許巍

不同年齡兒童膿毒癥的免疫和病原

許巍

膿毒癥是全球兒童死亡的首要原因。兒童膿毒癥的診斷和處理原則多數(shù)來(lái)源于成人的研究，其實(shí)兒童膿毒癥在很多方面具有其獨(dú)特性。不同年齡的兒童各項(xiàng)生理指標(biāo)不同，不同階段具有不同的免疫功能，感染的病原體也因年齡而不同，甚至疾病死亡的高危因素也不盡相同。本文描述了兒童膿毒癥當(dāng)前的診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷兒童膿毒癥需要考慮到患兒免疫狀態(tài)、可能病原體以及致使病情危重或者增加死亡風(fēng)險(xiǎn)的因素。

膿毒癥/免疫學(xué)； 膿毒癥/病因?qū)W； 兒童

膿毒癥仍然是世界各地嬰幼兒死亡的最常見(jiàn)原因。肺炎是兒童膿毒癥最常見(jiàn)的原因，全球每年兒童肺炎患兒15.6千萬(wàn)，其中15.1千萬(wàn)在發(fā)展中國(guó)家[1]。病原與機(jī)體免疫相互作用對(duì)疾病走向十分關(guān)鍵，膿毒癥時(shí)，病原誘發(fā)機(jī)體免疫損傷可導(dǎo)致機(jī)會(huì)感染增加病死率。膿毒癥作為較為嚴(yán)重感染狀態(tài)已經(jīng)為大多數(shù)學(xué)者和臨床醫(yī)生所共識(shí)，根據(jù)2005年多國(guó)專家發(fā)表在Pediatric Critical Care Medicine上的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，似乎診斷膿毒癥也不是困難。其實(shí)，在臨床中由于不同年齡的兒童在生理功能、免疫狀態(tài)、病原的流行病學(xué)以及臨床死亡高危因素等的不同，診斷和治療膿毒癥還是存在很多問(wèn)題。以下就這幾個(gè)方面談一些個(gè)人看法。

1 認(rèn)識(shí)兒童膿毒癥的定義

兒科醫(yī)生在診斷“膿毒癥”時(shí)，下意識(shí)認(rèn)為患者感染很重，機(jī)體可能過(guò)度反應(yīng)導(dǎo)致毛細(xì)血管滲漏、低血壓和(或)呼吸衰竭；其實(shí)，一些臨床診斷“化膿性扁桃體炎、肺炎、腎盂腎炎、蜂窩組織炎或支氣管炎”等的患兒，病情相對(duì)穩(wěn)定，感染出現(xiàn)時(shí)機(jī)體可能并未發(fā)生嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)或者導(dǎo)致重要臟器功能障礙。對(duì)照2005年國(guó)際會(huì)議對(duì)兒童膿毒癥共識(shí)，這些患兒都可以診斷膿毒癥。

簡(jiǎn)要地說(shuō)，兒童膿毒癥必須有確定的感染或者可疑感染存在，伴有機(jī)體對(duì)感染反應(yīng)的表現(xiàn)即全身炎癥反應(yīng)綜合征(systematic inflammation response syndrome，SIRS)。嚴(yán)重膿毒癥要求有重要器官功能的異常。膿毒性休克伴有心血管功能障礙并且不能通過(guò)早期液體復(fù)蘇而糾正。這些定義旨在早期識(shí)別膿毒癥而得到早期干預(yù)，目標(biāo)是阻止感染的進(jìn)一步擴(kuò)散，防止威脅生命的嚴(yán)重炎癥反應(yīng)的發(fā)生。隨著對(duì)膿毒癥認(rèn)識(shí)的深入，原有的診斷標(biāo)準(zhǔn)可能已經(jīng)不能滿足臨床需要，各國(guó)專家進(jìn)一步探討如何制定膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)更科學(xué)更符合臨床實(shí)踐，2014年最新版的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)醞釀成型，可能在2015年年底或者2016年年初正式公布，較原有診斷標(biāo)準(zhǔn)，SIRS在診斷中的地位下降，而感染基礎(chǔ)上合并有序貫臟器功能障礙(sequential organ failure assessment，SOFA)診斷膿毒癥。目前尚無(wú)針對(duì)性并且特異性和敏感性均十分理想的兒童膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。

