李廣生，馬淑萍(天津市胸科醫(yī)院，天津300222)

肺癌合并靜脈血栓栓塞癥的發(fā)病機制及治療進展

李廣生，馬淑萍
(天津市胸科醫(yī)院，天津300222)

摘要:靜脈血栓栓塞癥( VTE)是惡性腫瘤患者最常見的并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致患者死亡的重要原因之一。肺癌是常見的合并VTE的腫瘤類型，腫瘤自身因素或肺癌治療相關(guān)因素能促進VTE的形成。故早期識別肺癌合并VTE發(fā)生的風(fēng)險，采取充分的預(yù)防措施，對改善患者預(yù)后至關(guān)重要。本文就肺癌合并VTE的發(fā)生機制、治療措施的研究進展進行綜述。

關(guān)鍵詞:肺腫瘤;靜脈血栓栓塞癥;發(fā)生機制;治療措施

靜脈血栓栓塞癥( VTE)是惡性腫瘤疾病進展的自然病程及抗腫瘤治療過程中的常見并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致患者死亡的重要原因之一［1］。VTE包括肺血栓栓塞( PE)、深靜脈栓塞( DVT)和游走性栓塞性淺靜脈炎，有研究表明，其在惡性腫瘤中的發(fā)生率為4%～20%［2］，在肺癌患者中常見。近年來國內(nèi)外有不少關(guān)于肺癌合并VTE的發(fā)生機制和治療進展的研究［3～5］。本文就其發(fā)生機制、治療措施的研究進展進行綜述，以期幫助識別可能并發(fā)VTE的高?；颊?，有助于早期診斷及預(yù)防。

1　肺癌合并VTE的發(fā)生機制

1.1腫瘤促凝①腫瘤細胞釋放癌性促凝物質(zhì)( CP) : CP主要包括組織因子( TF)、半胱氨酸蛋白酶及黏蛋白。Noble等［6］研究發(fā)現(xiàn)，CP在肺癌、結(jié)腸癌和乳腺癌等多種癌細胞的浸潤液中被檢出，約有85%腫瘤患者CP升高，表明CP 與血栓栓塞密切

相關(guān)。TF是凝血級聯(lián)反應(yīng)的始動因子，可與血漿中凝血因子Ⅶ結(jié)合，激活凝血因子Ⅸ、Ⅹ，啟動內(nèi)外源性凝血途徑。生理狀態(tài)下，內(nèi)皮細胞不表達TF，TF僅存在于血管外細胞，且活性較弱。當機體處于腫瘤或炎癥刺激、炎癥因子刺激下，TF可在血管內(nèi)皮細胞表面大量表達，單核-巨噬細胞受到腫瘤細胞的刺激也可釋放TF［7］，導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)。另外，TF能直接或間接激活單核細胞系統(tǒng)和白細胞，釋放蛋白酶和氧自由基，造成血管內(nèi)皮細胞損傷，進而激活內(nèi)外源性凝血途徑和血栓形成。半胱氨酸蛋白酶和黏蛋白也可直接激活凝血因子Ⅹ啟動凝血途徑。②腫瘤細胞對纖溶及抗凝系統(tǒng)的影響:血栓的形成與纖溶抑制有關(guān)，腫瘤細胞可表達纖溶系統(tǒng)所需的全部蛋白，如組織型纖溶酶原激活劑、尿激酶型纖溶酶原激活劑、纖溶酶原激活物抑制劑1( PAI1)等，進而改變機體纖溶、抗凝系統(tǒng)，造成纖溶功能受到抑制，凝血活性增強，導(dǎo)致血栓形成。Prandoni等［7］研究表明，許多腫瘤細胞PAI1存在高表達，纖溶產(chǎn)物如血管抑素等可以抑制腫瘤的血管生成，故高表達的PAI1通過負調(diào)控血管抑素的生成而促進細胞激活、腫瘤血管生成，促進腫瘤轉(zhuǎn)移。

