陳浩宇 王茜 陳潔

·綜述與講座·

與胰腺星狀細(xì)胞活化、胰腺纖維化相關(guān)的信號(hào)通路

陳浩宇 王茜 陳潔

胰腺纖維化是慢性胰腺炎(CP)關(guān)鍵的組織病理學(xué)特征，也是引起胰腺功能障礙的重要原因，并且和胰腺癌的發(fā)生密切相關(guān)。以往研究已表明胰腺星狀細(xì)胞(PSCs)的激活是胰腺纖維化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，但機(jī)制極為復(fù)雜，至今仍未完全明確。很多因素參與PSCs的激活，當(dāng)胰腺受損時(shí)，巨噬細(xì)胞、腺泡細(xì)胞及血小板被激活，分別分泌TGF-β、TNF-α、IL-1/6、PDGF等因子，激活的PSCs還可以以自分泌的方式釋放上述因子，形成惡性循環(huán)，進(jìn)一步加快胰腺纖維化的進(jìn)程。大量文獻(xiàn)研究尋找和鑒定與纖維化相關(guān)的信號(hào)因子和通路，并試圖通過這些分子和通路來抑制或者逆轉(zhuǎn)PSCs的激活，達(dá)到阻止或延緩纖維化進(jìn)程的目的。本文就與胰腺纖維化及PSCs活化相關(guān)信號(hào)通路進(jìn)行綜述。

一、絲裂原活化蛋白激酶途徑MAPK信號(hào)通路

MAPKs是哺乳動(dòng)物體內(nèi)廣泛存在的一類絲/蘇氨酸蛋白激酶，可以被一系列細(xì)胞外信號(hào)或刺激所激活。MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是以三級(jí)激酶級(jí)聯(lián)方式進(jìn)行。首先MAPKKK(MAPK kinase kinase )受絲裂原磷酸化后激活，進(jìn)而磷酸化激活MAPKK，最后由MAPKK磷酸化MAPK，使其活化進(jìn)而轉(zhuǎn)入核內(nèi)，激活下游轉(zhuǎn)錄因子(AP-1、NF-kB等)表達(dá)。MAPKs家族信號(hào)通路主要包括：細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)、c-JunN端激酶(JNK)/應(yīng)激激活蛋白激酶(SAPK)、p38MAPK以及ERK5/BMK1 4條途徑[1]。這4條途徑可以被不同的刺激因素激活，形成不同的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，激活各不相同的轉(zhuǎn)錄因子，介導(dǎo)不同的生物學(xué)效應(yīng)，但這幾條通路之間存在廣泛的“cross talk”，從而導(dǎo)致通路間產(chǎn)生相互協(xié)同或抑制作用。

