朱宏麗

(解放軍總醫(yī)院老年血液科,北京 100853)

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)是血液淋巴系統(tǒng)較為常見的惡性腫瘤之一。隨著人口老齡化的加劇,NHL在＞65歲老年患者中的發(fā)病率逐年增高[1]。老年人罹患NHL在病理形態(tài)和臨床表現(xiàn)上與年輕患者并無差異,但由于老年人一般情況較差,基礎(chǔ)疾病復(fù)雜,治療耐受性差,使得老年人即使應(yīng)用與其他成年人相同的治療方案,但效果欠佳,早期病死率高,預(yù)后較差[2]。因此,老年NHL的治療面臨更大的挑戰(zhàn),目前國際和國內(nèi)尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)和指南,本文旨在討論老年NHL的特點(diǎn)和治療現(xiàn)狀。

1 老年NHL的特點(diǎn)

病理學(xué)分型是影響老年NHL預(yù)后和治療的重要因素。老年NHL多為B細(xì)胞來源,其中大部分是侵襲性淋巴瘤,發(fā)病率較高的類型為小細(xì)胞淋巴瘤/慢性淋巴細(xì)胞白血病(small lymphocytic lymphoma/chronic lymphocytic leukemia,SLL/CLL)、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤、濾泡淋巴瘤、黏膜相關(guān)性淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue,MALT)淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤等。臨床表現(xiàn)上,老年NHL與普通成年患者無明顯差異,以淋巴結(jié)首發(fā)為主,如結(jié)外首發(fā)則癥狀不典型,容易與老年人本身合并的其他系統(tǒng)疾病所混淆,導(dǎo)致誤診。國際淋巴瘤預(yù)后指數(shù)(international prognostic index,IPI)對于淋巴瘤的預(yù)后判定非常有意義。但年齡本身就是預(yù)后不良的因素之一,因此,對于年齡＞60歲的老年人,又提出了年齡調(diào)整的IPI(age-adjusted IPI)以及老年IPI(elderly IPI,E-IPI)等預(yù)后相關(guān)的評判體系[3],使得NHL的研究更加細(xì)化,更加重視老年人群體。因此,也說明在NHL進(jìn)行治療措施的選擇時,應(yīng)該對年齡因素給予更多的關(guān)注。而且,老年人往往合并其他多種慢性基礎(chǔ)疾病,合并癥是老年淋巴瘤患者一個重要的臨床特點(diǎn)。有研究報(bào)道約56%的老年患者有嚴(yán)重的合并癥,最常見的合并癥為心血管疾病、高血壓、慢性阻塞性肺疾病和糖尿病[4]。

2 老年NHL的治療

老年人是NHL的高發(fā)人群,治療風(fēng)險(xiǎn)大,療效相對較差。而高齡患者心、肺、腎等基礎(chǔ)疾病多,一般化療藥物均存在不同程度心、肝、腎毒性,常常因?yàn)榕c治療相關(guān)的感染、心功能、腎功能衰竭、肝臟損害等情況被迫終止治療,甚至可以引發(fā)死亡等嚴(yán)重后果,治療相關(guān)死亡率接近6%[5]。因而,對于高齡患者的治療采用安全性好、副作用小的個體化治療是必要的原則[6-8]。

DLBCL是侵襲性NHL中最常見的亞型,目前利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松(rituximab,cyclophosphamide,doxorubicin,vincristine,prednison,R-CHOP)是DLBCL治療的一線方案,它可以使侵襲性NHL的治愈率達(dá)到30%～40%[9]。R-CHOP方案治療老年B細(xì)胞性NHL的安全性高,不良反應(yīng)可以耐受,可作為首選的治療方案。但有相當(dāng)一部分老年患者難以耐受該方案所帶來的心臟、肝臟、腎臟等不良反應(yīng),如用脂質(zhì)體多柔比星代替普通蒽環(huán)類藥物,患者耐受性會大大提高[4]。復(fù)發(fā)難治的老年DLBCL患者,一般而言身體基礎(chǔ)條件差、合并癥多,大多數(shù)患者沒有條件行自體干細(xì)胞移植。復(fù)發(fā)難治的老年DLBCL的挽救性化療方案主要是與之前方案無交叉耐藥且不影響造血干細(xì)胞采集的含異環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、鉑類或吉西他濱的方案[10,11]。目前尚沒有老年患者應(yīng)用低劑量化療方案聯(lián)合新型口服藥,如雷利度胺、硼替佐米等的研究報(bào)道。