1.2炎癥因子刺激一些免疫細胞(如巨噬細胞、單核細胞和淋巴細胞)在肺癌細胞免疫抗原反應(yīng)刺激下產(chǎn)生IL-1、TNF-α等細胞因子，這些因子可引起TF或PAI1增多，蛋白S、蛋白C活性降低，機體出現(xiàn)高凝血狀態(tài)，繼而促進血栓形成及腫瘤進展。研究顯示，人纖維介素可以通過IL-2、IFN-γ促進腫瘤的高凝血狀態(tài)以及腫瘤的轉(zhuǎn)移［8］。機體的高凝狀態(tài)使VEGF的表達上調(diào)，促進腫瘤的生長。Matsuyama等［9］研究表明，VEGF的表達水平、機體的高凝狀態(tài)、肺癌的進展，三者互呈正相關(guān)。

1.3腫瘤相關(guān)治療惡性腫瘤的主要治療手段有外科手術(shù)、放化療及靶向藥物治療，而手術(shù)、化療均與腫瘤患者的血栓形成密切相關(guān)［10，11］。手術(shù)可直接損傷血管內(nèi)皮，使血管內(nèi)皮下膠原暴露，導(dǎo)致血液高凝。研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者術(shù)后發(fā)生VTE的風(fēng)險是肺部良性病變術(shù)后的3倍，行肺全切術(shù)后的肺癌患者，術(shù)后7 d是發(fā)生VTE的高峰期。另外，術(shù)后患者長期臥床、活動受限，血液循環(huán)瘀滯，進一步加重血液高凝。

肺癌患者因化療及營養(yǎng)支持治療，常需中心靜脈置管。研究表明，經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管后血栓發(fā)生率為38%，血栓的反復(fù)發(fā)生與損傷血管內(nèi)皮、靜脈血液淤滯相關(guān)?；熞环矫婵筛淖兡蜃雍妥匀豢鼓锏乃剑抡{(diào)內(nèi)源性抗凝物的水平，降低纖溶活性;另一方面可直接損傷內(nèi)皮細胞，促進VTE的發(fā)生［12］。研究表明，接受化療的腫瘤患者發(fā)生血栓事件的相對危險度高于未接受化療的腫瘤患者［11］，說明化療與血栓形成有關(guān)。不論是在非小細胞肺癌的早期還是進展期，接受化療患者發(fā)生VTE的風(fēng)險比未接受化療患者高［3］。含鉑類的化療藥物可直接損傷血管內(nèi)皮細胞，激活機體凝血機制;某些化療藥物使機體蛋白S、蛋白C、抗凝血酶Ⅲ等抗凝物質(zhì)減少。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，使用吉西他濱的患者血栓發(fā)生率為8.1%，使用鉑類化療藥物的患者血栓發(fā)生率為7%，而吉西他濱聯(lián)合鉑類化療的患者血栓發(fā)生率為10.2%［13］。而且在一些新的抗血管生成藥物如貝伐單抗應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)，VTE的發(fā)生率增加;對應(yīng)用貝伐單抗治療肺癌的Meta分析發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗在治療非小細胞肺癌患者中發(fā)生VTE的風(fēng)險更高［14］。

1.4患者個體差異Lin等［15］回顧性研究發(fā)現(xiàn)，年齡與VTE的發(fā)生呈正相關(guān)，即年齡越大，VTE發(fā)生率越高;而另一項關(guān)于肺癌的大型研究發(fā)現(xiàn)，45歲以下為肺癌患者合并VTE的高發(fā)年齡，隨著年齡增長發(fā)病率降低。這提示在老年患者中，某些因素(如腫瘤生物學(xué)、化療藥物的使用、是否采取治療等)可能干擾了年齡對于VTE發(fā)生率的獨立影響［5］。不同種族的肺癌患者VTE的發(fā)生率也不同，如Lee等［5］研究發(fā)現(xiàn)，亞裔美國人的肺癌患者VTE的發(fā)生率明顯低于白種人［5］。另外，長期臥床、肥胖、既往血栓事件也會引起血液淤滯，進而增加肺癌患者VTE的發(fā)生率［1］。

