姚以艷 劉亞萍 蘇松 胡良皞 葉博 高綏之 陳濤 徐茂錦

慢性胰腺炎繼發(fā)糖尿病的治療新進(jìn)展

姚以艷 劉亞萍 蘇松 胡良皞 葉博 高綏之 陳濤 徐茂錦

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis, CP)是由不同因素造成的胰腺組織和功能的持續(xù)和進(jìn)行性損害，其病理特征為胰腺纖維化，最終導(dǎo)致胰腺內(nèi)、外分泌功能不全。臨床上主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的上腹疼痛和胰腺外分泌功能不全，可伴有胰腺內(nèi)分泌功能不全、胰腺實(shí)質(zhì)鈣化、胰管結(jié)石和假性囊腫形成[1]。內(nèi)分泌功能不全即表現(xiàn)為糖尿病或糖耐量異常。CP引起的糖尿病與1型及2型糖尿病主要癥狀相同，但治療上有差異。目前關(guān)于胰源性糖尿病的治療無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，本文就其治療的最新進(jìn)展做一綜述。

一、臨床表現(xiàn)

胰源性糖尿病的臨床表現(xiàn)與其他類型的糖尿病一樣，主要癥狀是多飲、多食、多尿和體重減輕等[2]。體重減輕在這些患者中是一個(gè)突出特點(diǎn)，這主要是由糖尿病本身的狀態(tài)和其他原因引起，包括慢性腹痛、限制食物的攝入、脂肪瀉或潛在的胰腺惡性腫瘤等。在并發(fā)癥方面，視網(wǎng)膜、腎和神經(jīng)等微血管病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與2型糖尿病相似。但心腦血管等大血管病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低[3]。此外，由于CP胰腺實(shí)質(zhì)破壞，不僅有胰島β細(xì)胞分泌的胰島素減少，還伴隨有α細(xì)胞分泌的胰高血糖素和PP細(xì)胞分泌的胰多肽分泌降低，最終導(dǎo)致該類型糖尿病不同于1型糖尿病，其發(fā)生酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)較低，但血糖波動(dòng)幅度大，表現(xiàn)為脆性糖尿病的特點(diǎn)，血糖控制困難，在胰島素治療過(guò)程中，易出現(xiàn)低血糖。部分患者可能之前即存在罹患2型糖尿病的危險(xiǎn)因素，如胰島素抵抗、肥胖、不良飲食習(xí)慣等，也會(huì)加重脆性糖尿病的臨床表現(xiàn)，并為控制這部分患者的血糖帶來(lái)更多困難[4]。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

胰源性糖尿病診斷的標(biāo)準(zhǔn)與1型、2型糖尿病一致：糖尿病癥狀加上隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L[5]。

然而,正確的胰源性糖尿病分類往往被忽視。在德國(guó)的一項(xiàng)研究中只有一半的胰源性糖尿病被正確分類,胰源性糖尿病患者大多是被錯(cuò)誤地歸類為2型糖尿病[6]。因此，建議在一個(gè)新的糖尿病表現(xiàn)出現(xiàn)時(shí)，均應(yīng)該正確使用歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)(EASD)和美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)的分類標(biāo)準(zhǔn),檢查是否為胰源性糖尿病。至少如果患者抱怨胃腸道癥狀的時(shí)候，醫(yī)師應(yīng)該意識(shí)到胰源性糖尿病的可能，并行進(jìn)一步診斷。

