張國楠

(四川省腫瘤醫(yī)院，成都 610041)

1 宮頸癌手術(shù)進入多元化與個體化治療時代

自1898年Wertheim實施首例子宮廣泛性切除+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)治療宮頸癌以來，該術(shù)式一直是治療早期尤其是年輕子宮頸癌患者的主要方法之一。該術(shù)式功勛卓絕被視為經(jīng)典應用至今。但由于其要求手術(shù)切除范圍廣，創(chuàng)傷大，對宮頸癌灶周圍的主韌帶、子宮骶骨韌帶、膀胱宮頸韌帶、直腸陰道韌帶等的廣泛切除以及對子宮深靜脈周圍淋巴結(jié)切除時，常致盆腔自主神經(jīng)的損傷，因此，患者術(shù)后膀胱功能障礙、結(jié)直腸功能紊亂及性功能受損等并發(fā)癥發(fā)生率較高，尤其是尿潴留的發(fā)生率高達70%～85%，嚴重地影響了患者的生活質(zhì)量［1-3］。問題促進變革與發(fā)展，隨著早期年輕宮頸癌患者對生活質(zhì)量的要求不斷重視與提高，為了避免或減輕上述手術(shù)并發(fā)癥，保留盆腔自主神經(jīng)的廣泛性子宮切除術(shù)(nerve sparing radical hystsrectmy，NSRH)作為個體化治療方式，已經(jīng)在臨床得以開展，尤其是借助于腹腔鏡器械放大作用便于識別神經(jīng)的優(yōu)勢而開展相應手術(shù)逐漸呈燎原之勢。

現(xiàn)代醫(yī)療模式已從傳統(tǒng)的生物醫(yī)學模式轉(zhuǎn)變?yōu)樯?心理-社會模式，治療已不再是以延長患者生命為唯一目標，而是在保證治療效果的前提下盡可能地改善患者生存期內(nèi)的生活質(zhì)量［3］。實踐表明NSRH在減少早期宮頸癌手術(shù)并發(fā)癥與提高患者生活質(zhì)量方面優(yōu)于傳統(tǒng)根治術(shù)術(shù)式，并且是安全與可行的。最近，NSRH被列入宮頸癌新手術(shù)術(shù)式分級中，顯示業(yè)界對其的認可與價值體現(xiàn)。但是NSRH的適應證至今尚沒有規(guī)范與定論，實施的適應證是參照早期宮頸癌手術(shù)的適應證進行。問題是，新的研究表明［4-5］，早期宮頸癌中存在嗜神經(jīng)侵襲(perineural invasion，PNI)現(xiàn)象，也即是腫瘤存在沿神經(jīng)轉(zhuǎn)移的途徑。這與NSRH術(shù)式是否矛盾，目前沿用的早期宮頸癌手術(shù)的適應證是否也適用于NSRH?畢竟在保留患者生理功能提高生活質(zhì)量的同時，不能以犧牲生存期作為代價。因此，探討PNI以及與NSRH的關(guān)系，明確NSRH的適應證是應該引起婦科腫瘤醫(yī)師重視的問題。

2 PNI的概念與發(fā)生機制

PNI是指惡性腫瘤細胞在神經(jīng)纖維周圍進入神經(jīng)外膜、神經(jīng)束膜或神經(jīng)內(nèi)膜，并沿著其擴展的局部浸潤、轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。PNI是惡性腫瘤侵入神經(jīng)并發(fā)生轉(zhuǎn)移的途徑之一［4-5］。惡性腫瘤細胞浸潤神經(jīng)的形式可以多種多樣，包括完全或不完全的神經(jīng)環(huán)繞、疊壓、觸及神經(jīng)外膜的相連。多數(shù)是發(fā)現(xiàn)腫瘤-神經(jīng)通過神經(jīng)外膜相連，而不是直接侵入神經(jīng)鞘膜內(nèi)。根據(jù)病理檢查提示，腫瘤接近神經(jīng)并且至少包繞33%以上的神經(jīng)周徑，或者腫瘤細胞浸潤在三層神經(jīng)鞘膜中的任何一層內(nèi)，即稱之為PNI［6］。這也是目前PNI的病理學診斷標準。

