郭征

在我國，骨肉瘤的發(fā)病率約為 3 / 100 萬[1]，占惡性腫瘤的 0.2%。目前的治療手段雖然已經(jīng)大大提高了骨肉瘤的 5 年生存率，但仍達(dá)到不滿意的治療效果。幾十年來，骨肉瘤的發(fā)病原因、生物學(xué)行為、輔助治療方式和評(píng)價(jià)手段等諸多焦點(diǎn)問題仍未得到很好地解決，成為骨肉瘤治療的瓶頸。筆者試圖對(duì)我國骨肉瘤領(lǐng)域的治療現(xiàn)狀和存在問題進(jìn)行評(píng)述分析，以客觀看待取得的成績與存在的不足，并對(duì)未來骨肉瘤治療的選擇提出建議，供讀者參考。

一、骨肉瘤的特性

骨肉瘤的發(fā)病原因和發(fā)病機(jī)制至今尚未被完全闡明，細(xì)胞遺傳學(xué)的相關(guān)研究表明，骨肉瘤細(xì)胞的染色體多發(fā)生突變[2]，但是其突變模式以及部位多不固定。骨肉瘤主要發(fā)生于長骨干骺端[3]，僅少部分發(fā)生于中軸骨和骨盆[4]，其預(yù)后較四肢骨肉瘤差[5]。骨肉瘤不僅容易復(fù)發(fā)而且早期轉(zhuǎn)移率高。在初診的骨肉瘤患者中，約有 10%～20% 的患者已經(jīng)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且 90% 為肺轉(zhuǎn)移，骨肉瘤一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，往往預(yù)示著預(yù)后不良[6]，其 5 年整體生存率為 20%～30%。

骨肉瘤的特性決定了其目前的治療效果。針對(duì)骨肉瘤預(yù)后不佳的問題，有研究者開始關(guān)注其基因分子水平的變化，試圖通過基因測序、化療藥物篩選等個(gè)體化診療手段來提高高危骨肉瘤患者治療效果，但上述研究在國內(nèi)尚屬起步階段，目前還沒有充分的證據(jù)說明患者是獲益的。因此，有必要在骨肉瘤病因和發(fā)病機(jī)制上做進(jìn)一步深入的研究，只有“找到病因、對(duì)癥施治”，有可能在骨肉瘤治療中取得更好的療效。

二、骨肉瘤的治療現(xiàn)狀

目前國內(nèi)外公認(rèn)的骨肉瘤治療模式為：“術(shù)前新輔助化療 + 腫瘤手術(shù)切除 + 術(shù)后輔助化療”[7]。放療不作為骨肉瘤的常規(guī)治療方法，僅為一種減輕疼痛的無奈選擇[8]。除此之外，介入治療、冷熱消融治療[9]等也已成為骨肉瘤的輔助治療手段。另外，還有一些治療方法正處于研究階段，比如基因治療[10-11]、免疫治療[12]、干細(xì)胞治療和光動(dòng)力治療[13]等。然而，在國內(nèi)上述輔助治療方法多以單中心臨床實(shí)驗(yàn)為主，主要針對(duì)的是常規(guī)治療效果不理想、已有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移以及特殊部位難以手術(shù)切除的患者。這種治療患者的特殊性及輔助方法的多樣化嚴(yán)重影響了不同輔助治療效果的評(píng)價(jià)。

1. 骨肉瘤的化療作用及存在的主要問題：目前，我國骨肉瘤患者的 5 年存活率已經(jīng)從過去的不足 20% 提升到現(xiàn)在的 60% 以上，保肢率也達(dá)到了 90% 以上[14]。這一療效主要?dú)w功于新輔助化療 + 手術(shù) + 輔助化療的治療模式的開展。骨肉瘤的化療從一開始的單藥應(yīng)用逐漸發(fā)展到現(xiàn)在的多藥聯(lián)合，但其中一線化療藥物的選擇仍然是阿霉素、甲氨蝶呤、順鉑和異環(huán)磷酰胺四種藥物。在我國主要的骨腫瘤中心多采用以上四種藥物進(jìn)行配伍，制訂化療方案[15]，并且在疾病的早期即開始應(yīng)用，取得了較好的治療效果。

