨(dú)或聯(lián)合作用后可導(dǎo)致劑量依賴性CBF下降及上皮組織損傷[20]。此外，由金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的腸毒素A在濃度較高時也可降低CBF，其中機(jī)制仍有待闡明[21]。

3.2 炎癥介質(zhì) 根據(jù)生成細(xì)胞因子種類的不同，CRS中的炎癥反應(yīng)類型可大致被分為Th1型和Th2型。在不伴息肉的CRS組中Th1型細(xì)胞因子占據(jù)優(yōu)勢，而息肉組中Th2型細(xì)胞因子則占據(jù)優(yōu)勢。雖然關(guān)于細(xì)胞因子的研究結(jié)果還未達(dá)成一致，但是通過酶聯(lián)免疫吸附法、聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)、免疫組織化學(xué)技術(shù)等多種技術(shù)的應(yīng)用，已可確認(rèn)在不伴息肉型CRS中升高的Th1型細(xì)胞因子包括腫瘤壞死因子-α、干擾素γ和白細(xì)胞介素-8，而在息肉型中持續(xù)升高的Th2型細(xì)胞因子有白細(xì)胞介素-5、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子和趨化因子配體5等[1]。

雖然趨化因子和細(xì)胞因子的主要功能是誘導(dǎo)細(xì)胞遷移和分化，以及激活并使白細(xì)胞脫顆粒，但它們同時也是呼吸道纖毛功能有力的調(diào)控因素。在牛支氣管纖毛上皮細(xì)胞模型中，白細(xì)胞介素-8已被證明可以抑制由異丙腎上腺素引起的CBF上升[22]。此外，利用人氣道上皮原代培養(yǎng)系證明白細(xì)胞介素-13可通過時間、劑量依賴的方式降低人呼吸道上皮細(xì)胞的基礎(chǔ)CBF[23]。因此，與CRS相關(guān)的炎癥因子對纖毛生理功能的影響很可能是CRS中MCC下降的部分原因。

3.3 吸煙 吸煙的煙霧由5 000種成分組成，毒性巨大，包括丙烯醛、甲醛、一氧化碳、尼古丁、可替丁、鎘、乙醛、苯酚和氰化鉀，這些成分都已被證明對呼吸道上皮具有明顯毒性。鼻腔具有加濕和凈化吸入空氣的作用，這些功能由鼻腔氣流的特點(diǎn)輔助實(shí)現(xiàn)，層流與湍流同時存在于鼻腔，可促使吸入鼻腔的各種懸浮微粒吸附于鼻腔黏液毯上[24]。這一特點(diǎn)使鼻腔較下呼吸道更易暴露于煙霧的各種毒性成分之下。

吸煙與CRS癥狀的加重，病程延長的關(guān)系已見報道。第三次世界健康與營養(yǎng)普查顯示，復(fù)發(fā)性鼻竇炎和CRS的發(fā)病率在吸煙者中的比率高于非吸煙者[25]。Kennedy[26]針對吸煙對功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)治療效果的影響進(jìn)行了研究，經(jīng)過長期隨訪，結(jié)果顯示吸煙是導(dǎo)致CRS患者接受臨床二次手術(shù)的最主要因素。另外，Ramadan等[27]證實(shí)，暴露于吸煙環(huán)境的持續(xù)性、復(fù)發(fā)性CRS兒童需要二次手術(shù)的概率明顯高于未暴露于吸煙環(huán)境的患兒[27]。

吸煙對黏液纖毛功能影響的研究已有40余年，雖然目前吸煙對CBF影響的研究結(jié)果還有爭議，但組織學(xué)研究已經(jīng)確認(rèn)吸煙能夠減少氣道纖毛的數(shù)量[28]，此外，吸煙還增加了上皮細(xì)胞分泌的黏液量，因此剩余的纖毛必須增加驅(qū)動力以清除淤積的黏液。此外，下呼吸道實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，吸煙還可抑制下呼吸道CBF的應(yīng)激能力，這一現(xiàn)象在鼻腔上皮細(xì)胞中也得到了驗(yàn)證[29]。