MALT淋巴瘤最常見的來源是胃,其他黏膜組織發(fā)病較為罕見。老年胃MALT淋巴瘤的臨床表現(xiàn)無特異性,且具有很大的異質(zhì)性,多表現(xiàn)為上腹部疼痛、消瘦乏力、消化道出血、食欲減退,幽門梗阻、發(fā)熱、惡心嘔吐等癥狀比較少見,晚期可伴有腹部腫塊、惡病質(zhì)等表現(xiàn)。老年患者由于常伴有合并癥,加上此病早期臨床表現(xiàn)不明顯,難與慢性胃炎、胃潰瘍、胃癌相鑒別,誤診率高,因此,在老年胃MALT淋巴瘤的診斷方面需要特別注意。目前幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp)陽性的Ⅰ、Ⅱ期胃MALT淋巴瘤的初治標(biāo)準(zhǔn)首選方案為抗Hp治療,對于Hp陰性或存在t(11;18)染色體易位、提示抗Hp治療無效的胃MALT淋巴瘤,則應(yīng)選擇放療、化療或利妥昔單抗等治療。

對于SLL/CLL來說,氟達(dá)拉濱是其治療的一線藥物。早在2000年,Rai等[12]就氟達(dá)拉濱與苯丁酸氮芥對初治CLL的療效進(jìn)行了比較,結(jié)果表明,氟達(dá)拉濱療效優(yōu)于苯丁酸氮芥。Forconi等[13]研究了26例平均年齡71歲的老年患者,均為初治和難治/復(fù)發(fā)的病例,其中12例完全緩解,12例部分緩解,總有效率83.5%;毒性方面,有8例患者發(fā)生≥Ⅱ級的血液學(xué)毒性。Guo等[14]的研究中,患者的平均年齡達(dá)85.2歲,根據(jù)患者的情況給予個體化治療取得了良好的療效。口服及靜脈劑型對于高齡患者均表現(xiàn)出較好的耐受性,同時口服劑型用量可以調(diào)控,治療的靈活性更大,調(diào)整方便,更適合老年人。

此外,對于老年患者,特別是高齡老人,支持治療是前提,在應(yīng)用化療期間,聯(lián)合應(yīng)用胸腺肽、人免疫球蛋白等可以減少感染發(fā)生率。此外,針對其基礎(chǔ)情況給予心臟、肝臟、腎臟等臟器的保護(hù)和支持治療,使得治療能夠順利進(jìn)行。

綜上所述,老年NHL具有老年人的相應(yīng)特點(diǎn),因此異質(zhì)性較大,目前尚無統(tǒng)一的治療指南,個體化治療是比較適合的發(fā)展方向。老齡NHL患者逐漸增多,廣大醫(yī)師和研究者更需要不斷探索,任重而道遠(yuǎn)。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Siegel R, Ma J, Zou Z,et al.Cancer statistics, 2014[J].CA Cancer J Clin, 2014; 64(1):9-29.

[2]A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma.The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project[J].N Engl J Med, 1993,329(14):987-994.

[3]Advani RH, Chen H, Habermann TM,et al.Comparison of conventional prognostic indices in patients older than 60 years with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP in the US Intergroup Study (ECOG 4494,CALGB 9793):consideration of age greater than 70 years in an elderly prognostic index (E-IPI)[J].Br J Haematol,2010, 151(2):143-151.

[4]Guo B, Zhu HL, Li SX,et al.Individualized liposomal doxorubicin-based treatment in elderly patients with non-Hodgkin’s lymphoma[J].Onkologie, 2011, 34(4):184-188.

[5]Coiffier B, Lepade E, Brière J,et al.CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma[J].N Engl J Med, 2002, 346(4):235-242.

[6]Welch HG, Albertsen PC, Nease RF,et al.Estimating treatment benefits for the elderly:the effect of competingrisks[J].Ann Intern Med, 1996, 124(6):577-584.

[7]Lee SJ, Lindquist K, Segal MR,et al.Development and validation of a prognostic index for 4-year mortality in older adults[J].JAMA, 2006, 295(7):801-808.

[8]Schonberg MA, Davis RB, McCarthy EP,et al.Index to predict 5-year mortality of community-dwelling adults aged 65 and older using data from the National Health Interview Survey[J].J Gen Intern Med, 2009, 24(10):1115-1122.

[9]Johnston KM, Marra CA, Connors JM,et al.Cost-effectiveness of the addition of rituximab to CHOP chemotherapy in first-line treatment for diffuse large B-cell lymphoma in a population-based observational cohort in British Columbia[J].Canada Value Health, 2010,13(6):703-711.

[10]Martin N, Borchiellini D, Coso D,et al.High-dose chemotherapy with carmustine, etoposide, cytarabine and melphalan followed by autologous stem cell transplant is an effective treatment for elderly patients with poor-prognosis lymphoma[J].Leuk Lymphoma, 2015,56(8):2379-2387.

[11]FeugierP, VanHoof A, Sebban C,et al.Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma:a study by the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte[J].J Clin Oncol, 2005, 23(18):4117-4126.

[12]Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR,et al.Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia[J].N Engl J Med, 2000,343(24):1750-1757.

[13]Forconi F, Fabbri A, Lenoci M,et al.Low-dose oral fludarabine plus cyclophosphamide in elderly patients with untreated and relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia[J].Hematol Oncol, 2008, 26(4):247-251.

[14]Guo B, Zhu HL, Fan H,et al.Individualized fludarabine-based regimen in elderly patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma[J].Adv Ther, 2012, 29(2):178-186.