池肇春

中國(guó)海洋大學(xué)藥學(xué)院附屬醫(yī)院 青島市市立醫(yī)院消化內(nèi)科 (山東 青島，266071)

腹水是肝硬化和門(mén)脈高壓患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，而腹水伴低鈉血癥又是進(jìn)展性肝硬化的常見(jiàn)并發(fā)癥，超過(guò)50%的肝硬化患者發(fā)生腹水，約1/3 患者發(fā)生低鈉血癥。腹水的發(fā)生由多種機(jī)制引起，其中最為重要的是腎鈉潴留增加，導(dǎo)致細(xì)胞外容量擴(kuò)充和液體在腹腔內(nèi)蓄積(腹水)，低鈉血癥是由于腎對(duì)清除自由水能力損害引起水潴留，不均衡的導(dǎo)致鈉潴留，致使血清鈉濃度降低。門(mén)脈壓力增高，有效循環(huán)血管容量減少，引起調(diào)節(jié)水代謝的精氨酸加壓素(AVP)非滲透性增加，患者排水能力下降，使腹水形成增加［1，2］。

肝硬化腹水低鈉血癥患者，往往為頑固性腹水，限制鈉和利尿(呋噻米＞160mg/d，螺內(nèi)酯＞400mg/d)治療無(wú)反應(yīng)，以往只能通過(guò)大量重復(fù)穿刺排放腹水、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)(TIPS)或肝移植治療。近幾年發(fā)現(xiàn)排水劑即血管加壓素受體拮抗劑(Vaptans)為腹水伴低鈉血癥的治療帶來(lái)新的希望。選擇性非肽類(lèi)精氨酸加壓素受體拮抗劑是低鈉血癥處理上的一個(gè)新選擇。AVP 在水和鈉的穩(wěn)定上發(fā)揮重要作用，它通過(guò)3個(gè)受體即V1a、V1b 和V2 發(fā)揮作用，這些受體在體內(nèi)廣泛分布。Vaptans 通過(guò)與腎臟集合管上AVP V2 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，抑制腎臟集合管對(duì)水的重吸收達(dá)到排水利尿(水利尿)，不增加電解質(zhì)排泄，可顯著增加患者無(wú)溶質(zhì)水的排泄，糾正低鈉血癥［1，3～8］。

伐普坦(Vaptans)的開(kāi)發(fā)是肝性腹水治療的一個(gè)里程碑。目前應(yīng)用于臨床的Vaptans 有托伐普坦(tolvaptan)、沙特普坦(satavaptan)、莫扎伐普坦(mozavaptan)、利希普坦(lixivaptan)、考尼伐坦(conivaptan)等，以前兩種應(yīng)用較多。

1 托伐普坦(tolvaptan)

托伐普坦是目前應(yīng)用研究最多的非肽類(lèi)血管加壓素Ⅱ受體拮抗劑，由于它的有效性和安全性，已有40多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)使用，我國(guó)于2011年批準(zhǔn)上市。其作用機(jī)制是抑制腎小管重吸收水，達(dá)到排水作用。