4 臨床治療

繼發(fā)性纖毛運(yùn)動障礙已在CRS患者中得到證實(shí)，且這種功能失調(diào)很可能具有可逆性[1]，這為藥物治療并最終恢復(fù)受損的纖毛功能提供了理論支持。目前臨床上用于治療CRS的鼻腔沖洗法以及各種促排劑都能夠從某種程度上恢復(fù)受損的MCC。其中鼻腔沖洗法除了可以利用機(jī)械作用直接沖出淤積于鼻腔的黏液外，還可間接提高鼻腔黏膜的MCC。有文獻(xiàn)[30-31]報道，等滲和高滲鹽水能使健康實(shí)驗(yàn)者的MCC分別提高24.1%和39.6%，但這種作用并非由直接提高CBF引起，而是由于溶膠層的離子構(gòu)成在這一過程中發(fā)生了改變[32]，進(jìn)而發(fā)生的再水化過程改變了黏液毯的流體動力學(xué)性質(zhì)，從而使纖毛擺動更具效率，最終使MCC得到了提高[33]。

此外，黏液促排劑目前已成為治療鼻竇炎的常用藥物，有文獻(xiàn)[34]報道，口服標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油可增強(qiáng)上頜竇的黏液纖毛清除功能，但MCC的提高是否源于CBF的增加尚存在爭議。Han等[35]報道，經(jīng)過10 d標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油的治療，CRS患者的MCC較治療前明顯提高，鼻腔通氣情況也有所改善，但體外實(shí)驗(yàn)并未證實(shí)該藥物能夠直接增加CBF，可見其作用很可能也是通過稀化黏液而達(dá)到的。但新近體外實(shí)驗(yàn)[36]報道，標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油在稀化氣道表面黏液的同時也可增加人鼻腔上皮的CBF，從而產(chǎn)生了提高M(jìn)CC的協(xié)同作用。

綜上所述，近年來CRS中繼發(fā)性纖毛功能失調(diào)相關(guān)領(lǐng)域的研究雖已有了深入進(jìn)展，但這些研究大多還停留于對現(xiàn)象的觀察，其中機(jī)制尚待進(jìn)一步闡釋。繼續(xù)深入該領(lǐng)域的研究將為開發(fā)相關(guān)藥物、進(jìn)一步提高CRS的治療效果奠定基礎(chǔ)。

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(本文編輯 楊美琴)

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余菁 韓朝

《實(shí)用小兒耳鼻咽喉科學(xué)》出版

由張亞梅、張?zhí)煊罱淌谥骶幍摹秾?shí)用小兒耳鼻咽喉科學(xué)》于2011年4月由人民衛(wèi)生出版社出版。本書由國內(nèi)專門從事小兒耳鼻咽喉專業(yè)和其他相關(guān)專業(yè)具有高級職稱的醫(yī)師編寫，編者大部分都有在國外學(xué)習(xí)和工作的經(jīng)驗(yàn)，能夠在書中反映國際的先進(jìn)理論和技術(shù)。本書重點(diǎn)反映近十年來小兒耳鼻喉科的發(fā)展。全書分8篇：綜合篇、耳病篇、聽力學(xué)檢查評估與干預(yù)篇、鼻與鼻竇疾病篇、咽部及睡眠疾病篇、喉氣管與食管疾病篇、小兒頭頸部腫瘤篇、唇腭裂與耳畸形修復(fù)及重建篇。約111萬字，線條圖150 幅，彩色照片124幅。全書以突出實(shí)用為主線，是一本符合我國小兒耳鼻咽喉科領(lǐng)域的重要參考書。本書為大16開精裝，522頁，圖片為銅版紙彩插，定價92元。全國各地新華書店有售。欲郵購者請與人民衛(wèi)生出版社郵購部聯(lián)系,電話：010-59787586、67605754。門戶網(wǎng)http://www.pmph.com網(wǎng)上書店。

劉紅霞

國家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目(81300810)；上海市青年醫(yī)師培養(yǎng)資助計(jì)劃(20141057)

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院 上海 200031

鄭春泉(Email：96zheng@sina.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2015.05.019

2015-05-30)