1．Ras-Raf-MEK-ERK途徑：Ras通路是目前各種通路中研究比較清楚的一條通路，參與細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化等生理病理過程。ERK信號(hào)通路中的級(jí)聯(lián)反應(yīng)表現(xiàn)為：刺激因子激活受體酪氨酸激酶(RTKs)，進(jìn)而激活RasGTP酶和具有MAPKKK作用的Raf，后者依次激活MAPKK(MEK1/2)、MAPKs(ERK1/2)，活化后ERK轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞核調(diào)控AP-1等轉(zhuǎn)錄因子[2]。Ras-Raf-MEK-ERK通路是參與膠原基因表達(dá)調(diào)控及分泌的重要信號(hào)通路[3]。PDGF是一類來源于血小板的多肽類生長(zhǎng)因子，參與組織修復(fù)及纖維化形成，也是PSC活化和ECM形成的重要刺激因子。王東盛等[4]檢測(cè)胰腺纖維化大鼠磷酸化ERK1(p-ERK1)及p-ERK2的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)這兩種因子主要在胰腺間質(zhì)及纖維化區(qū)細(xì)胞中表達(dá)，并與α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)的表達(dá)呈正相關(guān)，提示ERK1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活與胰腺纖維化密切相關(guān)。Schwer等[5]報(bào)道，姜黃素能誘導(dǎo)oxygenase-1(HO-1)基因表達(dá)，從而抑制ERK1/2的活化，進(jìn)而抑制PSCs增殖；利用ERK抑制劑PD98059干預(yù)新鮮分離的PSCs；乙醇或乙醛刺激PSCs活化后ERK1/2也高表達(dá)[6]，表明ERK通路與胰腺纖維化的密切關(guān)系。趨化因子(FKN)具有趨化、粘附功能，CX3CR1是其特異性受體，是臨床CP早期的主要檢測(cè)指標(biāo)。在PSCs培養(yǎng)液中加入ERK抑制劑后PSCs表達(dá)CX3CR1明顯減少，α-SMA的表達(dá)也下降，提示ERK1/2可通過調(diào)控CP相關(guān)的細(xì)胞因子參與纖維化的過程[7]。研究發(fā)現(xiàn)，ERK激活后轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)，激活相關(guān)細(xì)胞因子，抑制過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)，催化表皮生長(zhǎng)因子受體(EG-FG)的磷酸化，使細(xì)胞從G0期進(jìn)入G1期[8]。有研究表明，硫氫化鈉(NaHS)通過ERK途徑抑制PSCs的遷移、活化和基質(zhì)合成。

2．JNK途徑：JNK信號(hào)通路以c-Jun氨基末端激酶(JNK)為中心，在細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、應(yīng)激等因素激活后活化MAP3Ks(如ASK1、MEKK1、MLK3)及MAP2Ks(如MKK4、MKK7)，進(jìn)而磷酸化JNK[9]?；罨腏NK可以和轉(zhuǎn)錄活化因子(ATF2)及c-Jun的氨基末端區(qū)域結(jié)合成二聚體形式，結(jié)合許多基因啟動(dòng)子上的AP-1和AP-1樣位點(diǎn)，增強(qiáng)AP-1的轉(zhuǎn)錄活性。JNK通路在細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡、應(yīng)激反應(yīng)及多種疾病的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。JNK最初被發(fā)現(xiàn)是一種核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子c-Jun的激酶，隨后發(fā)現(xiàn)其他一些核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子和胞質(zhì)中的某些成分(如細(xì)胞骨架蛋白)可能是其作用底物[10]。JNK抑制劑SP600125與新鮮分離的PSCs培養(yǎng)后可抑制IL-1β誘導(dǎo)的JNK活性和AP-1活性，同時(shí)抑制PDGF介導(dǎo)的PSCs的活化[11]?；蚯贸蟮难芯勘砻?，MAPK磷酸酶(MKP)在JNK信號(hào)通路中起負(fù)性調(diào)節(jié)作用，應(yīng)用反應(yīng)性氧核素來抑制MKP活性可以延長(zhǎng)JNK的活化[12]。

3．p38MAPK途徑：p38與JNK同屬應(yīng)激活化蛋白酶(SAPK)，可以被多種應(yīng)激、促炎因子活化，在細(xì)胞凋亡、細(xì)胞因子產(chǎn)生、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)及細(xì)胞骨架識(shí)別中起重要作用。p38MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)也是一條連續(xù)的蛋白激酶反應(yīng)鏈，細(xì)胞外信號(hào)結(jié)合受體磷酸化PAK和MLK,促進(jìn)MKK3/6基因表達(dá)，進(jìn)而活化p38MAPK，調(diào)控包括NF-kB在內(nèi)的多種轉(zhuǎn)錄因子的活性。應(yīng)用脂多糖(LPS)刺激大鼠巨噬細(xì)胞可使其p38MAPK磷酸化，抑制其磷酸化可減輕或完全阻斷巨噬細(xì)胞TNF-α的產(chǎn)生。Masamune等[13]在新鮮分離的小鼠PSCs培養(yǎng)液中加入p38MAPK抑制劑SB203580，結(jié)果顯示PSCs中α-SMA及Ⅰ型膠原含量顯著減少，且在7 d時(shí)未見細(xì)胞增大等活化表現(xiàn)，表明活化的p38MAPK可能參與PSCs的活化。Apte等[6]應(yīng)用乙醛刺激PSCs后MAPK家族3條主要通路均被激活，應(yīng)用3條通路的抑制劑SB203580后可抑制乙醛誘導(dǎo)的PSCs活化，減少α-SMA表達(dá)，而ERK1/2及JNK的抑制劑對(duì)其沒有抑制作用，提示p38MAPK可能在乙醛所誘導(dǎo)的PSCs活化中發(fā)揮主要作用。但其具體作用機(jī)制及哪一條通路在PSC活化中發(fā)揮核心作用目前尚不清楚，需進(jìn)一步研究。

