麻宏偉

發(fā)育遲緩專欄

發(fā)育遲緩患兒的康復(fù)效果評估及診斷

麻宏偉

本文結(jié)合病例介紹在發(fā)育兒科門診中遇到的有關(guān)發(fā)育遲緩患兒在康復(fù)訓(xùn)練中的康復(fù)效果評估及其診斷。有些患兒訓(xùn)練效果與預(yù)期的或與診斷的疾病不相吻合，或出現(xiàn)了一些新的表現(xiàn)。這時需要再重新審視一下原先的診斷，或補充一些診斷。對于發(fā)育遲緩的患兒要注意在特殊面容、特殊體態(tài)、特殊舉止、特殊動作或某些方面是否有倒退現(xiàn)象。

發(fā)育遲緩； 康復(fù)訓(xùn)練； 兒童

經(jīng)典的兒童發(fā)育遲緩是發(fā)育性殘疾的一種，特指5歲以下兒童在粗大運動/精細(xì)運動、語言/言語、認(rèn)知、社會/個人、日常活動能力等發(fā)育領(lǐng)域中存在2個或2個以上的明顯落后，達(dá)到腦發(fā)育里程碑的相應(yīng)時間落后于同齡兒2個或2個以上標(biāo)準(zhǔn)差。而目前臨床上診斷的發(fā)育遲緩則比較廣泛，既包括上述經(jīng)典的兒童發(fā)育遲緩，也包括單純智力發(fā)育遲緩、單純運動發(fā)育遲緩、單純語言發(fā)育遲緩、單純心里發(fā)育遲緩和單純體格(生長)發(fā)育遲緩等?，F(xiàn)結(jié)合病例將在發(fā)育兒科門診中遇到的有關(guān)發(fā)育遲緩患兒在康復(fù)訓(xùn)練中的康復(fù)效果評估及診斷做相關(guān)介紹。

1 Rett綜合征

病例1，女，18個月，2014-11-11因發(fā)育遲緩前來復(fù)查?；純?2個月時因語言及運動發(fā)育落后在本科診斷為“發(fā)育遲緩”。當(dāng)時不會爬，發(fā)育商63(運動、社會、探索、生活及語言相當(dāng)于7～8個月)；頭部MRI、腦電圖、血常規(guī)、微量元素、肝功能、血MS/MS及尿GC/MS檢測等輔助檢查均正常。建議康復(fù)訓(xùn)練。本次復(fù)查時已在康復(fù)機構(gòu)訓(xùn)練4個月，患兒動作進(jìn)步明顯、能四點支撐，并能扶站及挪腿，但查體時發(fā)現(xiàn)患兒喜歡玩手，并雙手對搓、拍手。懷疑可能是Rett綜合征，因此追問病史?；純荷?個月會主動抓物、拿玩具，但生后14個月雙手不會再抓物、異常發(fā)笑、很少發(fā)音，不會說話，對玩具及周圍環(huán)境無興趣。個人史：G1P1，足月，剖宮產(chǎn)(羊水Ⅱ度糞染)，出生體質(zhì)量2.9 kg，出生身高47 cm。生后5～6個月抬頭，6～7個月翻身，7～8個月獨坐，一直不會爬，18個月會扶站。14個月會叫“爸爸、媽媽”。既往史：出生時無缺氧窒息史；家族史：母孕期正常，無特殊記載。查體：身高79 cm，體質(zhì)量11 kg，頭圍44 cm。營養(yǎng)狀可，無對視，問話不回答，對燈無指向，無特殊面容。喜歡把手放在眼前玩、搓手、拍手，但不看手。再次做發(fā)育評估，發(fā)育商為49，7個月前評估為63，下降14，其中運動、生活和語言相當(dāng)于10個月，社會相當(dāng)于8個月，探索仍7個月。補充甲基CpG結(jié)合蛋白2(MECP2)基因突變檢測，結(jié)果為c.808C>T(p.Arg270*)雜合突變，確診為Rett綜合征。