有關(guān)tolvaptan 的臨床試驗(yàn)主要在亞洲進(jìn)行，日本率先開(kāi)展托伐普坦治療肝硬化腹水并低鈉血癥的研究，取得了良好療效。中國(guó)研究報(bào)告最多達(dá)900 余例。研究證實(shí)tolvaptan 對(duì)頑固性腹水伴低鈉血癥患者治療是一個(gè)理想的利水藥［1，4，5，8］。Zhang 等［9］報(bào)告39 例失代償肝硬化腹水患者用tolvaptan(15mg/d)和利尿劑(呋塞米40～80mg/d，螺內(nèi)酯80～160mg/d)治療5～14 天，治療后隨訪(fǎng)1 個(gè)月。tolvaptan 治療前后平均尿量為(1969.2 ±355.55)ml vs.(3410.3 ±974.1)ml，P＜0.001，89.7%患者腹水改善，46.2%顯著改善，總的有效率89.7%，肝細(xì)胞癌和肝腎綜合征患者的療效分別為84.2%和77.6%。53.8%患者治療前有低鈉血癥，用tolvaptan 治療后血清鈉水平提高［從(128.1 ±4.22)mmol/L 提 高 至(133.1 ± 3.8)mmol/L，P ＜0.001］。僅有輕度藥物相關(guān)不良事件，包括口渴、口干。2013年在日本用tolvaptan 7.5mg/d 治療肝硬化腹水，短期應(yīng)用tolvaptan 與安慰劑組作比較，前者體重減輕，腹水量減少和尿量增加明顯，約60%患者與腹水相關(guān)的癥狀得到改善。并發(fā)現(xiàn)小劑量(3.75mg/d)也有療效，甚至在低血清白蛋白(25g/L)時(shí)用tolvaptan 與安慰劑組相比患者體重降低明顯［3］。Sakaida 等［5］報(bào)告51 例肝硬化腹水患者用tolvaptan 7.5mg/d，治療7 天，結(jié)果有55% 患者平均體重下降，然后30 例再接受7.5mg/d 和13 例15mg/d，共7 天，治療反應(yīng)率分別為43%和23%。最近Sakaida［6］報(bào)告164 例肝硬化腹水患者多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，84 例tolvaptan與利尿劑聯(lián)用，80 例安慰劑對(duì)照，治療14 天，結(jié)束時(shí)對(duì)照組患者體重降低-0.44kg(SD 1.93)，tolvaptan 組患者降低-1.95kg(SD 1.77，P=0.0163)，另外tolvaptan還可顯著增加血清鈉濃度。Okita 等［10］用7.5mg/d、15mg/d 和30mg/d 3 種劑量的tolvaptan 對(duì)肝硬化腹水患者進(jìn)行多中心雙盲試驗(yàn)，治療7 天后，研究結(jié)果表明3 組治療組患者體重和腹圍減輕優(yōu)于安慰劑對(duì)照組，3個(gè)治療組患者的血清鈉均保持在正常范圍內(nèi)。其中以7.5mg/d 時(shí)體重和腹圍改變最明顯。日本學(xué)者從tolvaptan 的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的角度進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，tolvaptan 有高血漿濃度，且長(zhǎng)期持續(xù)和半衰期長(zhǎng)，在降低體重和腹水上對(duì)tolvaptan 劑量依賴(lài)性低，在尿和血清電解質(zhì)上無(wú)作用，治療的耐受性和安全性好。3.75mg/d 開(kāi)始出現(xiàn)療效，對(duì)傳統(tǒng)利尿無(wú)反應(yīng)患者7.5mg/d 是最佳劑量選擇［11］。

2 沙特普坦(satavaptan)

Satavaptan 也是血管加壓素V2 受體拮抗劑，可改善肝硬化腹水。Wong 等［7］對(duì)1 200 例肝硬化腹水患者進(jìn)行雙盲研究，分為無(wú)腹水并發(fā)癥(1 組，463 例)，難治性腹水組(2 組，497 例)，聯(lián)合或不聯(lián)合利尿劑組(3組，240 例)。研究結(jié)果表明，在延緩腹水形成上satavaptan 療效超過(guò)安慰劑組，對(duì)低鈉血癥患者提高血鈉濃度療效高于安慰劑組。在隨訪(fǎng)中肝硬化主要并發(fā)癥、嚴(yán)重治療相關(guān)事件和因不良事件引起永久性停止治療的發(fā)生率治療組和對(duì)照組之間差異無(wú)顯著性意義。在Wong 等［12］的另一報(bào)告中指出，分別用5mg、12.5mg 和25mg 3 個(gè)不同劑量的satavaptan 觀(guān)察對(duì)經(jīng)腹腔穿刺治療后的肝硬化腹水患者在腹水復(fù)發(fā)上的作用，結(jié)果不同劑量的satavaptan 均可使腹水復(fù)發(fā)率降低，顯著減少穿刺術(shù)的頻率(P ＜0.05)。治療不良反應(yīng)有血清肌酐增高、直立性低血壓和口渴。