二、TGF-β/Smad通路

生長(zhǎng)轉(zhuǎn)錄因子(TGF-β)超家族包括TGF-β、活動(dòng)素/抑制素和骨形成蛋白(BMP)、生長(zhǎng)分化因子(GDF)。在哺乳動(dòng)物中至少發(fā)現(xiàn)4個(gè)亞型，其中TGF-β1最重要，參與組織纖維化的發(fā)生。Smad是一組具有細(xì)胞內(nèi)信號(hào)調(diào)節(jié)的小分子，已發(fā)現(xiàn)的Smad家族至少有9個(gè)成員，按功能分為3類：(1)通路限制型有Smad1、2、3、5、8；(2)共介導(dǎo)型有Smad4(其MH1域具有轉(zhuǎn)錄激活和核定位功能)；(3)抑制型有Smad6、7(受TGF-β調(diào)控，但其產(chǎn)物又反過來抑制TGF-β)，起到負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用)。TGF-β首先與受體結(jié)合發(fā)生磷酸化，促使Smad2、3與Smad4形成聚合體，移入核內(nèi)直接作用于DNA，調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄。

基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一類重要的降解ECM的酶，其活性可被基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子(TIMPs)所抑制。以往研究發(fā)現(xiàn)，四氯化碳刺激肝星狀細(xì)胞后可大量表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子p-Smad3，后者上調(diào)HSCs TIMPs分泌，下調(diào)MMPs分泌，降低MMPs/TIMPs比值，導(dǎo)致ECM的產(chǎn)生與降解失衡引起肝纖維化。對(duì)Smad3基因敲除小鼠的研究也證明了這一觀點(diǎn)。Smad4是TGF-β/Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路所必須的因子，有學(xué)者對(duì)Smad4基因敲除小鼠腎纖維化模型研究發(fā)現(xiàn)，缺失Smad4的小鼠可抑制TGF-β誘導(dǎo)的腎纖維化。纖溶酶原激活抑制因子1(PAI-1)受TGF-β調(diào)控，可調(diào)節(jié)ECM膠原含量，研究發(fā)現(xiàn)，Smad3/4通過結(jié)合TGF-β反應(yīng)區(qū)中的兩個(gè)相鄰的Smad結(jié)合位點(diǎn)，從而啟動(dòng)PAI-1的轉(zhuǎn)錄，增加ECM的生成沉淀。Smad7屬于TGF-β/Smad信號(hào)通路中抑制型因子，可與Smad2/3競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合TBR或Smad4，抑制Smad2/3的磷酸化并阻斷TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，從而抑制TGF-β介導(dǎo)的PSCs的激活。有研究者用不同濃度的TGF-β刺激新鮮分離的PSC24 h后，結(jié)果顯示，隨TGF-β劑量增加，PSC逐漸活化，細(xì)胞Smad7的表達(dá)逐漸下降，Smad3表達(dá)升高，呈濃度依賴性。Smad7還能抑制TGF-β介導(dǎo)的TIMP-1的過表達(dá)，減少膠原纖維的生成和ECM的大量沉積[14]。陳碧君等[15]報(bào)道，RECK是一種新的PSCs細(xì)胞膜表面錨定蛋白，調(diào)節(jié)細(xì)胞表面附近MMPs的活性。胰腺急性時(shí)相應(yīng)激蛋白(PAP)和慢性時(shí)相應(yīng)激蛋白(PSP)能下調(diào)RECK蛋白表達(dá)，從而調(diào)節(jié)MMPs活性，影響ECM的代謝[16]。RECK表達(dá)由Smads系統(tǒng)調(diào)節(jié)，Smad7過表達(dá)或Smad3表達(dá)減少均會(huì)導(dǎo)致RECK蛋白表達(dá)降低[17]。骨形態(tài)生成蛋白(BMP)2是TGF-β家族的一員，它和受體結(jié)合磷酸化細(xì)胞胞質(zhì)中的Smad1/5/8，使之轉(zhuǎn)移至胞核內(nèi)調(diào)控轉(zhuǎn)錄。BMP2在多重組織中都有抗纖維化作用，Gao等[18]報(bào)道，蛙皮素導(dǎo)致的CP大鼠胰腺組織中BMP水平高，應(yīng)用基因敲除技術(shù)使BMP2缺失，加劇了CP大鼠的胰腺纖維化，推測(cè)BMPR2/Smad1/5/8信號(hào)通路在胰腺中的抗纖維化作用是通過抑制TGF-β/Smad2和p38通路實(shí)現(xiàn)的。激活素A(activin A)也是TGF-β超家族的一員，是PSCs自分泌回路的激活劑，主要調(diào)節(jié)TGF-β的分泌，并共同促進(jìn)PSC的激活和ECM合成。Follistatin作為內(nèi)源性激活素A結(jié)合蛋白可阻斷其效應(yīng)[19]。