兒童和成人膿毒癥定義的不同之處主要在于不同年齡兒童生理指標(biāo)正常值范圍不同，器官功能異常的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)也不同。兒童通過(guò)極快速的心率增加心臟輸出量，可以長(zhǎng)時(shí)間維持而不導(dǎo)致心肌缺血。和成人相比，兒童低血壓的發(fā)生更晚，一旦出現(xiàn)，預(yù)示著心血管功能的不可逆損失[3]。所以，應(yīng)制定合適的指南在休克代償期即給予干預(yù)以防止病情發(fā)展至失代償期而導(dǎo)致患兒死亡。出現(xiàn)肢體濕冷、毛細(xì)血管再充盈時(shí)間延長(zhǎng)，不管患兒是否接受液體復(fù)蘇都應(yīng)診斷為膿毒性休克，處理按照危及生命的失代償期休克，需要血管活性藥物維持[3-4]。盡管目前還缺乏對(duì)包含所有臨床結(jié)果的膿毒癥定義的嚴(yán)格研究，但是一些數(shù)據(jù)仍然支持早期識(shí)別和治療膿毒癥可以減少危及生命的膿毒癥患兒的死亡[4]。

2 發(fā)育中的免疫反應(yīng)

兒童的免疫系統(tǒng)處于發(fā)育中，各年齡段兒童免疫特點(diǎn)不盡相同，可以視嬰幼兒及低年齡兒童為相對(duì)免疫缺陷狀態(tài)，但是也不能一概而論。兒童的先天性和獲得性免疫功能與成人是截然不同的，至青春期免疫系統(tǒng)才發(fā)育成熟。盡管在膿毒癥發(fā)病早期表現(xiàn)為發(fā)熱、休克和高代謝狀態(tài)，以促炎反應(yīng)為主，但機(jī)體的抗炎反應(yīng)也同時(shí)開(kāi)始發(fā)揮作用。當(dāng)機(jī)體遭受創(chuàng)傷或燒傷時(shí)，白細(xì)胞中與固有免疫相關(guān)的基因表達(dá)上調(diào)，而與適應(yīng)性免疫相關(guān)的基因表達(dá)則下調(diào)[5]。這種固有免疫的過(guò)度激活將導(dǎo)致過(guò)度炎癥反應(yīng)狀態(tài)的持續(xù)存在，從而引起相應(yīng)器官功能障礙。如該反應(yīng)長(zhǎng)期持續(xù)存在，則可導(dǎo)致膿毒癥患者死亡率上升。近期的研究結(jié)果表明，膿毒癥患者的死亡往往跟免疫系統(tǒng)被抑制密切相關(guān)[6]。免疫功能的不完善一方面抗炎能力明顯不足，炎癥不容易局限，比較容易導(dǎo)致全身播散性感染，這可能是兒童比成人更容易發(fā)生感染的免疫基礎(chǔ)，早期累及多個(gè)系統(tǒng)及器官；另一方面，這種繼發(fā)于免疫反應(yīng)參與的多器官功能障礙(multiple organs dysfunction syndrome，MODS)的發(fā)生比例可能會(huì)下降。臨床中筆者體會(huì)到，小嬰幼兒較易發(fā)生血行感染，進(jìn)而累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)或者導(dǎo)致侵襲性肺炎、關(guān)節(jié)炎等，甚至發(fā)生休克，年長(zhǎng)兒卻更容易出現(xiàn)MODS。

從相對(duì)無(wú)菌的子宮內(nèi)到充滿復(fù)雜多變的微生物環(huán)境，嬰兒乃至兒童的免疫功能面臨隨時(shí)挑戰(zhàn)?？梢哉J(rèn)為新生兒是極度免疫妥協(xié)的人群，先天性和獲得性免疫反應(yīng)均很低下，這優(yōu)勢(shì)在于，這種相對(duì)的免疫抑制使得新生兒無(wú)菌的皮膚和腸道中可以定植正常菌落而不引起過(guò)度的免疫反應(yīng)。新生兒的吞噬細(xì)胞對(duì)抗原相關(guān)分子模型(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)的反應(yīng)遠(yuǎn)低于成人，降低其吸附和游走能力，炎癥細(xì)胞因子前體產(chǎn)生減少，給獲得性免疫細(xì)胞的抗原呈遞也明顯減少[7]。自然殺傷細(xì)胞(natural killer，NK)細(xì)胞毒性較低，補(bǔ)體水平僅是成人的10%～70%[8]。

年幼兒的獲得性免疫同樣是抑制的。和成人相比，盡管T細(xì)胞水平明顯升高，但它們的功能卻相對(duì)低下，主要是由于白細(xì)胞介素2(interleukin 2，IL-2)的產(chǎn)生很少。γ干擾素(interferon γ，IFN-γ)產(chǎn)生減少使得輔助性CD4+T細(xì)胞體液免疫功能低下，細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞活性低下。盡管B細(xì)胞數(shù)量也不少，但是缺乏免疫記憶，多數(shù)僅產(chǎn)生免疫球蛋白IgM，對(duì)莢膜多糖反應(yīng)低下。2歲時(shí)獲得性免疫反應(yīng)會(huì)大大提高，甚至多數(shù)可以達(dá)到成人的水平，但是免疫能力直到青春期后才會(huì)達(dá)到成人水平。