Rett綜合征是一種嚴(yán)重影響兒童精神運動發(fā)育的疾病，發(fā)病率為1/10 000～1/15 000女孩。為X連鎖顯性慣遺傳。臨床特征為女孩起病，呈進(jìn)行性智力下降，孤獨癥行為，手的失用，刻板動作及共濟失調(diào)。Rett綜合征的臨床表現(xiàn)具有一定的階段性[1]，并與年齡相關(guān)，共分為四期：Ⅰ期：自6～18個月發(fā)病時起，持續(xù)數(shù)月。表現(xiàn)為發(fā)育停滯，頭部生長遲緩，對玩耍及周圍的環(huán)境無興趣，肌張力低下。Ⅱ期：自1～3歲時起，持續(xù)數(shù)周至數(shù)月。表現(xiàn)為發(fā)育迅速倒退伴激惹現(xiàn)象，手的失用與刻板動作，驚厥，孤獨癥表現(xiàn)，語言喪失，失眠，自虐。Ⅲ期：自2～10歲時起，持續(xù)數(shù)月至數(shù)年，表現(xiàn)為嚴(yán)重的智力倒退或明顯的智力低下，孤獨癥表現(xiàn)改善。驚厥，典型手的刻板動作，明顯共濟失調(diào)，軀體失用，反射增強，肢體僵硬，醒覺時呼吸暫停，食欲好但體質(zhì)量下降，早期的脊柱側(cè)彎，咬牙。Ⅳ期：10歲以上，持續(xù)數(shù)年，表現(xiàn)為上、下運動神經(jīng)元受累的體征，進(jìn)行性脊柱側(cè)彎，肌肉廢用，肌體僵硬，雙足萎縮，失去獨立行走的能力，生長遲緩，不能理解和運用語言，眼對眼的交流恢復(fù)，驚厥頻率下降。

在診斷標(biāo)準(zhǔn)中有9項必須標(biāo)準(zhǔn)、8條支持標(biāo)準(zhǔn)，7項排除標(biāo)準(zhǔn)[2]。9項必須標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)出生前及圍產(chǎn)期正常；(2)出生6個月(可以到18個月)精神運動發(fā)育正常；(3)出生時頭圍正常；(4)5個月到4歲頭圍增長減慢；(5)6個月至2歲半喪失已獲得的有目的的手的技能，社會交往能力下降；(6)語言的表達(dá)與理解能力嚴(yán)重受損，出現(xiàn)嚴(yán)重的精神運動發(fā)育遲滯；(7)手的刻板動作，如書寫、洗手、拍手、拍打、咬手，絞手，搓手等，在有目的手的運動消失后出現(xiàn)；(8)1～4歲出現(xiàn)共濟失調(diào)步態(tài)及軀體的失用；(9)直至2～5歲，才能做出嘗試性的診斷。8條支持標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)呼吸異常：清醒時，間斷地呼吸暫停，間斷地過度換氣，屏氣，凝視，強迫性地吐唾液、空氣；(2)腦電圖異常：慢波背景或陣發(fā)性的慢節(jié)律；癇樣放電，驚厥發(fā)作可有可無；(3)攣縮：與肌肉的廢用和肌張力不全有關(guān)；(4)驚厥；(5)周圍血管運動異常；(6)脊柱側(cè)彎；(7)生長遲緩；(8)萎縮性小足。7項排除標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)宮內(nèi)發(fā)育遲緩；(2)內(nèi)臟器官增大或其他蓄積性疾病體征；(3)視網(wǎng)膜病變或視神經(jīng)萎縮；(4)出生時的小頭；(5)圍產(chǎn)時獲得性腦損傷證據(jù)；(6)存在著肯定的代謝性疾病或其他的進(jìn)行性神經(jīng)病變；(7)因嚴(yán)重的感染或頭部外傷而獲得的神經(jīng)病變。

本例診斷依據(jù)包括：(1)女孩；(2)發(fā)育落后伴出生后頭部生長減慢(家長訴生后一直頭小，18個月時頭圍44 cm(X-2.2SD)；(3)手刻板動作：14個月時出現(xiàn)拍手、拍打、搓手等自動癥表現(xiàn)；(4)部分喪失已獲得的有目的的手部技能(會主動拿玩具→雙手不會抓物)；(5)排除創(chuàng)傷性腦損傷(圍生期或生后)及神經(jīng)代謝性疾病等；(6)MECP2基因分析：c.808C>T(p.Arg270*)純合突變。本例提示Rett綜合征早期無特殊癥狀，不容易診斷。發(fā)育遲緩是癥狀診斷，在康復(fù)訓(xùn)練過程中要注意是否有其他特殊情況出現(xiàn)，如果出現(xiàn)特殊疾病的典型癥狀，如本例表現(xiàn)為手刻板動作(14個月時出現(xiàn)拍手、拍打、搓手)等，應(yīng)及時補充相關(guān)檢查，完善病因?qū)W診斷。

