孟廣菊 陳勝良

針對胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)的臨床處置目標包括:(1)預(yù)防反流物對食管以及食管外(如咽部，甚至上呼吸道)黏膜的損傷，包括防治黏膜損傷的并發(fā)癥(如Barrett食管、食管潰瘍、狹窄等);(2)緩解食管以及食管外的高敏感癥狀?，F(xiàn)階段GERD的處置實踐主要依賴兩類策略:(1)抗胃分泌藥物，如質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPI)等，主要目的是降低胃反流物(包括胃酸、胃蛋白酶以及膽汁酸等有害化學物)的損傷作用;(2)抗胃食管反流的藥物以及介入手段。所有這些處置策略對于食管黏膜損傷的療效較為顯著，但在緩解和控制食管敏感的癥狀方面，仍有較大改進空間。換言之，改善臨床癥狀對于相當一部分GERD患者來說，仍然是一項艱巨的挑戰(zhàn)。越來越多的證據(jù)顯示，食管高敏感癥狀主要與食管感受反流物和機械刺激的感覺神經(jīng)功能易化有關(guān)。這些功能易化，主要依賴兩類機制:(1)感覺神經(jīng)末梢的有關(guān)受體易化。這些受體包括Capsesin的TRVP1、ATP的受體P2X、腺苷的受體A1和A2a以及5-HT的受體5-HT3r，這些受體的敏感性可能受局部炎癥狀態(tài)下神經(jīng)遞質(zhì)(如5-HT)、肽類激素以及炎癥介質(zhì)的低濃度持續(xù)升高有關(guān);(2)與高級中樞(如大腦邊緣系統(tǒng)皮層)功能易化，從而易化外周感覺神經(jīng)以及減弱中腦-脊髓下行疼痛抑制性調(diào)控機制有關(guān)。后者直接與患者的情緒，或者說精神心理應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。GERD診治的臨床實踐中也常常遇到GERD患者合并精神心理表現(xiàn)，特別是在那些食管敏感癥狀難以消除的所謂難治性GERD(雙倍劑量的PPI，連續(xù)治療12周，仍未獲得理想療效的)患者中尤為多見。然而，這種“共病表現(xiàn)”的患病率如何，精神心理因素對GERD患病或發(fā)作的影響程度有多大，心身因素與GERD不同臨床表現(xiàn)類型以及嚴重程度是否存在關(guān)聯(lián)，是否影響PPI等處置策略對GERD的療效等諸多問題尚未明確。本文結(jié)合本單位的臨床實踐以及文獻閱讀，向本刊讀者介紹精神心理因素與GERD患病以及療效相關(guān)的流行病學研究進展，以及處置GERD合并精神心理問題的臨床策略。

一、GERD合并精神和心理障礙的患病率

迄今為止，在GERD人群合并精神心理問題的流行病學研究方面尚缺乏大樣本的研究。綜合小樣本的研究結(jié)果，GERD合并焦慮抑郁、存在精神疾病或服用過精神類藥物病史者約為臨床表現(xiàn)者的16.7% ～31.5%［1-6］。上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化科牽頭的上海地區(qū)多中心(16家分布于市區(qū)和郊縣二、三級醫(yī)療機構(gòu))研究顯示(資料未發(fā)表)，消化?？聘骷夐T診首診的GERD患者中，以美國精神病學會的《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM)第五版中精神和心 理 問 題 量 表 (PHQ-9 抑 郁 癥 篩 查 量 表 和 廣 泛 焦 慮 量 表GAD-7)調(diào)查，GERD 合并心理障礙的發(fā)病率為 26.87% ，其中，普通消化專科門診為 11.5% (153 /1 332)，消化專家門診為 33.7% (184 /548 )，高 級 專家 門診 為 67.3% (155 /230 )。這項多中心研究結(jié)果還顯示，GERD 患者癥狀少于 5 個者，精神心理障礙的合并情況為:普通消化?？崎T診 4.8% (38 /786)，消化科專家門診 4.6% (11 /245)和消化科高級專家門診 24.5% (22 /90);而≥5 個癥狀的 GERD 患者中合并精神心理狀況的情況為:普通消化專科門診 21.1% (115 /546 )，消化科專家門診 57.3% (173 /303)和消化科高級專家門診95% (133 /140)?？傊?，GERD 合并精神心理障礙的流行病學有以下幾個特點:(1)GERD 合并精神心理障礙的患病率可能因不同地域、民族、年齡、性別以及醫(yī)療機構(gòu)(甚至門診級別)的不同而不同;(2)GERD 合并的心理障礙表現(xiàn)中，單純焦慮多于單純抑郁，單純合并抑郁的比例約等于雙向合并存在的比例;(3)GERD 合并精神心理障礙的狀況在癥狀重疊患者中更為常見。