2　肺癌合并VTE的治療

目前，關(guān)于腫瘤合并VTE的治療尚無標準治療方案，基本治療包括溶栓療法和抗凝療法。一般認為，合并惡性腫瘤的VTE患者不主張全身溶栓療法，除非新發(fā)巨大的靜脈血栓或急性大面積肺栓塞者。肺癌患者合并VTE確診后，若無抗凝禁忌，應(yīng)立即開始抗凝治療，能夠有效防止血栓的再形成，同時能啟動纖溶機制溶解已經(jīng)形成的血栓。

2.1藥物治療目前臨床常用抗凝藥物是肝素( UFH)、低分子肝素( LMWH)、華法令。UFH通過激活抗凝血酶Ⅲ( AT-Ⅲ)進而影響凝血因子發(fā)揮抗凝血作用，由于UFH對Ⅱa及Ⅹa因子的抑制作用均等，導(dǎo)致抗凝出血風(fēng)險加大; LMWH主要通過AT-Ⅲ及其復(fù)合物結(jié)合，加強對Ⅹa因子及凝血酶的抑制作用，其抗Ⅹa因子的活性與UFH相等，但抗Ⅱa因子的作用明顯減弱，出血風(fēng)險明顯降低; LMWH可促進組織型纖維蛋白溶解酶激活物的釋放，發(fā)揮

纖溶作用，并能保護血管內(nèi)皮，增強抗血栓作用;此外，LMWH還可活化纖維蛋白酶原前活化因子，促進纖維蛋白原和纖維蛋白的分解，發(fā)揮抗血栓作用;華法林為口服制劑，通過抑制依賴維生素K合成的凝血因子發(fā)揮抗凝作用，給藥初期機體有暫時性的高凝傾向，故需與肝素類物質(zhì)合用，作為LMWH抗凝治療的序貫治療。

已發(fā)生VTE的癌癥患者應(yīng)使用LMWH 5～10 d作為起始治療［16］;長期抗凝治療LMWH至少應(yīng)用6個月。如果不能應(yīng)用LMWH，可應(yīng)用華法林長期治療，使國際標準化比值達到2～3; 6個月后對于有轉(zhuǎn)移或接受化療的活動期癌癥患者應(yīng)給予抗凝治療。有研究表明，對于給予LMWH或華法令治療的惡性腫瘤并發(fā)VTE的患者進行隨訪，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用LMWH治療的患者VTE的復(fù)發(fā)率明顯降低，兩組患者在出血風(fēng)險方面無明顯差異［17］。我國最新制定的《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南》中建議，伴有癌癥并首次發(fā)生DVT的患者，應(yīng)采用LMWH 3～6個月后，長期使用維生素K拮抗劑;建議對反復(fù)發(fā)病的DVT患者長期抗凝并定期進行風(fēng)險效益評估。

2.2腔靜脈濾器的應(yīng)用腔靜脈濾器可以有效預(yù)防致死性肺栓塞的發(fā)生。2012年美國胸科醫(yī)師協(xié)會指南指出，對有抗凝禁忌的急性下肢近端深靜脈血栓形成患者建議使用腔靜脈濾器。我國制定的指南［18］推薦，對于近端漂浮血栓、存在高風(fēng)險的肺栓塞以及行取栓或?qū)Ч苋芩ǖ幕颊呖梢允褂孟虑混o脈濾器。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)推薦腔靜脈濾器的植入僅適用于有抗凝禁忌證或盡管經(jīng)過長期LMWH治療仍反復(fù)發(fā)生VTE的腫瘤患者。

肺癌合并VTE不僅增加了治療難度，還降低患者生活質(zhì)量、縮短其生存期。雖然目前關(guān)于肺癌合并VTE的發(fā)病機制及治療措施的研究已經(jīng)取得了較大進展，但對其發(fā)生的早期預(yù)測指標還有待于臨床進一步深入研究。

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收稿日期:( 2015-03-15)

文章編號:1002-266X( 2015) 29-0103-03

文獻標志碼:A

中圖分類號:R734.2

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.29.043