陳思， 孫麗平， 丁利忠， 馮曉純， 王雪姣， 王彩聞

綜 述

與哮喘氣道重塑相關(guān)的神經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究進(jìn)展

陳思， 孫麗平， 丁利忠， 馮曉純， 王雪姣， 王彩聞

神經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可以通過(guò)不同的方式、途徑等對(duì)呼吸道的相關(guān)細(xì)胞組織起到一定的影響作用，從而誘發(fā)支氣管哮喘的發(fā)生、發(fā)展，本文綜述了c-Jun氨基末端激酶(JNK)/應(yīng)激活化蛋白激酶(SAPK)、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)、核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)、Ras同源基因Rh相關(guān)螺旋卷曲蛋白激酶(Rho/ROCK)、Janus激酶/STAT 6、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)/Smads等幾個(gè)神經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與哮喘氣道重塑病理性改變及其發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究進(jìn)展，以期為哮喘病的基礎(chǔ)研究和臨床防治提供參考，開(kāi)闊思路。

哮喘； 氣道重塑； 神經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路； 兒童

支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱哮喘)是多種炎性細(xì)胞在炎性反應(yīng)參與下導(dǎo)致的以呼吸道慢性炎性改變?yōu)樘攸c(diǎn)的疾病。哮喘病理學(xué)方面的改變與呼吸道高反應(yīng)性、氣道重塑以及呼吸道炎癥休戚相關(guān)。氣道重塑通過(guò)對(duì)呼吸道相關(guān)細(xì)胞組織的特征性改變?nèi)缁啄さ脑錾?、呼吸道的纖維性改變、上皮細(xì)胞的生成分泌等，最終改變了呼吸道的結(jié)構(gòu)，在氣道重塑的病理變化中，其中氣道平滑肌細(xì)胞的異常增殖為最主要的根本因素，且在之后的轉(zhuǎn)歸傳變中扮演舵手的角色[1]。氣道重塑在呼吸道的生理功能上會(huì)通過(guò)氣道阻塞和氣道高反應(yīng)的進(jìn)步發(fā)展導(dǎo)致其衰老、退化，最終導(dǎo)致不可逆的肺部功能的衰退。從現(xiàn)今已有的哮喘發(fā)病機(jī)制方面的文獻(xiàn)及研究成果不難看出，免疫和炎癥因子從中起著至關(guān)重要的作用，然而咎其細(xì)則卻難以盡述[2-5]。本文旨在探索神經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與氣道重塑的病理性改變及其發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。

1 c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)/應(yīng)激活化蛋白激酶(stress-activated protein kinase，SAPK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與哮喘氣道重塑

JNK又被稱為SAPK，該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在20世紀(jì)90年代被發(fā)現(xiàn)，且在了解其主要作用在細(xì)胞的周期、凋亡以及應(yīng)激等生理病理方面功能的同時(shí)，發(fā)現(xiàn)該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可以通過(guò)參與支氣管黏膜下氣道細(xì)胞的炎癥改變而促進(jìn)氣道重塑的形成。在促進(jìn)氣道重塑的發(fā)生和發(fā)展發(fā)揮著重要作用的多種細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)相互作用的復(fù)雜系統(tǒng)中，分泌功能使嗜酸性粒細(xì)胞在氣道重塑中起到至關(guān)重要的作用，其增高程度與氣道重塑成正相關(guān)。JNK/SAPK信號(hào)通路不僅可使嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞在數(shù)量上有所增加，還可以促使氣道平滑肌細(xì)胞炎癥介質(zhì)的改變。有研究表明，白三烯D4作為一種炎癥介質(zhì)可以參與誘導(dǎo)氣道平滑肌細(xì)胞的增生與增殖[6]。此外，JNK/SAPK信號(hào)通路還可以通過(guò)調(diào)節(jié)黏附分子、整合素等的表達(dá)進(jìn)而參與氣道重塑過(guò)程中炎癥細(xì)胞的氣道募集。

2 細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與哮喘氣道重塑

20世紀(jì)80年代末期人類發(fā)現(xiàn)了ERK，其作為一種絲裂原活化蛋白激酶，如同樞紐一般承載著細(xì)胞內(nèi)的信息，傳輸并干預(yù)其生長(zhǎng)、發(fā)育和分裂過(guò)程中的信息。目前人類已知的ERK分為5種亞族，包括ERK1～ERK5。其中以ERK1和ERK2的研究最為徹底。ERK信號(hào)通路可以通過(guò)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)從而促進(jìn)氣道上皮細(xì)胞、肺成纖維細(xì)胞、膠原蛋白等的變化，最終引起氣道重塑。Duan等[7]研究顯示，ERK抑制劑通過(guò)抑制哮喘氣道炎癥反應(yīng)，進(jìn)而來(lái)治療哮喘。張愛(ài)芝等[8]進(jìn)行大鼠氣道平滑肌細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)發(fā)現(xiàn)活化的ERK可以在激動(dòng)劑和抑制劑的干預(yù)下增加哮喘大鼠氣道平滑肌細(xì)胞的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞增殖，最終導(dǎo)致氣道重塑的發(fā)生。