然而，上述結(jié)果并不代表所有骨肉瘤患者對(duì)以上四種藥物均會(huì)產(chǎn)生良好反應(yīng)。有些患者術(shù)前化療時(shí)對(duì)四種藥物表現(xiàn)出不敏感現(xiàn)象，術(shù)后不得不換用其它二線治療藥物，如多西紫杉醇、吉西他濱、足葉乙甙等。還有一部分骨肉瘤患者初始治療效果是滿意的，但隨著化療藥物的使用或者病情的反復(fù)而出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，這些情況都給臨床治療帶來了一定的困難。為此，有學(xué)者考慮采用化療藥物的個(gè)體化治療[16]，利用高通量測序技術(shù)探索骨肉瘤患者耐藥與基因突變的關(guān)系，對(duì)不同的患者采用不同的化療藥物進(jìn)行化療，但此種方法是否能真正提高化療藥物的敏感性，同時(shí)改善骨肉瘤患者的生存率，尚待進(jìn)一步臨床證實(shí)。

雖然化療藥物的應(yīng)用明顯改善了骨肉瘤的治療效果，但目前仍然難以達(dá)到預(yù)期的治療結(jié)果。近 30 年來，骨肉瘤患者的生存率一直未能得到明顯提升。目前，我國主要的骨腫瘤中心雖然在一線化療藥物的選擇上趨于一致，但其用法用量以及所使用的療程都存在較大的差異[15]，沒有形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，這種單中心的經(jīng)驗(yàn)化臨床治療干擾了化療效果的整體評(píng)價(jià)，由此急需進(jìn)行觀念、理念、方案和標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一，積極推進(jìn)規(guī)范化化療。

2. 骨肉瘤外科治療中切除與重建方式的選擇：骨肉瘤的外科治療是在影像、化療、放療等多學(xué)科共同發(fā)展的基礎(chǔ)上所實(shí)現(xiàn)的。目前的手術(shù)目的是在最大限度切除腫瘤的基礎(chǔ)上保留骨肉瘤患者的肢體功能，同時(shí)提高生存率[17]。在化療等輔助治療手段的幫助下，我國骨肉瘤患者的保肢率已經(jīng)達(dá)到 90% 以上[14]，而且保肢患者的生存率與截肢患者的生存率已無明顯差異[18]。然而，對(duì)于骨肉瘤患者來說，保肢過程中外科手術(shù)的安全邊緣卻是極為重要的，它與患者術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率密切相關(guān)。根據(jù) MRI 影像資料中腫瘤與局部主要組織器官的關(guān)系，外科切除主要包括病灶內(nèi)切除、邊緣切除、廣泛切除以及根治性切除四種類型。目前，大多學(xué)者認(rèn)為只有廣泛切除和根治性切除才能達(dá)到骨肉瘤外科手術(shù)所要求的邊緣 。