二、精神心理或軀體化因素是否影響 GERD 患病以及疾病的發(fā)作

文獻閱讀總結(jié)顯示，精神心理障礙(包括有精神疾病病史、焦慮抑郁狀態(tài)以及有精神類藥物服用病史等)輕度增加GERD 患病以及 GERD 疾病發(fā)作的風險。然而，精神和心理因素對于疾病的臨床表現(xiàn)具有顯著的影響。具體表現(xiàn)在:(1)非糜爛性反流病患者合并經(jīng)審核心理障礙的比例多于反流性食管炎;(2)精神和心理障礙合并存在，增加 GERD合并其他胃腸道癥狀(特別是腸易激綜合征)的風險;(3)合并精神和心理障礙表現(xiàn)顯著影響 GERD 患者的生活治療。

來自西班牙 Complutense 大學的一項隨訪 5 年隊列對照研究報道［1］，于 2004 ～ 2010 年期間，收集了兩個隊列(n =222 和 n = 754)，入組患者以問卷形式調(diào)查了體重、身高、GERD 癥狀以及心理障礙情況。于 5 年后，以同樣的方式對相同的內(nèi)容進行隨訪。隊列 1 和隊列 2 的問卷反應(yīng)率和隨訪年限分別為 83.3% ［(4.3 ± 0.7)年］以及 39.1% ［(5.6 ±0.3)年］。兩個隊列 GERD 患病的多因素病因權(quán)重及回歸分析結(jié)果顯示，精神和心理障礙表現(xiàn)也是 GERD 患病的獨立危險因素。在隊列 1 中軀體化評分致 GERD 患病風險度為校正后的 1.09(1.04 ～ 1.15)，隊列 2 為 2.88(1.04 ～ 8.02)。來自臺灣的一項病例對照研究［2］，從 2 604 例健康查體患者中，篩選出 806 例 GERD 和 176 例腸易激綜合征。所有患者接受反流疾病問卷、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)調(diào)查、臺灣抑郁問卷和 State-Trait焦慮評分量表調(diào)查。內(nèi)鏡檢查食管炎嚴重程度判斷依照洛杉磯等級標準。腸易激綜合征的診斷參照功能性胃腸病的羅馬三標準。結(jié)果，在接受調(diào)查的人群中 727例受試者患有 GERD，97 例有腸易激綜合征，79 例同時被診斷患有 GERD 和腸易激綜合征。與單純腸易激綜合征患者相比，合并 腸 易 激 綜 合 征 患 者 的 GERD 癥 狀 更 嚴 重 (P ＜0.000 1)，同時更多具有頭痛、睡眠障礙等不適(P ＜ 0.05)。而且，與單純 GERD 患者相比，GERD 合并腸易激綜合征的患者組 有 較 多 低 血 壓 、低 腰 臀 比 以 及 高 密 度 脂 蛋 白 升 高(P ＜ 0.05)。文章指出，這些發(fā)現(xiàn)可能有助于 GERD 治療藥物的策略選擇。我國武漢協(xié)和醫(yī)院的一項研究［3］采用 Zung焦慮和抑郁自評量表以及 F-36 生活質(zhì)量評分量表對照研究了 279 例就診的 GERD 患者 和 100 例 健 康志愿者。結(jié)果，與健康志愿者相比，非糜爛性反流病患者的焦慮評分為(48.27 ± 10.34)分，反流性食管炎組為(45.38 ± 10.27)分，健康志愿組為(34.70 ± 8.00)分。三者差異有統(tǒng)計學意義。抑郁評分顯示，非糜爛性反流病組為(37.61 ± 8.44)分，合并焦慮抑郁的 GERD 患者生活質(zhì)量下降。