Perusicová等[7]研究發(fā)現(xiàn)CP患者C肽及糖耐量水平明顯低于正常人群，CP合并糖尿病者不僅胰島素分泌不足，C肽水平也明顯低于非肥胖型2型糖尿病患者，并且隨著CP病程延長(zhǎng)，C肽水平進(jìn)行性降低，糖尿病發(fā)病率逐步增高。對(duì)于在CP患者中篩查糖尿病，僅做快速血糖監(jiān)測(cè)是不夠的，建議行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)。Vinokurova等[8]研究報(bào)道CP合并糖尿病患者C肽水平僅為正常人的1/7。最新專家共識(shí)推薦通過(guò)測(cè)量胰多肽對(duì)胰島素誘導(dǎo)的低血糖、促胰液素灌注或者混合營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入后的反應(yīng)情況以鑒別胰源性糖尿病和經(jīng)典的1型、2型糖尿病，其中胰多肽對(duì)混合營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝取試驗(yàn)反應(yīng)缺失可作為胰源性糖尿病的特異性指標(biāo)[4]。

三、治療

目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)胰源性糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[5]。Cui等[9]建議采取以“改變生活方式+二甲雙胍+胰酶替代”為基礎(chǔ)的遞增式胰源性糖尿病的治療方案，若基礎(chǔ)治療后糖化血紅蛋白(HbAlc)>7%,則逐步選用遞增方案(表1)。胰源性糖尿病被稱之為脆性糖尿病，該類患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)很大，因此不像1型、2型糖尿病那樣追求血糖控制的強(qiáng)化治療，寧可保持相對(duì)高血糖的狀態(tài)[5]。因此如何很好地控制血糖是治療的一個(gè)難點(diǎn)。

1．生活方式的改變：與其他類型糖尿病一樣，初始治療應(yīng)包括生活方式的改變，控制導(dǎo)致高血糖的危險(xiǎn)因素，例如戒酒、戒煙、控制體重、體育鍛煉和飲食控制等。每日碳水化合物和能量攝入需依據(jù)患者體重和活動(dòng)量決定。建議飲食采取少量多餐的方式，飲食中需富含纖維素，減少脂肪、飽和脂肪酸和植物油的攝入。由于CP的外分泌功能受損，營(yíng)養(yǎng)吸收不良，限制能量攝入需采取謹(jǐn)慎的態(tài)度[5]。

2．藥物治療：(1)二甲雙胍：胰源性糖尿病在藥物治療上與2型糖尿病類似。ADA和EASD推薦二甲雙胍作為2型糖尿病的一線口服藥物[10]，因此也推薦二甲雙胍作為胰源性糖尿病患者的首選藥物。如果血糖不是過(guò)高，二甲雙胍治療在無(wú)禁忌證的情況下是一個(gè)很好的選擇，然而口服二甲雙胍的CP患者可能無(wú)法容忍由其引起的不良反應(yīng)，包括惡心、腹痛、腹瀉和體重減輕。對(duì)于持續(xù)酗酒患者也應(yīng)避免使用二甲雙胍，因?yàn)槿菀自斐扇樗崴嶂卸綶11]。Evans等[12]2005年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療糖尿病可以顯著減少癌癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(標(biāo)準(zhǔn)化率RR0.77)。馬里蘭州的 Anderson癌癥中心的一項(xiàng)最新研究也發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療糖尿病可以顯著減少胰腺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(RR0.30)，相反胰島素治療卻增加患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面，Li等[13]發(fā)現(xiàn)二甲雙胍在倉(cāng)鼠模型中可以治療胰腺癌，它能顯著減少胰島細(xì)胞增生和胰腺導(dǎo)管細(xì)胞增殖，從而完全阻止胰腺癌發(fā)展。(2)胰島素：在口服降糖藥達(dá)不到滿意效果的情況下應(yīng)該使用胰島素，但胰島素使用量通常低于1型糖尿病患者[5]，同時(shí)也要考慮胰島素可能致癌的風(fēng)險(xiǎn)。意大利的一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)糖尿病可使胰腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)增加2.86倍，而胰島素治療卻使胰腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)增加6.49倍[14]。Maisonneuve等[15]的研究也證實(shí)了胰島素治療與非胰島素治療相比增加了胰腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。因此只有當(dāng)患者空腹血糖>10 mmol/L，糖化血紅蛋白>8.5%，