三、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt通路

PI3K家族是一類特異性催化PI3-位羥基的磷酸化，產(chǎn)生具有第二信使作用的肌醇酯物質(zhì)的激酶。PI3K調(diào)節(jié)磷酸化過程中吸引Akt(又稱蛋白激酶B)到細(xì)胞膜,參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、抗凋亡、遷移和侵襲[20]。有研究表明，IL-1β、TNF-a、IFN-γ可調(diào)控此通路使PSCs表達(dá)IL-32α，導(dǎo)致胰腺纖維化。Nishida等[21]報(bào)道，PDGF通過激活此通路調(diào)節(jié)PSCs遷移。PI3K通路在乙醇乙醛誘導(dǎo)的PSCs活化過程中起主要作用，并且與ERK通路有著交叉效應(yīng)。CO釋放分子2(CORM-2)與PSCs共培養(yǎng)后可阻斷PI3K/Akt通路，導(dǎo)致細(xì)胞周期素D1和E表達(dá)下調(diào)，使細(xì)胞生長(zhǎng)停滯在G0/G1期，抑制PSCs活化[22]。PI3K抑制劑LY294002可阻斷PDGF受體表達(dá)，顯著抑制IL-1β等誘導(dǎo)的IL-32 mRNA表達(dá)。

四、PPAR-γ通路

過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)是細(xì)胞核激素受體，主要在脂肪組織及免疫系統(tǒng)中參與脂肪細(xì)胞分化、增殖、機(jī)體免疫及胰島素分泌調(diào)節(jié)。前列腺素J2、噻唑烷二酮類(曲格列酮等)是其配體。Masamune等[23]用其配體和過表達(dá)的PPAR-γ結(jié)合，證實(shí)其配體可抑制PDGF誘導(dǎo)的PSCs增殖，減少α-SMA表達(dá)和α1前膠原合成。 有學(xué)者用含曲格列酮的食物喂養(yǎng)CP大鼠后胰腺纖維化程度減弱，髓過氧化物酶(MPO)、活化的TGF-β1、IL-6和TNF受體的增幅降低，表明曲格列酮有抗胰腺纖維化的作用。Shimizu等[24]體外試驗(yàn)中結(jié)果顯示曲格列酮可誘導(dǎo)PSCs生長(zhǎng)停滯在G1期，從而抑制ECM的生成和PDGF誘導(dǎo)的PSCs增殖，這些都是通過PPAR-γ的過度表達(dá)使PSCs處于靜息狀態(tài)來實(shí)現(xiàn)的。 Johnson等[25]報(bào)道，成纖維生長(zhǎng)因子21(FGF21)是參與脂肪代謝的重要因子，它也可以通過PPAR-γ通路調(diào)節(jié)PSCs活性，抑制胰腺炎的發(fā)生。