2 Prader-Will綜合征

病例2：女，19個月，2012-06-24因“發(fā)育遲緩”來本科復(fù)查?；純?個月曾因“不會坐”就診于本科，當(dāng)時診斷為“發(fā)育遲緩”，發(fā)育商67，頭部MRI、腦電圖及血MS/MS及尿GC/MS檢測等輔助檢查均正常。建議康復(fù)訓(xùn)練。康復(fù)訓(xùn)練8個月，癥狀有改善，但不如其他同齡患兒進(jìn)步快，仍不能獨站，語言清晰度欠佳。個人史：G1P1，40周+2，剖宮產(chǎn)(宮內(nèi)窘迫)，出生體質(zhì)量3.25 kg，出生身高53 cm。8個月抬頭，12個月會獨坐，17個月會說“爸爸、媽媽”。本次復(fù)查時發(fā)現(xiàn)患兒具有Prader-Willi綜合征的特殊面容：體型肥胖，身高84.5 cm(X+1SD)，體質(zhì)量14.4 kg(X+3SD)，杏仁眼，小嘴，上唇薄，口角向下，四肢肌張力略弱，肌肉松弛，手小。追問病史：生后喂養(yǎng)困難、吸吮力差，喂奶時需要特殊大孔奶嘴，哭聲弱、全身發(fā)軟。1歲后食量大，持續(xù)肥胖，智力差，易怒、倔強、好動。建議做Prader-Will綜合征基因篩查(甲基化特異性PCR檢測)，檢測結(jié)果為Prader-Will綜合征關(guān)鍵區(qū)域(15q11-13)父源片段丟失，確診為Prader-Will綜合征。

Prader-Will綜合征的發(fā)病率為1/15 000[3]。嬰幼兒期嚴(yán)重肌無力致喂養(yǎng)困難，1～4歲起由于食欲亢進(jìn)而出現(xiàn)中樞性肥胖。生長發(fā)育落后，成年時矮小。多有輕度智力低下，行為異常普遍存在。特殊面容包括雙額間距狹窄，杏仁形眼裂，上唇薄，嘴角向下。其他方面還有小手和小腳，青春期延遲，促性腺激素分泌不足的性腺功能低下，外生殖器小等。本癥是非孟德遺傳現(xiàn)象基因組印記的典型例證。其病因是由于第15號染色體長臂近中央關(guān)鍵區(qū)(15qll.2-ql2)微缺失引起，即由于來自母方的15號染色體的單親二體或父方15號染色體上的關(guān)鍵片段發(fā)生缺失所引起。

該病例提示，如果在康復(fù)訓(xùn)練中發(fā)現(xiàn)患兒運動進(jìn)步緩慢，要考慮是否為遺傳病，并注意補充病史及全面體檢，及時發(fā)現(xiàn)特殊臨床表現(xiàn)。同時加強對Prader-Will綜合征認(rèn)識(特殊面容及新生兒肌張力低下、吸吮力差，嬰兒期喂養(yǎng)困難及1歲后體質(zhì)量增加等臨床表現(xiàn))，提高診斷率。該病用生長激素治療效果較好，該患兒僅用1個月的生長激素就已會獨站。