免疫功能相對(duì)缺陷的嬰兒以及部分幼兒對(duì)各種病原體導(dǎo)致的嚴(yán)重感染的易感性大大增加，特別是對(duì)病毒和莢膜類細(xì)菌的感染。2歲以下的嬰幼兒很容易引起嚴(yán)重病毒感染，部分原因是由于IFN-γ產(chǎn)生減少，機(jī)體不能檢測(cè)到病毒復(fù)制以及細(xì)胞毒淋巴細(xì)胞反應(yīng)低下[9]。

生后6個(gè)月內(nèi)嬰兒體內(nèi)的中和抗體主要是通過(guò)胎盤(pán)從母體獲得(主要是IgA和IgG)，所以提倡育齡婦女接種疫苗以覆蓋可以導(dǎo)致嬰兒時(shí)期嚴(yán)重感染的病原。另外，使用莢膜蛋白結(jié)合疫苗(protein-polysaccharide conjugate vaccines，PPCV)可以刺激嬰兒免疫系統(tǒng)產(chǎn)生對(duì)莢膜多糖病原體如流感嗜血桿菌和肺炎鏈球菌等產(chǎn)生保護(hù)性免疫球蛋白。這種疫苗甚至可以改變鼻咽部的帶菌狀態(tài)，有益于整個(gè)人群。但是病毒類疫苗特別是流感病毒疫苗還不推薦在6個(gè)月以下以及免疫功能低下的2歲以下兒童中使用。

3 兒童膿毒癥流行病學(xué)及臨床表現(xiàn)

雖然經(jīng)濟(jì)、社會(huì)等條件的不斷改善，美國(guó)兒童膿毒癥的發(fā)病率仍然穩(wěn)步上升，1995年膿毒癥患病率為0.056%，2000年為0.063%，2005年升至0.089%[10-12]。新生兒患者上升比例最多。中國(guó)兒童基數(shù)較大，膿毒癥仍然是住院患兒的主要疾病，更是PICU中危重患兒的重要疾病，約為20%～50%，病死率也非常高，不同中心20%～60%。但是國(guó)內(nèi)尚無(wú)大規(guī)模的流行病學(xué)資料。

不同年齡兒童易感病原體不同，根據(jù)各個(gè)地區(qū)報(bào)道，流感嗜血桿菌或者肺炎鏈球菌仍然是細(xì)菌類中最常見(jiàn)的病原體，其次有大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷白菌、溶血性鏈球菌等，其他還有表皮葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、嗜麥芽窄單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌等[13-15]。

新生兒晚期膿毒癥，最常見(jiàn)的細(xì)菌病原體為B組鏈球菌和腸道革蘭陰性桿菌，特別是大腸埃希菌。嚴(yán)格執(zhí)行圍生期預(yù)防標(biāo)準(zhǔn)可以減少B組鏈球菌相關(guān)膿毒癥。百日咳桿菌可引起小嬰兒嚴(yán)重疾病，臨床表現(xiàn)為陣發(fā)性屏氣、呼吸暫停、發(fā)紺和心動(dòng)過(guò)緩，出現(xiàn)呼吸衰竭和肺動(dòng)脈高壓患兒病死率很高。B型流感嗜血桿菌是5歲以下兒童膿毒癥的常見(jiàn)病原體，也是全球兒童高病死率且可預(yù)防的疾病之一，由于疫苗的使用發(fā)達(dá)國(guó)家兒童的患病率明顯下降[16]。肺炎鏈球菌仍是兒童肺炎住院的首要病原，7價(jià)和13價(jià)疫苗的使用減少了其侵襲性感染的76%[17]。

發(fā)達(dá)國(guó)家嬰幼兒嚴(yán)重膿毒癥也經(jīng)常分離培養(yǎng)出奈瑟菌屬，腦膜炎雙球菌引起菌血癥，嬰幼兒期和青春期出現(xiàn)兩個(gè)感染高峰。腦膜炎雙球菌菌血癥常發(fā)生在既往健康的兒童，突然發(fā)熱、嘔吐、頭疼、注意力不集中和嚴(yán)重的肌痛。而經(jīng)典的發(fā)熱、腦膜刺激征和意識(shí)改變僅在27%的菌血癥中出現(xiàn)。25%的菌血癥患兒可以發(fā)展為暴發(fā)性華佛綜合征(Waterhaus-Friderichsen)，微血管血栓形成導(dǎo)致組織壞死、皮膚梗塞和出血。肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌和水痘也可引起暴發(fā)性紫癜。