五、Janus活化激酶/信號(hào)換能器和轉(zhuǎn)錄激活子(JAK/STAT)信號(hào)通路

JAK是一組缺少受體的酪氨酸激酶，通過磷酸化調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子STAT發(fā)揮活性[26]。STAT蛋白以前體蛋白的形式存在于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，酪氨酸殘基磷酸化后被激活并轉(zhuǎn)移至核內(nèi)結(jié)合特定DNA。以往研究表明，PDGF可以激活PSCs的Src、JAK2、STAT1、STAT3，促進(jìn)PSCs增殖。PDGF誘導(dǎo)的STAT1和STAT3活化能被Src抑制劑PP1和JAK2抑制劑AG490抑制。PDGF誘導(dǎo)的纖維化同樣可以通過STAT3反式寡核苷酸被PP1和AG490抑制[27]。因此推測(cè)Src依賴的JAK2-STAT3途徑的活化參與PDGF介導(dǎo)的PSCs纖維化中。在胰腺腺泡細(xì)胞中，蛙皮素可以通過氮氧化物(NOX)激活JAK2/STAT3途徑。在急性胰腺炎(AP)發(fā)展過程中， 活性氧(ROS)也可能參與激活NF-kB、JAK/STAT通路[28]。

六、Hedgehog(Hh)信號(hào)通路

目前研究較多的Hedgehog信號(hào)通路成員主要有SHh和IHh，IHh是刺猬肽家族的一員，在CP患者的胰腺組織中IHh的表達(dá)是升高的。Shinozaki等[29]研究發(fā)現(xiàn)，激活的PSCs表達(dá)patched-1(Ptch1)和smoothened(Smo)，兩蛋白均是Hedgehog受體系統(tǒng)的重要組成部分。IHh在趨化作用和化學(xué)增活兩方面增強(qiáng)了PSCs的遷移能力，并且增加了膜1型基質(zhì)金屬蛋白酶(MT1-MMP)的表達(dá)，改變其在細(xì)胞膜上的定位，后者可以使基底膜降解，促進(jìn)細(xì)胞移動(dòng)。金屬蛋白酶 2組織抑制劑(TIMP2)減弱了IHh刺激引起的PSCs的遷移。大部分的Hh細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是由轉(zhuǎn)錄因子Gli-1調(diào)節(jié)的，IHh誘導(dǎo)了PSCs細(xì)胞核中Gli-1的積聚，表明IHh激活了Gli-1依賴的信號(hào)通路。研究表明腺病毒介導(dǎo)的Gli-1的過度表達(dá)可阻斷由IHh誘導(dǎo)的MT1-MMP在細(xì)胞膜上的定位和PSCs的遷移。此外，通過RNA干預(yù)減少Gli-1表達(dá)可以增強(qiáng)IHh刺激引起的PSCs遷移。提示IHh通過增強(qiáng)MT1-MMP在細(xì)胞膜上的定位來促進(jìn)PSCs的遷移，同時(shí)接受Gli-1的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。SHh由胰腺癌細(xì)胞產(chǎn)生，可以激活靜息的PSCs，使其表達(dá)Gli-1，并促進(jìn)細(xì)胞遷移[30]。Tsang等[31]研究數(shù)據(jù)顯示，在胰腺纖維化過程中，SHh/GLI1信號(hào)通路是PSCs活化和ECM生成不可缺少的因素。大黃酸具有較強(qiáng)的抗纖維化的作用，可以被作為治療胰腺纖維化的潛在藥物。