PNI是腫瘤細胞沿神經(jīng)束快速轉(zhuǎn)移而遠離原發(fā)灶，是與淋巴或血行轉(zhuǎn)移不同的一種腫瘤轉(zhuǎn)移方式［4-7］，其發(fā)生機制迄今尚未明確。PNI的發(fā)生可能與信號交互傳導機制有關(guān)，即腫瘤細胞、神經(jīng)細胞以及適宜的微環(huán)境通過信號通路相互作用，從而促使腫瘤細胞與神經(jīng)細胞相向生長。前列腺癌、胰腺癌的體外研究證明了上述觀點，并且該機制可能至少涉及神經(jīng)細胞、基質(zhì)細胞、腫瘤細胞3種成分以及涉及自分泌和旁分泌機制。神經(jīng)產(chǎn)生的生化因子在誘導腫瘤細胞遷移的同時，腫瘤細胞也刺激神經(jīng)軸突生長或神經(jīng)長大、軸突延伸或數(shù)量增加、神經(jīng)再生(一種神經(jīng)細胞數(shù)量上的增加)［8］，神經(jīng)和腫瘤細胞猶如兩位“華爾茲”舞者會走向彼此，最終導致癌細胞浸潤和蔓延［9］。這可能涉及到神經(jīng)營養(yǎng)素、細胞外基質(zhì)黏附蛋白和趨化因子等多種信號分子的參與。也有學者從基因缺陷、抑癌基因(p73)方面去探尋PNI的發(fā)生機制［10］。周圍神經(jīng)的解剖結(jié)構(gòu)是脊神經(jīng)結(jié)構(gòu)發(fā)育的延續(xù)，這種解剖學結(jié)構(gòu)之間存在著潛在的間隙，形成了腫瘤轉(zhuǎn)移的“低阻力通道”。腫瘤細胞是沿著神經(jīng)干呈連續(xù)性轉(zhuǎn)移的，不會出現(xiàn)跳躍式轉(zhuǎn)移［11］。

3 PNI與宮頸癌預后的關(guān)系

研究表明［4-12］惡性腫瘤的PNI現(xiàn)象是繼直接蔓延、種植、淋巴轉(zhuǎn)移和血行轉(zhuǎn)移的第5種轉(zhuǎn)移方式，是有別于血行及淋巴轉(zhuǎn)移而單獨存在的一種腫瘤生物學行為與轉(zhuǎn)移方式。宮頸癌和許多惡性腫瘤(包括胰腺癌、結(jié)直腸癌、膽管癌、前列腺癌、膀胱癌等)一樣，不僅也存在PNI現(xiàn)象，宮頸癌還與病理分級為G3、腫瘤直徑＞4cm、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴脈管間隙受浸、手術(shù)切緣陽性及陰道斷端受累等高危病理因素密切相關(guān)，是一個新的不良病理預后因素，是影響患者無瘤生存時間(DFS)和總生存時間(OS)的不良因素［4-5］。

分析2003年至今僅有的有關(guān)子宮頸癌PNI的5篇臨床研究，術(shù)后病理診斷PNI的發(fā)生率為7%～35．1%，雖然其發(fā)生率與患者的臨床分期、手術(shù)方式的差異有關(guān)，但各研究分析均得出PNI對預后有不良影響，已成為預后不良的因素之一［13-17］。

最近，Cui等［5］的薈萃分析中，共納入3項研究共571例患者，隨訪時間為61．6～70．5個月，結(jié)果顯示，PNI陽性與子宮頸癌術(shù)后總生存率明顯相關(guān)。張國楠等的研究［4］顯示，早期子宮頸癌PNI的發(fā)生率為8．6%(18/210)，新輔助化療可能掩蓋PNI的發(fā)生率，PNI與淋巴脈管間隙浸潤(lymph vascular space invasion，LVSI)、宮旁浸潤、子宮頸間質(zhì)浸潤深度、腫瘤大小以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，PNI陽性與早期子宮頸癌患者較短的無瘤生存時間和總生存時間有關(guān)，但經(jīng)多因素分析PNI非獨立預后因素。因此認為，PNI與早期子宮頸癌高危因素、預后關(guān)系密切，是一個新的子宮頸癌的不良預后因素，應該引起臨床的重視。