細(xì)菌病原體還包括金黃色葡萄球菌和A組肺炎鏈球菌(化膿性鏈球菌)引起壞死性肺炎、膿毒癥甚至休克。隨著社區(qū)獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant S. aureus，MRSA)侵襲性疾病患兒的發(fā)病率的增多，對(duì)抗生素的選擇和管理提出了挑戰(zhàn)[18]。腸道桿菌耐藥菌增多，以及條件致病革蘭陰性桿菌(例如假單胞菌、不動(dòng)桿菌、伯克霍德菌等)，使得感染患兒的治療更加困難。好在這些病原菌感染多發(fā)生在院內(nèi)，例如長(zhǎng)期住院的患兒有各種留置管類：中心靜脈置管、氣管插管以及免疫抑制患兒[19]。對(duì)多次住院或者門(mén)診治療的患兒感染也應(yīng)考慮到醫(yī)院感染相關(guān)的病原包括凝固酶陰性葡萄球菌和MRSA。革蘭陰性菌(包括綠膿假單胞菌)和α溶血性鏈球菌導(dǎo)致菌血癥的患兒如果伴有中性粒細(xì)胞減少，病死率大大提高。

嚴(yán)重的病毒感染也可引起和細(xì)菌感染類似的嚴(yán)重表現(xiàn)，雖然兩者感染機(jī)制不同，臨床治療原則有差別，但是同樣需要得到重視。病毒感染引起的SIRS甚至MODS等是否可以稱作膿毒癥還有爭(zhēng)議，不過(guò)既然病毒感染同樣可以是致命的，筆者認(rèn)為某種程度可稱作膿毒癥。多種病毒可引起膿毒癥，與患兒的年齡和免疫狀態(tài)息息相關(guān)。流感病毒仍然是兒童病毒膿毒癥最常見(jiàn)的病原，住院患兒最多，導(dǎo)致死亡者也最多[20]。副流感病毒定植于上呼吸道，可引起健康兒童喉炎，也可以導(dǎo)致小嬰幼兒或者有免疫功能低下兒童的重癥呼吸道疾病，疾病表現(xiàn)類似于腺病毒感染。毛細(xì)支氣管炎，下呼吸道病毒感染后常見(jiàn)表現(xiàn)，肺氣腫、黏液分泌物增多、喘鳴、肺泡氣腫等，全球1%～2%嬰幼兒受到影響。呼吸道合胞病毒是住院毛細(xì)支氣管炎最常見(jiàn)病原，發(fā)病率很高，甚至喘息發(fā)作十分嚴(yán)重需要收住PICU，只要給予合適的干預(yù)治療預(yù)后較好，病死率很低。另外人偏肺病毒和鼻病毒也是常見(jiàn)住院毛細(xì)支氣管炎患兒病原。危及生命的毛細(xì)支氣管炎和病毒膿毒癥常發(fā)生于早產(chǎn)兒、慢性肺疾病、先天心臟病和原發(fā)免疫缺陷病患兒。23%重癥肺炎患兒常是病毒-細(xì)菌混合感染，更容易導(dǎo)致呼吸衰竭和膿毒性休克[21]。病毒感染患兒更容易合并侵襲性細(xì)菌感染，例如，近來(lái)有報(bào)道健康兒童流感病毒感染時(shí)增加MRSA感染導(dǎo)致的病死率[22]。流感流行期間這種混合感染對(duì)患兒是致命性打擊，盡管給予恰當(dāng)?shù)目股刂委?，病死率也很高[23]?；旌细腥镜臋C(jī)制是什么還不清楚，在流感病毒-金黃色葡萄球菌混合感染的部分患兒體內(nèi)檢測(cè)到更嚴(yán)重的細(xì)胞因子風(fēng)暴和單核細(xì)胞反應(yīng)能力下降。單純皰疹病毒、腸道病毒和小RNA病毒可引起新生兒嚴(yán)重的病毒膿毒癥。相對(duì)免疫功能低下兒童也易受單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒和腺病毒的感染。少數(shù)健康兒童患有水痘、麻疹等病毒感染時(shí)也可表現(xiàn)為膿毒癥，甚至危及生命。