3 核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor-kappa B，NF-κB)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與哮喘氣道重塑

20世紀(jì)80年代，一種真核生物特有的、以復(fù)雜的多肽亞單位構(gòu)成的蛋白性質(zhì)的物質(zhì)——NF-κB被發(fā)現(xiàn)，其可調(diào)控細(xì)胞因子對(duì)基因的誘導(dǎo)從而影響其表達(dá)。生物體的基因通過(guò)NF-κB的調(diào)控從而影響生物體的免疫應(yīng)答、炎性反應(yīng)、細(xì)胞凋亡及癌變等歷程。NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與哮喘氣道重塑之間的“神秘”關(guān)系日益受到人們廣泛的關(guān)注，使之成為哮喘發(fā)病機(jī)制中最受關(guān)注的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)之一?，F(xiàn)代很多實(shí)驗(yàn)研究均可表明NF-κB的作用機(jī)制滲透氣道重塑的多個(gè)環(huán)節(jié)，其蛋白在哮喘患者氣道中的活性過(guò)度激化[9]。

4 Ras同源基因-Rh相關(guān)螺旋卷曲蛋白激酶(Ras homolog gene/a Rho-associated coiled coIL-forming protein kinase, Rho/ROCK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與哮喘氣道重塑

Rho/ROCK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作為機(jī)體各組織中廣泛存在的“交通要塞”，常因細(xì)胞因子和炎性反應(yīng)的刺激而激動(dòng)活化，且可能隱藏在這些生理效應(yīng)之外，亦潛伏著炎性反應(yīng)等遲發(fā)效應(yīng)的病理過(guò)程。另外，還可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、凋亡等的功能。氣道平滑肌的異常被認(rèn)為是氣道高反應(yīng)的基礎(chǔ)，Rho/ROCK通路參與氣道平滑肌的動(dòng)力學(xué)作用，能通過(guò)改變氣道平滑肌細(xì)胞骨架來(lái)控制細(xì)胞的遷移，參與氣道重塑。Rho/ROCK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路能通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)機(jī)體內(nèi)因素從而引起氣道嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)。而這一現(xiàn)象在本病卵清蛋白激動(dòng)的相關(guān)模型中更為突出[10]。在支氣管肺泡灌洗液中IL-4、IL-5、IL-13和嗜酸粒細(xì)胞趨化因子水平明顯升高。該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路關(guān)鍵分子在哮喘動(dòng)物模型中存在著的異常表達(dá)與活化，提示該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在哮喘發(fā)病機(jī)制中具有重要的作用。

5 Janus激酶/STAT 6(Janus kinase-signal transd ucer and activator of transcription，JAKs-STATs)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與哮喘氣道重塑

JAK是一種非受體型蛋白酪氨酸激酶，迄今為止，共發(fā)現(xiàn)有JAK1、JAK2、JAK3和JAK4 4個(gè)家族成員，整個(gè)分子可分為7個(gè)結(jié)構(gòu)域(JH)。已知的活化蛋白在哺乳動(dòng)物中以7種形式存在[11]，且相異的細(xì)胞因子所結(jié)合的STATs亦存在著區(qū)別。Th1/Th2細(xì)胞亞群的功能異常和Th2細(xì)胞的活性過(guò)激?？蓪?dǎo)致本病的產(chǎn)生。有研究提示，若Th2細(xì)胞因子與其特異受體結(jié)合，會(huì)特異性激活JAKs[12]。酪氨酸激酶經(jīng)過(guò)磷酸化的過(guò)程之后，通過(guò)針對(duì)性地激動(dòng)STAT，將其運(yùn)輸至細(xì)胞核內(nèi)，以其對(duì)低緯基因靶位的相關(guān)作用達(dá)到調(diào)節(jié)細(xì)胞的生理歷程。STAT6是上述信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程的“源代碼”[13]。有研究提示，IL-4和IL-13以激動(dòng)兩者通用的受體以起到活化STAT6的作用，促使Th2細(xì)胞增生新的Th2因子參與嗜酸性粒細(xì)胞、氣道以及上皮下膠原等的改變，進(jìn)而影響哮喘氣道重塑的形成[14]。