骨肉瘤切除后造成的骨關(guān)節(jié)缺損重建主要包括生物重建、機(jī)械重建和機(jī)械 - 生物復(fù)合重建 ( APC ) 三種類型。目前，我國尚無標(biāo)準(zhǔn)的骨肉瘤切除后骨缺損的重建方式，不同的醫(yī)生可能會(huì)根據(jù)自己對(duì)重建方式的理解和自身的技術(shù)限制加以選擇。每一種重建方式各有其優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)，較為常用的重建技術(shù)包括以下幾種：( 1 ) 自體骨移植[19]：自體骨主要為帶血管或者肌瓣的腓骨，通過顯微外科技術(shù)縫合血管以保證移植骨組織的血運(yùn)，促進(jìn)局部骨組織愈合，使患者得以盡早下地活動(dòng)而避免感染、骨不連等并發(fā)癥。該方法臨床應(yīng)用效果滿意，骨愈合率高，患肢功能較好。但自體腓骨重建范圍和強(qiáng)度有限，在長節(jié)段骨肉瘤切除時(shí)難以填補(bǔ)缺損，同時(shí)存在骨折和取骨部位術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。( 2 ) 同種異體骨移植[20]：從骨庫中選擇與患者所切除的骨段相匹配的異體骨，移植于病變部位，發(fā)揮支撐和生物穩(wěn)定作用，為正常骨組織爬行替代提供支架。但同種異體骨來源有限，且存在交叉感染的可能，爬行替代緩慢，術(shù)后感染和骨不連發(fā)生率較高。為減少上述并發(fā)癥的發(fā)生，有學(xué)者采用異體骨 - 帶血管自體腓骨復(fù)合移植技術(shù)，效果更為理想。( 3 ) 瘤段滅活再植術(shù)：瘤段滅活包括液氮冷凍法、酒精浸泡法、微波滅活法和蒸煮法等?？煞譃殡x體滅活和在體滅活兩種。瘤段滅活后原位回植，能最大限度與局部骨組織相匹配，節(jié)省植骨材料，手術(shù)簡便，患肢功能外觀良好。但瘤段滅活后骨的力學(xué)強(qiáng)度降低，脆性增加，術(shù)后易發(fā)斷裂。同時(shí)由于目前國內(nèi)瘤段滅活方法和標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，仍然存在滅活不徹底導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞殘存問題，須引起重視。( 4 ) 腫瘤假體置換術(shù)[21]：該方法主要用于侵犯關(guān)節(jié)的骨肉瘤切除后的重建，使用金屬假體進(jìn)行全關(guān)節(jié)或半關(guān)節(jié)置換，以重建關(guān)節(jié)功能。該技術(shù)可以保證術(shù)后早期承重活動(dòng)，關(guān)節(jié)功能滿意，術(shù)后患者生活質(zhì)量較好。隨著假體材料、制備工藝、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和手術(shù)技巧的提高，目前已成為主要重建方式。然而，巨型腫瘤金屬假體的遠(yuǎn)期療效仍然受到爭議，其術(shù)后感染、假體松動(dòng)和斷裂等發(fā)生率仍較高。因此，為獲得更長的假體在位率，有必要認(rèn)真評(píng)價(jià)患者的年齡、假體類型、局部條件、全身狀況和手術(shù)技術(shù)等關(guān)鍵環(huán)節(jié)。( 5 ) 異體骨人工關(guān)節(jié)復(fù)合重建技術(shù) ( APC )：該方法主要用于累及股骨近端或肱骨近端骨肉瘤患者，將大段異體骨與人工關(guān)節(jié)假體復(fù)合，獲得生物和機(jī)械穩(wěn)定及關(guān)節(jié)功能，同時(shí)有利于軟組織重建，術(shù)后功能滿意。但比單純腫瘤假體置換操作復(fù)雜，手術(shù)技術(shù)要求高，存在異體骨和人工關(guān)節(jié)假體各自的弊端，臨床上醫(yī)生應(yīng)根據(jù)條件有效選擇。( 6 ) 旋轉(zhuǎn)成形術(shù)[22]：此方法主要用于兒童股骨遠(yuǎn)端及脛骨近端骨肉瘤，使用踝關(guān)節(jié)代替膝關(guān)節(jié)，將膝上截肢變?yōu)橄ハ陆刂?，術(shù)后愈合快、肢體功能良好，對(duì)兒童保肢治療具有一定意義，但此術(shù)式主要在國外流行，國人因無法接受其外觀而很少使用。( 7 ) 導(dǎo)航輔助腫瘤精確切除與個(gè)體化重建技術(shù)[23-24]：計(jì)算機(jī)輔助導(dǎo)航系統(tǒng)以其良好的精確性和可操作性在骨腫瘤外科治療中備受關(guān)注。該技術(shù)可以獲得骨肉瘤切除與重建的精細(xì)操作，有利于避免腫瘤切除的盲目性和重建的隨意性，減少腫瘤復(fù)發(fā)，提高功能效果[25-26]。但醫(yī)生在追求精細(xì)化手術(shù)的同時(shí)，不能忽視腫瘤的切除原則，一定要確保安全的手術(shù)切緣，這就需要在良好的影像指導(dǎo)下合理設(shè)計(jì)截骨平面。目前對(duì)于侵犯到軟組織的瘤體還無法進(jìn)行精細(xì)化切除，有待研發(fā)新的導(dǎo)航系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)。

