孫凌 邱霞

中西醫(yī)治療老年癡呆癥的研究進(jìn)展

孫凌 邱霞

老年癡呆癥是以高級認(rèn)知功能障礙為特征的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，目前防治老年癡呆已成為普遍關(guān)注的社會問題。本文綜述了中西醫(yī)治療方法的研究進(jìn)展，為臨床應(yīng)用提供可靠依據(jù)。

老年癡呆癥；中西醫(yī)；研究進(jìn)展

老年癡呆癥又稱阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)，是發(fā)生在老年前期及老年期的一種原發(fā)性退行性腦病[1].，表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙、記憶力減退、精神行為異常等，多在診斷后3～9年內(nèi)死亡。老年人口中，癡呆癥的患病率約占總?cè)丝诘?%，80歲以上的老年人可占15%～20%，隨著人口老齡化，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，因此對老年癡呆癥的認(rèn)識和治療有著重要的醫(yī)學(xué)和社會意義[2].。現(xiàn)將近年來中西醫(yī)治療老年癡呆癥的研究報道綜述如下。

1 老年癡呆癥的中醫(yī)療法

祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為老年癡呆癥屬于中醫(yī)學(xué)“呆證”“癡證”“虛勞”“善忘”等范疇，并認(rèn)為此病病位在腦，與心、肝、脾、腎功能的失調(diào)有著較為密切的關(guān)系。中醫(yī)認(rèn)為本病的發(fā)生主要與髓海失養(yǎng)、脾腎兩虧有關(guān)，《靈.海論》中就曾提到“髓海不足，腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩暈，目無所視，懈怠安臥”，可知該病的發(fā)生與髓海不足有密切的關(guān)系。因此在老年癡呆癥中醫(yī)治療上多以益精填髓、補(bǔ)益脾腎為主[3].。

1.1 中藥治療中藥治療老年癡呆癥分為單味中藥及其有效成分的治療和中藥復(fù)方的治療兩種治療方法[4].。

1.1.1 單味中藥及有效成分的治療單味中藥治療AD主要是銀杏葉、葛根、人參、淫羊藿、何首烏及其有效成分。此外，石菖蒲、鹿茸、枸杞子、黃芪、益智仁、遠(yuǎn)志、女貞子、靈芝、地龍等亦常用于老年癡呆的治療。治療AD的單味中藥活性成分主要包括生物堿類、皂苷類、多糖類和酚酮類，這些結(jié)構(gòu)不同的物質(zhì)從不同角度對老年癡呆發(fā)揮著不同的治療作用。

目前，銀杏葉及其提取物被廣泛應(yīng)用于老年癡呆癥的治療。謝超敏等[5].將昆明小鼠(kunmingmice，KM)隨機(jī)分為銀杏葉組和腦復(fù)康組，各組20只，連續(xù)60 d后測定小鼠記憶能力，發(fā)現(xiàn)銀杏葉組和腦復(fù)康組未見顯著差異，提示中藥銀杏葉改善小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙的作用與西藥腦復(fù)康片相似。莫蘭[6].研究認(rèn)為銀杏葉提取物能改善癡呆患者的學(xué)習(xí)記憶障礙，有利于改善老年癡呆患者的認(rèn)知功能。李海等[7].實驗發(fā)現(xiàn)，葛根素對AD模型大鼠治療有效，治療效果與雌激素相近，二者都可使AD大鼠的腦組織中腦蛋白含量、谷胱甘肽過氧化酶活力及超氧陰離子自由基清除率升高，丙二醛含量及超氧陰離子自由基濃度均降低。莊瑩等[8].研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg2對AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力有一定的保護(hù)作用，并能有效防止老年斑的形成。張?zhí)m等[9].探討了何首烏主要有效成分二苯乙烯甙對神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)制，結(jié)果顯示二苯乙烯甙對β-淀粉樣蛋白和過氧化氫致神經(jīng)細(xì)胞存活率下降及乳酸脫氫酶漏出增多有明顯拮抗作用，證實二苯乙烯甙作為何首烏的主要有效成分對老年性癡呆等神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的防治有良好應(yīng)用前景。

1.1.2 中藥復(fù)方的治療中藥復(fù)方治療AD分為補(bǔ)腎養(yǎng)心，補(bǔ)腎活血，補(bǔ)腎化痰等。中醫(yī)認(rèn)為“腎主智，腎虛則智不足而善忘其前言”，腎虛髓空、腦府失養(yǎng)、神機(jī)運(yùn)行失常是AD的主要病機(jī)，故防治AD的藥物以補(bǔ)腎藥最為常用，填精補(bǔ)腎，充髓養(yǎng)腦。