6 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(transforming growth factor β1，TGF-β1)/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與哮喘氣道重塑

TGF-β1是屬于一組新近發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的TGF-β超家族，目前已知其可通過(guò)影響機(jī)體氣道壁膠原沉積及纖維化的歷程從而對(duì)氣道重塑起到至關(guān)重要的影響作用。生理方面，其對(duì)機(jī)體的炎性反應(yīng)、組織恢復(fù)、胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育以及機(jī)體細(xì)胞的免疫應(yīng)答和生長(zhǎng)轉(zhuǎn)化皆有關(guān)鍵性的調(diào)節(jié)控制作用。在哺乳動(dòng)物中，該物質(zhì)有3種同分異構(gòu)體，且以TGF-β1最為多見(jiàn)，因而相關(guān)研究亦以TGF-β1為最。近年的科研數(shù)據(jù)提示，哺乳動(dòng)物通過(guò)Smads蛋白的傳輸以達(dá)到輸送TGF-β1信號(hào)的作用，按職能及機(jī)構(gòu)可分為3類：受體調(diào)節(jié)型Smads蛋白、通用調(diào)節(jié)型Smads蛋白和抑制型Smads蛋白[15]。TGF-β1通過(guò)Smads蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑引起氣道重塑的生物學(xué)活性，TGF-β/Smads信號(hào)通路受到多種細(xì)胞因子及相關(guān)基因產(chǎn)物的調(diào)控來(lái)發(fā)揮效應(yīng)。有研究顯示，TGF-β1基因型陽(yáng)性的患兒罹患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)更大[16-17]。彭光耀等[18]研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1/Smads通路與其實(shí)驗(yàn)中哮喘大鼠的氣道重塑過(guò)程密切相關(guān)。其中Smads2/3、Smads4能夠增強(qiáng)TGF-β1的表達(dá)而促進(jìn)發(fā)生、發(fā)展哮喘氣道重塑，Smads6、Smads7則卻恰恰相反，起到抑制作用。劉文東等[19]通過(guò)觀測(cè)哮喘患者不同階段病程血清TGF-β1的改變，發(fā)現(xiàn)患者的病情嚴(yán)重程度與TGF-β1的表達(dá)關(guān)系呈反比。有專家認(rèn)為T(mén)GF-β1表達(dá)水平與氣道重塑的歷程呈現(xiàn)正比例的相關(guān)性[20]。但也有學(xué)者持相反觀點(diǎn)，認(rèn)為其表達(dá)水平與兒童哮喘無(wú)明顯相關(guān)性[21]。

綜上所述，上述神經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可以通過(guò)多種方式、途徑影響到哮喘氣道重塑，其密切關(guān)系可見(jiàn)一斑。雖然已有大量的證據(jù)表明，免疫和炎癥因子在哮喘的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用，但其詳細(xì)機(jī)制及相關(guān)因素仍然在不斷探索中，尚未完全明確。諸多中醫(yī)藥治療哮喘已突顯出明確的臨床療效，在氣道重塑的預(yù)防以及逆轉(zhuǎn)等方面也有相關(guān)報(bào)道，對(duì)哮喘病的防治，特別是頑固性哮喘提供了依據(jù)。我們將繼續(xù)探討中醫(yī)藥調(diào)控神經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，為哮喘病的基礎(chǔ)研究和臨床防治提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)，必將為提高中醫(yī)藥防治哮喘水平大有裨益。

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5.5 藥劑防治：在發(fā)病初期，使用77%可殺得可濕性粉劑500倍，或新植霉素400倍，或72%農(nóng)用鏈霉素可溶性粉劑400倍，或25%絡(luò)氨銅水劑300倍液，也可用1∶1∶200的波爾多液噴霧，隔7～10天1次，連噴2～3次，防治效果達(dá)80%～90%。噴藥前先將少量病葉、枝、果摘除，再噴藥，效果更好。

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(本文編輯：劉穎)

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81473729)；2012年度吉林省衛(wèi)生廳科技項(xiàng)目(2012Z125)；吉林省科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(20150101209JC) 作者單位：130021 長(zhǎng)春，長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院兒科(陳思，孫麗平，丁利忠，馮曉純，王彩聞)；130117 長(zhǎng)春，長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院(王雪姣) 作者簡(jiǎn)介：陳思(1989-)，女，醫(yī)學(xué)碩士，醫(yī)師。研究方向:小兒肺系、脾系疾病的中醫(yī)藥防治與基礎(chǔ)研究。 通訊作者：孫麗平，130021 長(zhǎng)春，長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院兒科。

10.3969/j.issn.1674-3865.2015.04.008

R562.2+5

A

1674-3865(2015)04-0320-03

2015-04-07)