一項(xiàng)satavaptan(5mg/d、12.5mg/d 和25mg/d)和利尿劑(螺內(nèi)酯100mg/d +呋塞米20～25mg/d)聯(lián)合治療148 例肝硬化腹水無(wú)低鈉血癥患者的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，治療時(shí)間為14 天。結(jié)果顯示在體重減輕方面，安慰劑組為-(0.36 ± 3.03)kg，治療組分別為-(2.46 ±3.11)kg、-(2.08 ± 4.17)kg、-(2.28±3.24)kg，均高于安慰劑組。Satavaptan 引起口渴和血清鈉稍增高，比安慰劑組較常見(jiàn)，其他不良事件兩組相似［13］。

3 頑固性腹水藥物治療

約5%～10%的肝硬化腹水為頑固性腹水。由于患者對(duì)傳統(tǒng)的利尿劑無(wú)反應(yīng)，以往除了腹腔穿刺排液和TIPS 有較好療效，而肝移植至今仍是最佳治療選擇［1］。隨著肝硬化的進(jìn)展，有效循環(huán)血量減少，致使腎血漿流量降低引起鈉在近端腎小管重吸收增加導(dǎo)致對(duì)袢利尿劑和鹽皮質(zhì)激素拮抗劑反應(yīng)小，這些復(fù)雜的血液動(dòng)力學(xué)改變引起頑固性腹水。由于并發(fā)癥如肝性腦病、氮質(zhì)血癥、腎功能不全、低鈉血癥和高鉀血癥使利尿劑的使用受到限制。反復(fù)大量穿刺(LVP)是早期治療選擇，TIPS 療效高于LVP，內(nèi)臟和外周血管收縮藥(奧曲肽、鹽酸米多君和特利加壓素)有增加血容量作用和降低腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活，導(dǎo)致腎鈉排泄增加。合成的血管加壓素V2 受體拮抗劑已研究應(yīng)用于頑固性腹水的治療，且取得了良好效果［14，15］。頑固性腹水時(shí)容易發(fā)生并發(fā)癥，如細(xì)菌性腹膜炎、肝性胸水、低鈉血癥和利尿劑治療并發(fā)癥等。應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者，并給予積極治療，如為肝移植患者術(shù)前做好充分準(zhǔn)備，為移植創(chuàng)造條件［16］。

新近報(bào)道螺內(nèi)酯(spironolatone)的另一個(gè)治療作用是抑制肝纖維化，降低門(mén)脈壓。醛固酮是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)中的一個(gè)主要肽，介導(dǎo)肝纖維化和門(mén)脈高壓發(fā)生。Spironolatone 是醛固酮拮抗劑，在高動(dòng)力循環(huán)上起作用。Luo 等［17］用鼠模型結(jié)扎膽管引起肝硬化，結(jié)扎膽管后口服螺內(nèi)酯20mg·kg-1·d-1)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)用螺內(nèi)酯治療可顯著降低門(mén)脈壓，這是與肝纖維化衰減、肝內(nèi)阻力和星狀細(xì)胞(HSC)受到抑制有關(guān)。在膽管結(jié)扎的鼠肝，螺內(nèi)酯抑制炎癥前細(xì)胞因子上調(diào)(TNF-ɑ 和IL-6)，顯 著 降 低ROCK-2(Rho associated oiledcoil forming protein kinase，Rho 相關(guān)卷曲螺旋形成蛋白激酶)活性，顯著增加內(nèi)皮細(xì)胞NO 合成酶(eNOS)、磷酸化eNOS 和NO 效應(yīng)蛋白激酶(NO effector-portein kinase G，PKG)水平，抑制肝內(nèi)血管收縮，下調(diào)ROCK-2活性和激活NO/PKG 途徑。因此可改善肝纖維化，用于治療肝硬化腹水和降低門(mén)脈壓。

4 非選擇性β 受體阻滯劑治療

肝硬化患者在門(mén)脈高壓(PTH)前和后使用非選擇性β 受體阻滯劑(NSBB)治療。門(mén)脈高壓時(shí)有胃十二指腸/腸滲透性異常，且常發(fā)現(xiàn)抗麥醇溶蛋白抗體和細(xì)菌移位，NSBB 治療可改善胃十二指腸/腸滲透性，減少腸道細(xì)菌移位，通過(guò)在門(mén)脈高壓上的藥效學(xué)作用，可降低靜脈曲張出血的危險(xiǎn)性。