4．NSRH的適應證探討

由于PNI的存在，且與子宮頸癌的不良預后相關(guān)，那么明確 NSRH的適應證就顯得尤為重要。Skret-Magierlo等［18］提出，術(shù)前經(jīng)影像學檢查評估，子宮頸癌患者有腫瘤直徑≥4cm、子宮頸間質(zhì)浸潤深度≥1．5cm、疑有盆腔或腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等高危因素時，如要選擇NSRH，術(shù)中應對保留神經(jīng)的分支進行冰凍病理檢查，如無 PNI則可進行NSRH，否則行傳統(tǒng)的子宮頸癌根治性手術(shù)。這種做法難以明確需保留的神經(jīng)主干有無PNI，看似風險較大。最近Basaran等研究［19］認為，選擇NSRH的條件應限制在腫瘤直徑＜2cm、子宮頸間質(zhì)浸潤淺、無LVSI的早期中的低?；颊?。值得注意的是，這些適應證的研究均沒有考慮PNI的存在及其對預后的影響。復習文獻［18-19］及我們的研究均表明［12］，在腫瘤直徑不大，淋巴結(jié)(-)的患者中，LVSI與PNI的相關(guān)性也極高，值得重視。更進一步來說，早期子宮頸癌宮旁組織也可能存在PNI，那么NSRH就有可能留下了腫瘤復發(fā)的隱患(或腫瘤殘留)，因此，行NSRH術(shù)前應該排除宮頸癌的高危因素，包括PNI。Basaran等［19］對21項研究進行系統(tǒng)性回顧分析，發(fā)現(xiàn)宮頸腫瘤直徑＜2cm，LVSI(-)子宮頸間質(zhì)淺層浸潤患者的宮旁組織受浸的風險僅為1%，由此看來宮頸腫瘤直徑＜2cm、LVSI(-)，子宮頸間質(zhì)淺層浸潤應該是NSRH目前較為合理的適應證。術(shù)前對宮頸活檢、宮頸錐切組織明確有無LVSI，MRI或CT檢查明確腫瘤直徑大小、宮頸間質(zhì)浸潤深度、淋巴結(jié)是否腫大，這對于是否實施NSRH具有較大的臨床參考意義。

NSRH還可細分為保留一側(cè)神經(jīng)的根治性子宮切除術(shù)(unilateral nerve-sparing radical hysterectomy，UNSRH)和保留雙側(cè)神經(jīng)的根治性子宮切除術(shù)(bilateral nerve-sparing radical hysterectomy，BNSRH)，BNSRH 的效果優(yōu)于 UNSRH［20］。因此，Ia2、Ib1期(＜2cm)的宮頸癌可考慮行BNSRH，而IIa1期(＜2cm，且陰道穹窿較小浸潤)宮頸癌，為保證療效，可考慮行非浸潤側(cè)的UNSRH。對于Ib2、IIa2期接受過新輔助化療的患者，由于新輔助化療可能掩蓋PNI的發(fā)生，故不應實施或謹慎實施NSRH，或應尋找其他個體化的應對治療措施［3，12］。

綜上所述，PNI無疑應被視為影響宮頸癌NSRH適應證的主要因素之一。研究宮頸癌PNI，不僅不是否定NSRH，而是為了更好地明確該術(shù)式的手術(shù)適應證，才能更加完美地體現(xiàn)出該術(shù)式的優(yōu)越性。既要保證患者生存時間，又要提高生活質(zhì)量，使得魚和熊掌兼得，明確NSRH的適應證是很有必要的，這尚需進行多中心、大樣本的前瞻性臨床隨機對照研究來進一步明確。

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