表1 T3cDM遞增治療方案

注：基礎(chǔ)方案治療后HbAlc>7%，逐步選用1至4方案治療

并伴有尿糖和體重減輕，糖尿病繼發(fā)微血管和大血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才推薦胰島素治療。(3)其他口服藥物：對(duì)于早期的胰源性糖尿病，其他口服藥物治療也可以考慮，但要注意不良反應(yīng)。目前治療糖尿病的促胰島素分泌劑主要包括磺酰脲類、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)激動(dòng)劑、二肽基肽酶4(DPP-IV)抑制劑。其中GLP-1可促進(jìn)胰島素分泌，降低胰高血糖素，但不引起低血糖癥狀；而DPP-IV可使GLP-1分裂、降解，DPP-IV抑制劑則通過(guò)抑制DPP-IV，提高GLP-1及其他生物活性肽的激素活性，從而刺激胰島素的釋放，減少胰高血糖素的分泌，達(dá)到降低血糖的目的[5,16]。由于促胰島素分泌劑可以增加胰島素的分泌，而慢性高胰島素血癥可能成為胰腺癌發(fā)生的高危因素，因此促胰島素分泌劑也應(yīng)謹(jǐn)慎使用。α-糖苷酶抑制劑可能會(huì)加劇現(xiàn)有的胰腺外分泌不足所引起的消化不良，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。胰島素增敏劑如格列酮類也不建議使用[5]。

3．其他：許多CP患者表現(xiàn)出一定程度的脂肪吸收不良，這會(huì)影響脂溶性維生素(維生素A、D、E和K)的吸收。有研究表明大于90%的CP患者存在維生素D缺乏，且骨質(zhì)疏松和(或)骨代謝的改變與胰腺外分泌功能不全也存在明顯的相關(guān)性。通過(guò)分析維生素D缺乏在1型糖尿病發(fā)病機(jī)制中可能起的作用和低維生素D水平與血糖控制不佳關(guān)系的觀察研究，維生素D嚴(yán)重缺乏的患者和胰源性糖尿病似乎有重要的臨床關(guān)系[17-18]。測(cè)量血清維生素 D水平并進(jìn)行補(bǔ)充對(duì)患者可能有益。

CP患者大多伴有不同程度的胰腺外分泌功能不全，CP的外分泌功能障礙與腸促胰島素系統(tǒng)功能受損有關(guān)，而小腸吸收的物質(zhì)對(duì)于胃腸激素的釋放有很大影響。研究發(fā)現(xiàn)胰酶替代治療可以通過(guò)增加蛋白質(zhì)和脂肪的吸收，刺激腸降血糖素GIP和GLP-1的釋放，從而達(dá)到降低餐后血糖的目的[5,19]。因此對(duì)于伴有胰腺外分泌功能不全的患者，推薦胰酶替代治療，除了幫助控制脂肪瀉的癥狀，它還能防止嚴(yán)重的營(yíng)養(yǎng)不良和代謝并發(fā)癥。

總之，CP患者一定要注意監(jiān)測(cè)血糖，警惕胰源性糖尿病的出現(xiàn)。當(dāng)胰源性糖尿病確診后，先考慮通過(guò)生活方式的改變來(lái)控制血糖，如果血糖仍不能很好控制再通過(guò)口服藥物(如二甲雙胍等)、胰島素等控制血糖，同時(shí)配合胰腺外分泌功能不全的治療。血糖總體水平要略高于2型糖尿病患者，警惕低血糖的發(fā)生。

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(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.06.019

200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院內(nèi)分泌科(姚以艷、劉亞萍、蘇松、高綏之、陳濤)，消化內(nèi)科(胡良皞、葉博)，內(nèi)科教研室(徐茂錦)；上海市殷行社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心(姚以艷)

共同第一作者：劉亞萍

徐茂錦，Email:xumaojinch@126.com

2015-10-15)