骨肉瘤切除與重建方式多種多樣，但哪種手術(shù)方式最適合，在我國缺少前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照的臨床研究的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，醫(yī)生往往是根據(jù)自己的喜好、臨床經(jīng)驗(yàn)和手術(shù)水平來選擇，并非根據(jù)患者的具體病情。目前，仍然存在為追求保肢率而進(jìn)行保肢手術(shù)的現(xiàn)象，這種現(xiàn)象一方面來自醫(yī)生的功利心理，另一方面來自患者的訴求，這導(dǎo)致了無保肢條件 ( 如重要神經(jīng)血管受累或腫瘤巨大化療無效 )，卻盲目保肢的結(jié)果，由此造成局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移明顯增加，嚴(yán)重影響了治療效果。上述問題的出現(xiàn)，歸根結(jié)底是醫(yī)生對(duì)骨肉瘤的認(rèn)識(shí)不夠充分，治療手段不夠規(guī)范所造成的。

3. 骨肉瘤術(shù)后復(fù)發(fā)和肺轉(zhuǎn)移的處理：骨肉瘤患者在接受正規(guī)治療后，仍然有約 50% 的患者會(huì)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或者是肺部轉(zhuǎn)移。對(duì)于這些復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性患者，采取多種治療手段聯(lián)合同步進(jìn)行往往能取得一定的治療效果，特別是原位復(fù)發(fā)者效果尤為明顯。對(duì)于肺轉(zhuǎn)移患者，如若在保證肺功能的前提下手術(shù)能完全去除轉(zhuǎn)移病灶，多數(shù)專家主張?jiān)谂浜先砘煹容o助治療的情況下積極開胸切除[27]。此法可以有效延長肺轉(zhuǎn)移骨肉瘤患者的生存時(shí)間。

在我國，復(fù)發(fā)性和轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者的治療效果已經(jīng)較以往有所改善，但各個(gè)機(jī)構(gòu)所報(bào)道的數(shù)據(jù)存在差異，與國外發(fā)達(dá)國家比較仍存在差距。原因在于我國正規(guī)的骨腫瘤機(jī)構(gòu)較少，且多為單中心研究，患者來源比較單一、局限，而且多學(xué)科的綜合治療方案不夠規(guī)范、完善。因此，今后應(yīng)該在此著力，加強(qiáng)多中心的協(xié)作研究，擴(kuò)大各個(gè)學(xué)科之間的聯(lián)系與合作，最終改善復(fù)發(fā)性和轉(zhuǎn)移性患者的生存率。

4. 骨肉瘤的放射治療問題：由于骨肉瘤對(duì)放射線的不敏感性，導(dǎo)致放射治療一直未被用作治療骨肉瘤的主要方法。但是，臨床上對(duì)于骨肉瘤的放射治療研究從未停止。骨肉瘤的放射治療雖然作用有限，但其對(duì)無法手術(shù)、病灶切除不徹底以及轉(zhuǎn)移性患者有著重要的意義[8]。將化療藥物與放射治療聯(lián)合應(yīng)用不僅能夠控制病情的進(jìn)一步發(fā)展，而且可以緩解患者的局部癥狀[28]，從而保證患肢較好的功能。

放射治療的射線形式多種多樣[29-30]，但是每一種射線對(duì)于放射治療的效果仍然在探索中。在我國，對(duì)于放射線的使用存在多種問題，例如放射治療的適應(yīng)證不確切，方式不統(tǒng)一，治療效果不理想，缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的統(tǒng)一評(píng)估方式等。