3 甲基丙二酸血癥伴同型半胱氨酸血癥

病例3：女，19個月，因發(fā)育遲緩前來查病因?；純荷?個月因不會抬頭就診于本科，當(dāng)時診斷為“發(fā)育遲緩”。發(fā)育商76。個人史：G2P2,足月剖宮產(chǎn)，出生體質(zhì)量2.25 kg，否認(rèn)窒息史，生后混合喂養(yǎng)，Apgar評分不詳。生后4～5 d出現(xiàn)黃疸，持續(xù)時間長，具體消退時間不詳。無異常家族史。頭部MRI、腦電圖、染色體核型、染色體微缺失檢查、血常規(guī)、肝功、腎功及心肌酶譜均正常。建議做康復(fù)訓(xùn)練?？祻?fù)訓(xùn)練1年，肌肉力量增強，但運動及語言發(fā)育仍明顯落后，不能獨站、不會說單字，進(jìn)步緩慢，為明確原因再次來診。查體：身高85.8 cm，體質(zhì)量10.3 kg；營養(yǎng)狀可，反應(yīng)較慢，雙眼內(nèi)斜視，無特殊面容，肌力及肌張力基本正常。為進(jìn)一步明確病因，補充了遺傳代謝病檢查，結(jié)果血C3及C3/C2增高，分別為5.23和0.84；尿甲基丙二酸(MMA)增高為274.36；同型半胱氨酸增高為105.9。MMACHC基因測序為雜合突變：c.394C>T,p.(Arg132*)/c.609G>A,p.(Trp203*)；父親攜帶c.394C>T,p.(Arg132*)雜合突變；母親攜帶c.609G>A,p.(Trp203*)雜合突變；診斷為甲基丙二酸血癥伴同型半胱氨酸血癥(cdlC型)。經(jīng)羥鈷胺和甜菜堿治療效果顯著。治療后1個月會獨走，7個月可以跑跳，并可以說單詞。治療18個月時可以說成句話了。該病例提示輕型遺傳代謝病的患兒頭部MRI可表現(xiàn)為正常。在以往病例中，有4例輕型甲基丙二酸血癥患兒的頭部MRI均正常。

甲基丙二酸血癥是先天有機酸代謝異常中最常見的疾病，是多種原因所致體內(nèi)甲基丙二酸蓄積的總稱，為常染色體隱性，隨著質(zhì)譜分析技術(shù)的普及，本癥的流行病學(xué)資料亦不斷更新，意大利發(fā)病率為1/61 775，中國發(fā)病情況不詳。甲基丙二酸血癥包括甲基丙二酰輔酶A變位酶酶蛋白(mutaseapoenzyme,mut)缺陷和其輔酶鈷胺素(維生素B12)代謝缺陷[4]。變位酶完全缺陷為mut0型，部分缺陷為mu-t型。鈷胺素代謝障礙包括5類：兩種為腺苷鈷胺素(AdoCbl)合成缺陷，3種為胞漿和溶酶體鈷胺素代謝異常所致腺苷鈷胺素和甲基鈷胺素(MeCbl)合成缺陷(CblC、CblD、CblF)。mut0，mut-，CblA和CblB型患者臨床表現(xiàn)類似，僅有甲基丙二酸尿癥。CblC、CblD、CblF型患者生化特點為甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥。根據(jù)患者對維生素B12的治療反應(yīng)，臨床可分為維生素B12反應(yīng)型和不反應(yīng)型。維生素B12反應(yīng)型患者多為輔酶合成缺陷，Cb1A、CblC、CblD、CblF型多為維生素B12反應(yīng)型，Cb1B型中半數(shù)患者維生素B12有效。而維生素B12不反應(yīng)型多為變位酶缺陷。

患者個體差異很大，即使相同缺陷的同胞亦輕重不同。臨床表現(xiàn)常無特異性，常常被誤診為一般圍產(chǎn)期腦損害、敗血癥、急慢性腦病或腦變性病，常見喂養(yǎng)困難、嘔吐、呼吸急促、驚厥、肌張力異常、嗜睡、智力、運動落后或倒退，急性期可見昏迷、呼吸暫停、代謝性酸中毒、酮癥、低血糖、高乳酸血癥、高氨血癥、高甘氨酸血癥、肝損害、腎損害，嚴(yán)重時腦水腫、腦出血?；颊呱窠?jīng)系統(tǒng)異常各不相同，多于嬰兒期出現(xiàn)智力、運動落后，肌張力低下，變位酶缺陷患者常較鈷胺素代謝異?；颊呱窠?jīng)系統(tǒng)損害出現(xiàn)早，并且嚴(yán)重。少數(shù)鈷胺素代謝異常所致良性甲基丙二酸尿癥患者可于成年后發(fā)病，甚至終身不發(fā)病。嚴(yán)重患者由于免疫功能低下，易合并皮膚念珠菌感染，常見口角、眼角、會陰部皸裂和紅斑。隨著代謝紊亂的控制，患者皮膚損害逐漸恢復(fù)。