王小艷等[10].探討了由地黃、蓯蓉、菟絲子、人參、茯苓、遠(yuǎn)志等補(bǔ)腎養(yǎng)心益氣藥組成的中藥復(fù)方SMI對擬老年性癡呆小鼠學(xué)習(xí)記憶能力的影響及其機(jī)制，發(fā)現(xiàn)該復(fù)合制劑能提高D-半乳糖和AlCl3擬老年性癡呆小鼠學(xué)習(xí)記憶能力，其效果優(yōu)于腦復(fù)康。認(rèn)為SMI促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶能力的作用可能與促進(jìn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子基因表達(dá)有關(guān)。王紅梅等[11].研究了六味地黃丸對腎虛型AD動物模型的改善作用，發(fā)現(xiàn)六味地黃丸組腎虛型AD小鼠的體質(zhì)量增長、自主活動、水迷宮上臺潛伏期及游出率、跑步力竭時間、胸腺和脾指數(shù)、脾細(xì)胞刺激指數(shù)、血清皮質(zhì)酮值等均得到明顯改善，認(rèn)為六味地黃丸對腎虛型AD癥狀具有顯著改善作用。湯穎等[12].觀察由人參、黃芩、節(jié)菖蒲等中藥組成的復(fù)智散(FZS)對AD模型小鼠認(rèn)知功能及腦內(nèi)膽堿能系統(tǒng)的影響，研究結(jié)果表明FZS能明顯改善AD小鼠的認(rèn)知功能，且對腦內(nèi)膽堿能系統(tǒng)有明顯的調(diào)節(jié)作用，不僅能夠降低AchE活性，而且能夠增強(qiáng)ChAT活性，增加腦內(nèi)Ach的含量。

1.2 針灸治療許多學(xué)者根據(jù)老年癡呆的不同階段，采用不同的針灸方法治療，取得了比較好的效果。李建香等[13].用針灸結(jié)合西藥阿米三嗪治療老年癡呆癥90例，根據(jù)治療方法的不同分為治療組與對照組各45例，兩組都給予阿米三嗪口服治療，治療組在此基礎(chǔ)上給予原絡(luò)通經(jīng)針法治療，1個月后治療組有效率84.4%，對照組有效率62.2%，治療組療效明顯優(yōu)于對照組。針灸結(jié)合西藥治療老年癡呆癥能通過加強(qiáng)腦功能的代償作用，提高治療療效，改善認(rèn)知功能。

2 老年癡呆癥的西醫(yī)療法

老年癡呆癥的病理改變主要為腦皮質(zhì)的彌漫性萎縮，溝回增寬，腦室擴(kuò)大，神經(jīng)元大量減少，并可見老年斑、神經(jīng)原纖維結(jié)等，膽堿乙酰化酶及乙酰膽堿含量顯著減少，腦細(xì)胞(尤其是基底節(jié)區(qū)腦細(xì)胞)的廣泛死亡[14].。

2.1 西醫(yī)藥物治療

2.1.1 膽堿能類藥物膽堿酯酶抑制劑(AchE1)是AD的一線治療藥物，主要用于治療輕、中度老年性癡呆。乙酰膽堿酯酶抑制劑以他克林(tacrine)為代表，目前在臨床使用的藥物主要有多奈哌齊(Aricept)、卡巴拉汀(rivastigmine)、加蘭他敏(Galantamine)、石杉堿甲(Huperzine A)等[15].。此類藥物在突觸間隙阻斷乙酰膽堿降解、增加乙酰膽堿濃度，提高神經(jīng)傳遞，從而達(dá)到治療效果。

2.1.2 N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)拮抗劑N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)拮抗劑通過減緩興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的傳遞，降低對神經(jīng)細(xì)胞的過度持續(xù)興奮度，發(fā)揮神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用。美金剛用于治療中、重度AD患者，通過拮抗NMDA而阻斷過多谷氨酸鹽的釋放，改善患者的認(rèn)知行為和臨床癥狀，它是第一個在AD和血管性癡呆方面有顯著療效的N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑。

2.1.3 改善腦循環(huán)或腦代謝的藥物通過刺激神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺來增加患者腦內(nèi)的神經(jīng)傳導(dǎo)，改善腦代謝、增加腦部營養(yǎng)，達(dá)到緩解AD癥狀或延緩疾病進(jìn)程的目的。目前臨床使用的腦循環(huán)促進(jìn)劑有阿米三嗪(都可喜)、尼麥角林(腦通)、萘呋胺酯(腦加強(qiáng))、氫麥角堿(海得琴、喜得鎮(zhèn))。氫麥角堿主要是多巴胺和5氨基色胺受體的激動劑，并且可阻斷α-腎上腺素受體，使得患者的腦代謝功能得到改善并且能夠使腦循環(huán)耗時縮短。尼麥角林除了具有麥角堿的藥理作用外，其還能增加腦部蛋白質(zhì)的合成，降低腦內(nèi)血小板的聚集，擴(kuò)張腦血管等作用。改善腦組織代謝的藥物有吡咯烷酮衍生物包括吡拉西坦(腦復(fù)康)、回拉西坦(三樂喜)以及萘非西坦、丙戊茶堿、愛維治、施普善(腦活素、腦蛋白水解物)等[16].。