5. 骨肉瘤的介入治療問題：介入治療在骨肉瘤的治療過程中發(fā)揮著重要的作用，主要包括動(dòng)脈插管化療和選擇性動(dòng)脈栓塞[31]。此種方法主要應(yīng)用于腫瘤體積過于龐大且血運(yùn)豐富，無法手術(shù)切除的患者。經(jīng)腫瘤營養(yǎng)動(dòng)脈注射藥物，局部藥物濃度高，并以藥物分子原形作用于腫瘤組織，減少了全身的毒副作用；栓塞可以對(duì)腫瘤進(jìn)行“饑餓療法”，也可減少術(shù)中出血，對(duì)于術(shù)中無法使用止血帶的患者非常有幫助。

然而，介入治療作為重要的輔助治療手段，其在應(yīng)用過程中也存在極大的局限性。在我國，臨床醫(yī)生往往憑借個(gè)人經(jīng)驗(yàn)來判斷是否選擇此方法來進(jìn)行治療。甚至個(gè)別醫(yī)生因認(rèn)識(shí)不足，忽視介入治療的選擇，導(dǎo)致病情延誤或增加手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。

6. 冷熱消融治療：冷熱消融方法在骨肉瘤治療中占有重要地位，主要利用高、低溫對(duì)腫瘤進(jìn)行滅活。其可對(duì)難以切除的腫瘤組織進(jìn)行有效的滅活[32]；HIFU ( 高強(qiáng)度聚焦超聲 ) 無需手術(shù)切開即可對(duì)腫瘤組織進(jìn)行殺滅[33]；氬氦刀[9]在對(duì)腫瘤有效殺傷的同時(shí)，能夠避免對(duì)重要神經(jīng)血管的損傷。

然而，我國消融技術(shù)的應(yīng)用并不規(guī)范，應(yīng)用適應(yīng)證的選擇不夠確切，消融范圍無法確定，以致消融療效在不同機(jī)構(gòu)中千差萬別。因此，今后應(yīng)在骨肉瘤消融研究基礎(chǔ)上，進(jìn)一步制定統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，出臺(tái)消融技術(shù)在骨肉瘤應(yīng)用中的相關(guān)規(guī)定。

三、骨肉瘤治療未來可能的方法

1. 光動(dòng)力療法 ( photodynamic therapy，PDT )：隨著激光醫(yī)學(xué)的發(fā)展，光動(dòng)力療法已經(jīng)成為世界腫瘤防治科學(xué)中最活躍的研究領(lǐng)域之一。它是完全不同于手術(shù)、化療、放療和免疫療法之后的又一種嶄新療法。近年來，光動(dòng)力療法作為一種全新的輔助性或者姑息性療法已經(jīng)被廣泛用于實(shí)體瘤的治療[34]，并且取得了較好的治療效果。但是對(duì)于光敏劑的選擇，國際上尚無明確的規(guī)定，尚處于探索階段。在我國，光動(dòng)力療法尚未應(yīng)用到臨床上，還處于基礎(chǔ)研究階段[35]。

2. 基因治療：目前認(rèn)為骨肉瘤發(fā)生的根本原因是由于正常細(xì)胞內(nèi)相關(guān)基因發(fā)生突變，那么，要想從根本上治療骨肉瘤就必須從病變基因著手。在我國，許多學(xué)者對(duì)基因治療進(jìn)行研究，其中包括反義基因治療、抑癌基因治療[36]、免疫基因治療[37]、自殺基因治療、抗血管生成基因治療[38]、聯(lián)合基因治療和端粒酶靶向治療[39]等。

基因治療作為嶄新的治療方法，為骨肉瘤患者帶來希望，有望從根本上攻克骨肉瘤，但是其目前僅處于基礎(chǔ)研究階段，要想應(yīng)用于臨床還有諸多問題須要解決。對(duì)于能夠治療骨肉瘤的目的基因的開發(fā)，目的基因正確高效的轉(zhuǎn)染，基因聯(lián)合治療的實(shí)現(xiàn)等問題還有待進(jìn)一步深入研究。