基丙二酸尿癥患者腦CT、MRI掃描常見對稱性基底節(jié)損害，以蒼白球損害為主。嬰幼兒患者白質(zhì)發(fā)育落后、年長兒腦白質(zhì)變性出現(xiàn)較早，隨病情進(jìn)展出現(xiàn)彌漫性腦萎縮?；颊呱蟮?個月腦影像學(xué)可正?；虬踪|(zhì)變薄，1歲左右可發(fā)展為中到重度腦萎縮及白質(zhì)發(fā)育落后。典型患者可見彌漫性幕上白質(zhì)水腫和髓鞘化不良，亦可因彌漫性的顱內(nèi)血管硬化導(dǎo)致腦積水。白質(zhì)損傷可能與甲基化功能不良、非生理性的脂肪酸毒性有關(guān)。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增生與高半胱氨酸對內(nèi)皮的毒性有關(guān)。

由于個體差異較大，臨床誤診率較高，因此，對于原因不明的發(fā)育落后等患兒應(yīng)及早進(jìn)行有關(guān)檢查，尿酮體測定、血氣分析、血氨、血糖、心肌酶譜等一般生化檢查均有助于診斷。氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用分析尿、血、腦脊液有機酸定量檢測是確診本癥的關(guān)鍵方法。正常人尿液中難以檢出甲基丙二酸，患者可達(dá)200～2 500 mmol/L。

4 總結(jié)

對于發(fā)育遲緩的患兒應(yīng)定期復(fù)查及評估，如果發(fā)現(xiàn)康復(fù)訓(xùn)練不理想，應(yīng)注意是否存在特殊面容、特殊體態(tài)、特殊舉止、特殊動作等，是否在某些方面有倒退現(xiàn)象，這些都會提示做進(jìn)一步的病因?qū)W檢查。近年來在常規(guī)染色體核型分析基礎(chǔ)上，又發(fā)展了串聯(lián)質(zhì)譜、氣相色譜-質(zhì)譜，致病基因檢測及染色體微缺失檢測技術(shù)。這些技術(shù)對發(fā)育遲緩兒童的病因?qū)W診斷起到了非常重要的作用，臨床醫(yī)生應(yīng)通過上面的例子盡快熟悉這些技術(shù)的應(yīng)用，努力做到精準(zhǔn)醫(yī)療。

[1] 何雯潔，代英，鐘敏，等.Rett綜合征的診斷和治療研究進(jìn)展[J].中華實用兒科臨床雜志，2013，28(6):462-464.

[2] Neul JL, Kaufmann WE, Glaze DG,et al.Rett syndrome: revised diagnostic criteria and nomenclature[J].Ann Neurol，2010，68(6)：944-950.

[3] 吳曉燕,宋紅梅.Prader-Willi綜合征的診斷與治療進(jìn)展[J].中華兒科雜志，2006，44(9)：666-668.

[4] 韓連書，王斐，胡宇慧，等.甲基丙二酸血癥伴同型半胱氨酸血癥患兒臨床及基因突變分析[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2009，25(4)：405-408.

(本文編輯：劉穎)

Evaluation of the recovery results and diagnosis of growth retardation in children

MAHongwei.

PediatricGrowthDepartment，ShengjingHospitalAffiliatedtoChinaMedicalUniversity，Shenyang110004，China.

This paper introduced the evaluation of the recovery results and the diagnosis of growth retardation in children during rehabilitation training based on some cases.The results in some child patients were not in accordance with the expectation or the disease diagnosed，or some new manifestations appeared，when we needed to rethink about the previous diagnosis or to complete the diagnosis.For the children with growth retardation，we should pay attention to the special facial features，special posture，special movements or recession in some aspects.

growth retardation； rehabilitation training； children

110004 沈陽，中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院發(fā)育兒科

麻宏偉(1960-)，女，醫(yī)學(xué)博士，教授、主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師,發(fā)育兒科主任。研究方向：兒童保健、生長發(fā)育、心理及行為評估，兒童遺傳性疾病的診治。

10.3969/j.issn.1674-3865.2015.05.001

R179

B

1674-3865(2015)05-0413-04

2015-09-28)