2.1.4 鈣離子拮抗劑此類藥物能夠通過擴(kuò)張患者腦血管增加患者腦部的血流量，改善老年癡呆患者缺氧引起的記憶丟失等癥狀，如尼莫地平、氟桂利嗪等。其中尼莫地平為腦循環(huán)損傷保護(hù)劑，易透過血腦屏障，增加腦血流量并改善因缺氧引起的記憶障礙，改善癡呆患者的認(rèn)知功能。

2.1.5 抗氧化藥物目前抗氧化劑和自由基清除劑正在進(jìn)行治療AD的臨床試驗。維生素E是重要的抗氧化劑，具有自由基代謝的神經(jīng)保護(hù)作用，還可抑制和清除腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白沉積從而產(chǎn)生延緩衰老的作用。褪黑素直接清除自由基并提高體內(nèi)抗氧化酶的活性；干預(yù)淀粉樣前體蛋白的加工，減少Aβ的形成和聚集，促進(jìn)Aβ的清除；抑制神經(jīng)元凋亡，保護(hù)海馬神經(jīng)元等。此外還有VitC、β-胡蘿卜素和銀杏制劑。美金剛聯(lián)合維生素E治療老年癡呆對于改善患者的認(rèn)知功能有顯著的功效[17].。

2.1.6 非甾體抗炎藥物研究人員認(rèn)為炎性反應(yīng)參與了AD的神經(jīng)元功能失調(diào)，而非甾體抗炎藥能抑制小膠質(zhì)細(xì)胞增生、干擾老年斑形成從而延緩AD的發(fā)展或發(fā)生。如阿司匹林，吲哚美辛，布洛芬等應(yīng)用最廣泛。

2.1.7 神經(jīng)營養(yǎng)因子如神經(jīng)生長因子、神經(jīng)節(jié)苷脂等。谷海剛等[18].試驗發(fā)現(xiàn)注射神經(jīng)生長因子緩釋微球，可明顯保護(hù)損傷側(cè)的神經(jīng)生長因子受體陽性神經(jīng)元，模型對照組損傷側(cè)的神經(jīng)生長因子受體陽性神經(jīng)元明顯低于存活數(shù)內(nèi)側(cè)隔核和斜角帶核細(xì)胞數(shù)的下降比率。此方法顯著提高神經(jīng)生長因子在治療上的應(yīng)用。

2.1.8 激素類藥物在人腦中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)里，雌激素作用于生殖相關(guān)的和認(rèn)知功能相關(guān)的神經(jīng)，影響著個體的記憶和學(xué)習(xí)。大量的人群回顧性及前瞻性研究和體內(nèi)外實驗表明，雌激素替代療法不僅對AD的治療有效，更重要的是能夠預(yù)防AD的發(fā)病，改善患者腦部功能性的退化及推遲發(fā)病年齡[19].。

2.2 免疫治療免疫治療可延緩或清除腦組織中的Aβ集聚，包括主動免疫和被動免疫。為了避免主動免疫治療導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)炎和神經(jīng)毒性等副作用，Aβ被動免疫治療成為極具前景的治療方法?？笰β抗體可中和血液中的Aβ，改變其分布，并幫助Aβ從腦組織內(nèi)向外周轉(zhuǎn)移，通過外周給予抗Aβ抗體實現(xiàn)治療AD作用。目前Baxter公司的實驗性藥物Gammagard在Ⅱ期臨床試驗中已取得成功，但該藥物來源于捐獻(xiàn)者的血液，昂貴且相對稀缺。在AD患者中，這些抗體可能有助于清除患者大腦中的Aβ[20].。

3 結(jié)語

總之，AD的病程是漸進(jìn)和非可逆的，而且發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前臨床尚未有針對性的特效藥。通過對老年癡呆癥中西醫(yī)藥物治療的探討分析，現(xiàn)有的藥物雖然都有助于改善老年癡呆癥病人癥狀和延緩病情，但不能徹底治愈老年癡呆癥。目前在AD治療領(lǐng)域還面臨著諸多挑戰(zhàn)，科學(xué)家們正在努力尋找新的治療方法，開辟新研究和新思路勢在必行。

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2014-09-15)

1005-619X(2015)03-0232-03

10.13517/j.cnki.ccm.2015.03.003

266071濟(jì)南軍區(qū)青島第二療養(yǎng)院(孫凌)；

266011青島92196部隊醫(yī)院(邱霞)

山東省科技廳科技發(fā)展計劃項目(2011YD18058)

邱霞