Reiberger 等［18］報(bào)告的50 例肝硬化患者，胃十二指腸/腸的滲透性異常分別為72%和59%，患者有嚴(yán)重的門(mén)脈高壓(HVPG≥20mmHg，n=35)，有胃十二指腸/腸滲透性標(biāo)記增高(尿蔗糖水平，P=0.049;蔗糖/甘露醇比例，P=0.007;腸滲透性指數(shù);P=0.002)和細(xì)菌移位(脂多糖結(jié)合蛋白，LBP，P=0.002;IL-6，P=0.025)(與HVPG≤20mmHg 患者相比)。部分患者抗麥醇溶蛋白抗體水平增高(IgA 60%，IgG 34%)而無(wú)抗肌內(nèi)膜抗體檢出。因此可見(jiàn)胃十二指腸/腸滲透性標(biāo)記、LBP 和IL-6 水平均與HVPG 增高相關(guān)。NOD2(Nucleotide-binding oligomerization domain-coataining protein 2，核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域蛋白2)和TLR2(Toll 樣受體)危險(xiǎn)性改變伴有腸滲透性異常和細(xì)菌移位的標(biāo)記增加。在對(duì)HVPG 患者隨訪(fǎng)下發(fā)現(xiàn)NSBB 能使胃十二指腸/腸滲透性改善和細(xì)菌移位減少(LBP，16%;IL-6，46%;P ＜0.001);同時(shí)隨訪(fǎng)還發(fā)現(xiàn)SLM(蔗糖-乳果糖-山梨醇)試驗(yàn)異常和LBP/IL-6 水平增高伴有靜脈曲張出血的危險(xiǎn)性增加。

肝硬化患者常顯示心血管調(diào)節(jié)和氧化異常，已往對(duì)β-受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑治療可影響血液動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)，特別在系統(tǒng)血管動(dòng)力學(xué)和氧化上的作用研究較少。研究發(fā)現(xiàn)短期和長(zhǎng)期β-受體阻滯劑治療可顯著降低血壓(-7%)和心率(-15%)(P ＜0.01)。短期β-受體阻滯劑治療可改善Q-T 間期(P ＜0.05)。β-受體阻滯劑短期和治療3 周后壓力感受性反射(baroreflex)敏感性和腦利尿肽增加，心排血量減少13%［19］。因此提出治療中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓、心率、和心排血量等血液動(dòng)力學(xué)變化，以提高用藥的安全性。

5 結(jié)語(yǔ)

Vaptans 為血管加壓素V2 受體拮抗劑，目前以tolvaptan 應(yīng)用研究最多，對(duì)頑固性腹水、肝水腫有明顯利水作用，使體重和腹圍明顯減少;對(duì)伴低鈉血癥患者可使血鈉提高，尿鈉排出減少。使用劑量以7.5～15mg/d 為最佳選擇劑量。使用安全，無(wú)嚴(yán)重不良現(xiàn)象事件。對(duì)肝移植患者可作為移植前的過(guò)渡治療。Spironolactone 抑制肝纖維化和降低門(mén)脈壓的治療作用值得今后進(jìn)一步研究。非選擇性β 受體阻滯劑治療的主要作用是降低門(mén)脈壓，降低靜脈曲張出血的危險(xiǎn)性。由于治療的不良反應(yīng)較多，治療中應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。從肝硬化腹水的整體治療而言，尤其是頑固性腹水伴低鈉血癥的患者，盡管Vaptans 療效顯著，使用安全，但TIPS 和肝移植仍是當(dāng)前最佳的治療選擇。

［1］Martinez J，Albillos A.Treatment of refractory ascites［J］.Gastroenterol Hepatol，2014，37(Suppl 2):268 -273.