3. 免疫治療：免疫治療是 20 世紀(jì) 60 年代出現(xiàn)的一種新的治療方法?，F(xiàn)在它已成為惡性腫瘤或難治性腫瘤的重要輔助治療手段。大量體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明免疫療法能夠明顯提升宿主抗腫瘤免疫應(yīng)答，進(jìn)而殺傷腫瘤細(xì)胞[40-41]。

骨肉瘤的免疫治療包括過繼免疫治療和主動(dòng)免疫治療。雖然過繼免疫治療對(duì)于腫瘤患者也有一定療效，但是目前國際上更注重于主動(dòng)免疫的研究，腫瘤疫苗就是其中的一種。但是，針對(duì)骨肉瘤的腫瘤疫苗尚未研發(fā)成功，仍需科研人員在此方面投入更多的努力。

4. 干細(xì)胞治療：我國對(duì)于骨肉瘤干細(xì)胞治療的研究主要集中于兩個(gè)方面：( 1 ) 大劑量化療聯(lián)合自體外周血干細(xì)胞回輸：此方法僅適用于無全身轉(zhuǎn)移的骨肉瘤患者，對(duì)患者自身?xiàng)l件要求高，并且此法僅作為化療時(shí)的輔助治療手段，不能從根本上杜絕骨肉瘤的發(fā)生發(fā)展。加之臨床治療遠(yuǎn)期效果尚不確切，從而影響到該方法的進(jìn)一步應(yīng)用和發(fā)展。( 2 ) 骨肉瘤腫瘤干細(xì)胞治療：該方法是從腫瘤病因?qū)W上進(jìn)行的。在治療過程中，只要消除骨肉瘤中的腫瘤干細(xì)胞，整個(gè)腫瘤組織也會(huì)隨之消除。但是這些理論仍然處于研究階段，尚沒有明確的定論，須要進(jìn)一步的研究探討。另外，由于目前對(duì)于骨肉瘤腫瘤干細(xì)胞的特異性分子標(biāo)志物認(rèn)識(shí)不夠充分，導(dǎo)致無法生產(chǎn)特效的藥物進(jìn)行治療。

四、總結(jié)與展望

近年來，我國骨肉瘤的整體治療水平已有了明顯提升，多項(xiàng)治療技術(shù)已達(dá)到國際先進(jìn)水平，我國學(xué)者也已成為世界保肢學(xué)會(huì)主席，由此奠定了我國在骨肉瘤治療領(lǐng)域的學(xué)術(shù)地位。但是，與國際一流的骨腫瘤中心相比，仍然存在明顯不足，在病因研究、系統(tǒng)診療、規(guī)范治療和多學(xué)科合作診治等方面還存在差距，急須探尋適合我國的骨肉瘤診斷與治療的新途徑，以點(diǎn)帶面推進(jìn)骨肉瘤治療臨床路徑在全國醫(yī)療機(jī)構(gòu)的開展，使其更加規(guī)范化、合理化和制度化，制訂適合我國國情和患者特點(diǎn)的臨床診療指南。

此外，應(yīng)積極開展創(chuàng)新技術(shù)和方法的臨床轉(zhuǎn)化研究，但不能生搬硬套國外的經(jīng)驗(yàn)和其它病種治療經(jīng)驗(yàn)，要針對(duì)骨肉瘤的特點(diǎn)認(rèn)真組織討論研究方案，確定新技術(shù)準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)，力爭開展多中心隨機(jī)對(duì)照研究，在確保安全的前提下，提高治療的有效性，同時(shí)不可隨意增加患者的治療成本。

隨著骨肉瘤診療技術(shù)的提高，借助基因組學(xué)等方法對(duì)骨肉瘤發(fā)病機(jī)制的深入研究，今后我國在骨肉瘤治療上必將呈現(xiàn)精細(xì)化和個(gè)體化治療的特點(diǎn)?；煛⑹中g(shù)、基因和免疫治療等的精細(xì)化選擇，必將使骨肉瘤患者獲益。道路曲折，前途光明，相信在廣大科研人員的共同努力下，骨肉瘤的治療必將取得更好的效果。

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