七、IL-33/ST2信號(hào)通路

IL-33是2005年新發(fā)現(xiàn)的IL-1家族成員之一，具有致炎和抗炎雙重作用，既可作為強(qiáng)烈的Th2細(xì)胞誘導(dǎo)劑刺激炎性細(xì)胞等產(chǎn)生前炎性因子，又可以作為核因子起抑制轉(zhuǎn)錄、縮小促炎信號(hào)的作用。這意味著它不僅作為信號(hào)因子參與信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，還作為核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子參與基因表達(dá)的調(diào)節(jié)[32]。IL-33通過結(jié)合其受體復(fù)合物發(fā)揮它的生物學(xué)作用[33]。ST2是IL-1R/TLR(Toll-like receptor)超家族的一員，在2005年Schmitz等通過免疫共沉淀證實(shí)IL-33是其配體之前，它一直被認(rèn)為是孤兒受體。IL-33與胞膜上的L-33RI結(jié)合成異二聚體，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至胞內(nèi)，募集下游信號(hào)因子(MyD88、IRAK及TRAF6)并通過下游MAPKK激活NF-kB和MAPK通路，誘導(dǎo)ERK1/2和p38MAPK的活化，同時(shí)可通過JNK激活A(yù)P-1，發(fā)揮其生物效應(yīng)[34]。該通路與CP關(guān)系目前仍處于探索階段，更多的研究開展在其與AP的關(guān)系上。2010年同濟(jì)大學(xué)張恒超等[35]研究證實(shí)IL-33在小鼠胰腺炎早期即被激活并發(fā)揮類似TNF-α的作用；在小鼠AP模型中阻斷IL-1R能減輕胰腺炎損傷和炎癥反應(yīng)。肥大細(xì)胞是已知可表達(dá)ST2，在人類和小鼠AP模型的早期，肥大細(xì)胞脫顆粒釋放血清類胰蛋白酶，ST2受體的存在與否與肥大細(xì)胞的活化有很大的關(guān)系，實(shí)驗(yàn)證明基因敲除小鼠肥大細(xì)胞脫顆粒作用超過野生小鼠，這導(dǎo)致基因敲除小鼠的血清類胰蛋白酶濃度顯著增加，ST2被推測(cè)對(duì)胰腺炎的嚴(yán)重程度起著關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用[36]。有研究表明[37]，ST2的這一調(diào)節(jié)作用在AP過程中是一種保護(hù)反應(yīng)，而正是這一保護(hù)作用促進(jìn)了胰腺纖維化，提示它參與到了疾病發(fā)展為慢性的過程中。人ST2基因在胰腺中有表達(dá)，胰腺肌成纖維細(xì)胞、胰腺腺泡和導(dǎo)管上皮細(xì)胞也觀察到IL-33的表達(dá)。PSCs可表達(dá)IL-33和ST2，并證實(shí)參與了胰腺纖維化和CP的發(fā)生發(fā)展。從AP到CP再到胰腺癌過程中，IL-33/ST2與多種細(xì)胞因子互相作用，一些細(xì)胞因子作用于胰腺肌成纖維細(xì)胞，通過上調(diào)ST2L誘導(dǎo)IL-33生成，產(chǎn)生的IL-33加重纖維化并增強(qiáng)ST2L的表達(dá)，來誘導(dǎo)更多的IL-33。此通路貫穿在AP級(jí)聯(lián)瀑布反應(yīng)、慢性纖維化形成、胰腺癌生長(zhǎng)和侵襲等整個(gè)胰腺疾病的始終。隨著對(duì)胰腺疾病發(fā)病機(jī)制研究的深入，根據(jù)不同時(shí)期采取相應(yīng)免疫干預(yù)措施，將探索新的靶向治療方式。

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(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.06.020

國(guó)家自然科學(xué)基金(81300352)

200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科

陳潔，Email: jiechen0115@sohu.com

2015-06-05)