［2］Ackermann D.Treatment of ascites，hyponatremia and hepatorenal syndrome in liver cirrhosis［J］.Ther Umsch，2009，66(11):747 -751.

［3］Sakaida I.Tolvaptan for the treatment of liver cirrhosis oedema［J］.Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2014，8(5):461 -470.

［4］Edo Solsona MD，Ruiz Remos J，Mentero Hernández M，et al.Effectiveness and adequacy of tolvaptan prescription in hospitalized patients［J］.Farm Hosp，2013，37(3):178 -181.

［5］Sakaida I，Yamashita S，Kobayashi J，et al.Efficacy and safety of a 14-day administration of tolvaptan in the treatment of patient of patients with ascites in hepatic oedema［J］.J Int Med Res，2013，41(3):835 -847.

［6］Sakaida I，Kawazoe S，Kajimura K，et al.Tolvaptan for improvement of hepatic edema:A phase 3，multicenter，randomized，double-blind，lacebo-controlled trial［J］.Hepatol Res，2014，44(1):73 -82.

［7］Wong F，Watson H，Gerbes A，et al.Satavaptan for the management of ascites in cirrhosis:efficacy and safety across the spectrum of ascites severity［J］.Gut，2012，61(1):108 -116.

［8］Aditya S，Rattan A.Vaptans:A new option in the management of hyponatremia［J］.Int J Appl Basic Med Res，2012，2(2):77 -83.

［9］Zhang X，Wang SZ，Zheng JF，et al.Clinical efficacy of tolvaptan for treatment of refractory ascites in liver cirrhosis patients［J］.World J Gastroenterol，2014，20(32):11400 -11405.

［10］Okita K，Kawazoe S，Hasebe C，et al.Dose-finding trial of tovlptan in liver cirrhosis patients with hepatic edema:A randomized，double-blind，placebo-controlled trial［J］.Hepatol Res，2014，44(1):83-91.

［11］Sakaida I，Yanase M，Kobayashi Y，et al.The pharmacokinetics and pharmacodynamics of tolvaptan in patients with liver cirrhosis with insufficient response to conventional diuretics :a multicentre，doubleblind，parallel-group，phase Ⅲstudy［J］.J Int Med Res，2012，40(6):2381 -2393.

［12］Wong F，Ginés P，Watson H，et al.Effects of a selective vasopressin V2 receptor antagonist，satavaptan，on ascites recurrence after paracentesis in patients with cirrhosis［J］.J Hepatol，2010，53(2):283-290.

［13］Ginés P，Wonbg F，Watson H，et al.Clinical trial:short-term effects of combination of satavaptan，a selective vasopressin V2 receptor antagonist，and diuretics on ascites in patients with cirrhosis without hyponatraemia ——a randomized，double-blind，placebo-contrelled study［J］.Aliment Pharmacol Ther，2010，31(8):634 -645.

［14］Singhal S，Baikati KK，Jabbour Ⅱ，et al.Management of refractory ascites［J］.Am J Ther，2012，19(2):121 -132.

［15］Sussman AN，Boyer TD.Management of refractory ascites and hepatorenal syndrome［J］.Curr Gastroenterol Rep，2011，13(1):17 -25.

［16］Wong F.Management of ascites in cirrhosis［J］.Gastroenterol Hepatol，2012，27(1):11 -20.

［17］Luo W，Meng Y，Ji HL，et al.Spironolactone lowers portal hypertension by inhibiting liver fibrosis，ROCK-2 activity and activating NO/PKG pathway in the bile-duct-ligated rat［J］.PLoS One，2012，7(3):e34230.doi:10:1371/journal pone.0034230.

［18］Reiberger T，F(xiàn)eritsch A，Payer BA，et al.Non-selective betablocker therapy decreases intestinal permeability and serum level of LBP and IL-6 in patients with cirrhosis［J］.J Hepatol，2013，58(5):911 -921.

［19］Winkler C，Hobolth L，Krag A，et al.Effects of treatment with βblocker and aldosterone antagonist on central and peripheral haemodynamics and oxygenation in cirrhosis［J］.Eur J Gastroenterol Hepatol，2011，23(4):334 -342.