在國(guó)內(nèi)腹瀉病也是引起嬰兒和兒童膿毒癥的主要疾病。保持環(huán)境衛(wèi)生和飲用水衛(wèi)生可以減少腸源性膿毒癥的發(fā)生。輪狀病毒引起的腹瀉很常見(jiàn)，部分小嬰兒可以表現(xiàn)為膿毒癥。筆者在PICU中曾有數(shù)例嚴(yán)重的流行性出血熱病毒感染患兒，表現(xiàn)為重度膿毒癥，伴有MODS以及彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated or diffuse intravascular coagulation,DIC)。在熱帶地區(qū)登革熱病毒、蚊蟲(chóng)相關(guān)的黃病毒可引起嚴(yán)重膿毒癥，出現(xiàn)DIC[24]。罕見(jiàn)病原還有瘧疾、伯克霍爾德菌等。

當(dāng)患兒存在長(zhǎng)時(shí)間住院特別是PICU、長(zhǎng)時(shí)間高強(qiáng)度抗生素應(yīng)用、免疫抑制劑使用或者免疫功能低下、腹部外科手術(shù)以及頻繁有創(chuàng)操作等高危因素時(shí)少見(jiàn)病原體也應(yīng)考慮。此時(shí)，10%左右的兒童膿毒癥是由真菌特別是念珠菌屬引起的[10]；沙門(mén)菌屬常見(jiàn)感染功能性無(wú)脾或者營(yíng)養(yǎng)不良兒童。

值得注意的是雖然微生物檢測(cè)技術(shù)日新月異，仍然有75%左右的膿毒癥患兒無(wú)法確定病原體。

4 影響兒童膿毒癥病死率的因素

12個(gè)月以內(nèi)的嬰兒膿毒癥死亡風(fēng)險(xiǎn)很高，主要因?yàn)楦甙l(fā)病率和早產(chǎn)狀態(tài)導(dǎo)致的嚴(yán)重病變。和年長(zhǎng)兒相比，嬰兒患嚴(yán)重膿毒癥概率最高，不過(guò)住院治療后多數(shù)能夠痊愈。成人和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明男性患者病死率更高，不過(guò)兒童性別對(duì)病死率的影響不太顯著[10,25]。惡性腫瘤、慢性呼吸道疾病和慢性心臟功能異常隨著年齡增長(zhǎng)不斷增多，也是膿毒癥死亡的相關(guān)因素；膿毒癥住院的年長(zhǎng)兒常會(huì)伴有基礎(chǔ)疾病或者心肺慢性病史。感染部位也與病死率相關(guān)，心內(nèi)膜炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染相關(guān)病死率最高(心內(nèi)膜炎21.1%，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染17.1%)。不同病原導(dǎo)致預(yù)后不同，真菌、耐藥細(xì)菌(包括MRSA、革蘭陰性桿菌)和院內(nèi)感染病原感染致膿毒癥預(yù)后差[26-27]。系統(tǒng)和重要臟器受累程度以及數(shù)量也與預(yù)后相關(guān)，患兒出現(xiàn)MODS存活率明顯下降。同樣嚴(yán)重程度的膿毒癥，兒童患者的生存率高于成人患者，在一組大型的臨床對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，所有膿毒癥兒童經(jīng)過(guò)機(jī)械通氣和血管活性藥物的治療病死率為17%左右，而成人患者(部分未接受機(jī)械通氣)病死率為26%～34%[28-29]。

根據(jù)非洲國(guó)家的數(shù)據(jù)半數(shù)以上的低血壓和失代償性休克患兒死亡，膿毒癥休克代償期患兒7.3%～10.6%的患兒在最初48 h內(nèi)死亡，8.7%～12.2%的患兒在4周內(nèi)死亡；2%幸存患兒有永久后遺癥[30]。關(guān)于發(fā)展中國(guó)家兒童膿毒癥的全國(guó)性數(shù)據(jù)很少，世界兒童危重癥學(xué)會(huì)正努力開(kāi)始這項(xiàng)工作。收集包括中國(guó)兒童在內(nèi)的發(fā)展中國(guó)家膿毒癥數(shù)據(jù)有利于膿毒癥定義、診斷、經(jīng)驗(yàn)性用藥、病情評(píng)估以及預(yù)后評(píng)價(jià)等。

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(本文編輯：劉穎)

110004 沈陽(yáng)，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院PICU

許巍(1976-)，男，醫(yī)學(xué)博士，副教授、副主任醫(yī)師。研究方向：兒童危重癥臨床研究；急慢性肺疾病的機(jī)制研究。

10.3969/j.issn.1674-3865.2015.04.004

R631+.2

B

1674-3865(2015)04-0301-05

2015-07-16)