三、GERD 患者合并精神和心理因素是否影響 PPI 抑酸治療的療效

前文已述，胃酸對食管黏膜的損傷、刺激或感覺敏化是GERD 發(fā)病機制中至關(guān)重要的環(huán)節(jié)，各類關(guān)于 GERD 的診治指南(包括共識)均將應(yīng)用 PPI 等藥物抑酸治療作為首選策略。關(guān)于 GERD 患者合并精神和心理障礙時，是否影響患者對抑酸治療的反應(yīng)，文獻并不一致。有些文獻指出是否合并精神和心理問題對于 PPI治療反應(yīng)率幾乎不具影響;而有的前瞻性研究結(jié)果提示，合并精神和心理障礙增加 PPI 缺乏治療反應(yīng)的風險。以色列的一項前瞻性研究［4］，觀察了對 PPI治療不同反應(yīng)的患者群，其中 A 組(111 例患者)對每天一次常規(guī)劑量的 PPI 有治療反應(yīng)，B 組(78 例)對每天一次的常規(guī)量 PPI沒有治療反應(yīng)，C 組(56 例)對每天兩次常規(guī)劑量的 PPI沒有治療反應(yīng)。三組患者均接受人口學、臨床特征、羅馬Ⅲ腸易激綜合征診斷問卷、醫(yī)院焦慮抑郁量表、生活治療滿意量表以及胃腸道癥狀量表。研究結(jié)果顯示，245 例患者［59.3% 女，(52.0 ± 17.2)歲］均完成了量表調(diào)查，焦慮的患病率三 組 分 別 為 32% 、31% 和 34% ，抑 郁 分 別 為 30% 、31% 和 21% ，生活治療滿意率為 78% 、78% 和 63% ，C 組與A、B 兩組存在顯著差異。胃腸道癥狀評分為(11.1 ± 9.2)分、(14.1 ± 8.5)分和 (16.3 ± 10.4)分 (P = 0.002)。GCSI與焦慮抑郁的相關(guān)性分別是(r= 0.20，P = 0.002)，與生活質(zhì)量滿意率的相關(guān)性是(r = - 0.2，P = 0.01)。研究結(jié)論，PPI的治療反應(yīng)不受焦慮和抑郁影響，但焦慮和抑郁只是與癥狀類型復(fù)雜、程度嚴重以及生活質(zhì)量的下降有關(guān)。

來自韓國的前瞻性研究納入 179 例 GERD 患者［5］，其中非糜爛性反流病患者 100 例，食管炎患者 79 例。調(diào)查了患者的人口學特征、GERD 癥狀特征、癥狀嚴重程度、焦慮抑郁狀態(tài)、睡眠治療、生活質(zhì)量等量表問卷。PPI 治療反應(yīng)評價標準:完全緩解癥狀≥80% 為徹底反應(yīng)，治療反應(yīng)滿意者≥50% ，部分滿 意 者 ＜ 50% ，完 全 缺 乏 反 應(yīng) 者 為 癥 狀 不 改 善(0% )。179 例 患 者 中 不 同 治 療 反 應(yīng) 者 分 別 為 41.3% ，30.2% ，18.4% 和 10.1% 。治療反應(yīng)滿意者(反應(yīng)徹底和滿意者之和)為 71.5% 。多因素回歸分析結(jié)果顯示體質(zhì)指數(shù)＜ 23 kg/m2對于 PPI缺乏治療反應(yīng)的 OR 2.20，95% CI 1.12 ～4.34，睡眠障礙的 OR 1.20，95% CI 1.05 ～ 1.35，精神心理障礙以及服用精神藥物病史的 OR 2.44，95% CI 1.23 ～ 4.85。非糜爛性反流病的 OR 3.30，95% CI 1.54 ～ 7.11。

精神心理因素對 GERD 非藥物治療手段(如各種抗反流手術(shù)或介入治療)療效的影響尚沒有足夠的文獻資料供參閱。在有創(chuàng)傷抗反流治療前是否需要精神和心理評估(甚或干預(yù))，尚不能確定。

四、GERD 合并精神和心理問題的處置

綜合迄今關(guān)于 GERD 療效的文獻可以發(fā)現(xiàn)，以癥狀緩解為療效判斷標準，包括雙倍劑量的 PPI 對非糜爛性反流病的理想療效約 50% 。對于這些所謂的難治性 GERD，經(jīng)進一步明確診斷，排除先天器質(zhì)性病因，以及優(yōu)化 PPI 治療方案以外，關(guān)注和處置 GERD 精神心理因素非常重要［7-8］。處置精神和心理因素是改善 PPI 抵抗 GERD 問題的必要補充。處置 GERD 合并精神心理問題(或因素)的策略包括:神經(jīng)遞質(zhì)(或受體)作用藥物(或稱中樞神經(jīng)藥)的應(yīng)用;精神心理問題的非藥物治療手段。

神經(jīng)遞質(zhì)藥物改善 GERD 療效的作用機制不祥。推測包括中樞神經(jīng)作用以及外周神經(jīng)作用［7-8］。根 據(jù) 神 經(jīng) 遞 質(zhì)的治療作用，文獻將治療 GERD 使用的這類藥物成為“疼痛調(diào)節(jié)劑”?？偨Y(jié)文獻報道，食管相關(guān)的內(nèi)臟疼痛高敏感反應(yīng)的神經(jīng)調(diào)控通路改變包括大腦中樞神經(jīng)敏化機制和外周神經(jīng)(包括脊髓和迷走傳入神經(jīng))機制［7-8］。前者主要包括主觀情緒反應(yīng)的中樞機構(gòu)如:前額葉皮質(zhì)、前 扣 帶 回 皮 質(zhì)、島葉、杏仁核、海馬等，這些區(qū)域的興奮性增高，會抑制中腦的止痛核團(抑制脊髓下行疼痛反應(yīng)通路)，外周神經(jīng)機制中的脊髓感覺和反應(yīng)通路的興奮性增高，以及迷走傳入神經(jīng)抑制性調(diào)控內(nèi)臟痛反應(yīng)的作用減弱。選擇神經(jīng)遞質(zhì)藥物 (及疼痛調(diào)節(jié)劑)時，要兼顧中樞以及外周的作用。即選擇這些藥物的中樞止痛機制，以及降低外周神經(jīng)傳入末梢上感覺受體的敏感性等機制。

文獻報道［9-11］，在非心源性胸痛患者中，三環(huán)類抗抑郁藥、曲 唑 酮 以 及 5-羥 色 胺 再 攝 取 抑 制 劑 (select serotonin reuptake inhibitor，SSRI)能 夠 降 低 食 管 疼 痛 感 受?！疤?痛 調(diào)節(jié)劑”使用的劑量不同于單純治精神疾病或情緒異常，為了兼顧迷走傳入以及脊髓神經(jīng)通路對食管源性疼痛的綜合調(diào)控效應(yīng)，一般選擇治療情感障礙推薦劑量的三分之一到二分之一。并且注意依據(jù)患者的個體化治療反應(yīng)，調(diào) 整 用 藥 劑量。根據(jù) GERD 相關(guān)癥狀的改善情況，以及精神和心理問題的權(quán)重以及療效，審慎決定療程和停藥策略。

相當比例的 患 者，其 GERD 癥狀與反流事件相關(guān)性較差。但當合并焦慮和癔癥時，癥狀與反流事件相關(guān)性顯著提高。這部分人群對精神心理的非藥物治療有較好的治療反應(yīng)。大樣本的研究顯示，焦慮和抑郁加重 GERD 癥狀，且與PPI 治療反應(yīng)不佳有關(guān)［6，9］。

總結(jié)本文的要點如下:(1)GERD 合并精神和心理問題的比例較高，非糜爛性反流病患者中“共病患者”多于食管炎患 者。(2 )精 神 和 心 理 因 素 可 能 與 癥 狀 重 疊 (特 別 是GERD 合并腸易激綜合征)有關(guān)。心身因素加重 GERD 的癥狀，降低 GERD 患者的生活質(zhì)量。(3)精神和心理障礙或許增加對 PPI 治療缺乏反應(yīng)的患者比例。(4)以抑酸治療為主的“傳統(tǒng)”治療策略，針對癥狀療效的反應(yīng)率僅約 50% ，對于“難治性 GERD”關(guān)注患者的心身因素是非常必要的。(5 )GERD 合并 精 神 心 理 問 題 的 處 置 策 略 包 括 神 經(jīng) 遞 質(zhì) 藥 物(“疼痛調(diào)節(jié)藥物”)和精神心理的非藥物治療。神經(jīng)遞質(zhì)藥物的選擇需綜合其中樞和外周神經(jīng)作用機制，一般推薦精神?？茟?yīng)用劑量的三分之一或二分之一。GERD 癥狀與反流事件相關(guān)性差的患者，合并精神心理因素時這種相關(guān)性會提高，精神心理非藥物治療或許能夠改善 GERD 癥狀的療效。(6)精神心理因素是否影響有創(chuàng)抗反流治療的療效尚無足夠的文獻證據(jù)供參考。

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