吳道宏,柴寧莉,陳思文,徐世平

(解放軍總醫(yī)院南樓臨床部消化科,北京 100853)

1 病例摘要

患者,男性,64歲,因“間斷右上腹痛1個月,加重伴發(fā)熱6d”于2014年4月1日入院?；颊?014年3月2日無明顯誘因出現右上腹針刺樣疼痛,多于夜間發(fā)作,持續(xù)5～6h自行緩解,偶有陣發(fā)性加劇,呈絞痛,持續(xù)約10min能自行緩解,伴惡心,無肩背部放射痛,無反酸、燒心,無厭油、納差,無腹瀉,自覺發(fā)熱,未測體溫。未予治療。3月25日凌晨4∶50睡眠中突發(fā)右上腹劇烈絞痛,伴畏寒、發(fā)熱,測體溫最高升至38.1℃,至海軍總醫(yī)院就診。血象、血沉、C-反應蛋白及血清轉氨酶升高(具體值不詳),以急性膽囊炎收住院,予禁食、頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉(cefotaxime sodium and sulbactam sodium)＋奧硝唑(ornidazole),后改為比阿培南(biapenem)＋奧硝唑抗感染、保肝、補液及對癥支持治療,體溫和血象有下降趨勢,腹痛減輕,但血清轉氨酶仍進行性升高?；炑迥[瘤標志物示糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)和糖類抗原199(carbohydrate antigen 199,CA199)升高。腹部超聲示肝內多發(fā)占位,膽囊壁毛糙增厚,膽囊內膽泥形成,胰脾未見明顯異常。腹部CT平掃＋膽道重建示:膽囊炎,不除外膽囊泥沙樣結石;肝內多發(fā)異常密度影,轉移瘤可能性大;胃底賁門周圍、肝門、門腔靜脈間多發(fā)淋巴結,胃壁不均勻。PET/CT示:肝臟腫脹伴多發(fā)占位,葡萄糖代謝異常增高,考慮肝臟惡性病變-轉移瘤(隱匿癌)或原發(fā)惡性腫瘤伴肝內播散;肝門部及門腔間隙多發(fā)腫大淋巴結,葡萄糖代謝異常增高,考慮淋巴結轉移;肝周少量積液;門脈增寬;脾臟增大,脾靜脈迂曲;T1椎體及左側肱骨局限性葡萄糖代謝異常增高,考慮骨轉移表現。腹部增強MRI示:肝內多發(fā)惡性占位,考慮轉移瘤;腹腔、肝門、腹膜后多發(fā)腫大淋巴結;膽囊炎;胃壁增厚;少量腹水。為進一步診療,從海軍總醫(yī)院轉入我院。既往史:有高血壓病、脂肪肝、膽囊結石、反流性食管炎、非萎縮性胃炎、結腸多發(fā)息肉等病史。

入院查體體溫37.5℃,心率70次/min,皮膚、鞏膜無黃染,未見肝掌和蜘蛛痔,淺表淋巴結無腫大,心肺無陽性體征。腹部膨隆,無腹壁靜脈曲張,未見胃腸型及蠕動波,右上腹及中上腹壓痛,無反跳痛及肌緊張,肝肋下約5cm,質硬,有觸痛,墨菲征可疑陽性,移動性濁音陰性,腸鳴音減弱。雙下肢無水腫。

診療經過入院診斷考慮“發(fā)熱、肝臟多發(fā)占位,性質待定”。完善檢查:尿便常規(guī)無異常,白細胞計數12.7×109/L,中性粒細胞0.864,血紅蛋白、血小板無明顯異常;丙氨酸氨基轉移酶114U/L,天冬氨酸氨基轉移酶143U/L,總膽紅素21.25μmol/L,直接膽紅素9.78μmol/L,γ-谷氨?；D移酶617U/L,堿性磷酸酶699U/L,乳酸脫氫酶743U/L,血清白蛋白26.6g/L,C-反應蛋白7.99mg/dl;血清腫瘤標志物CA125 120.4U/ml,CA199 3 222U/ml;乙肝核心抗體陽性,丙肝抗體陰性;抗中性粒細胞胞漿抗體、抗核抗體、抗線粒體抗體、抗平滑肌抗體和抗雙鏈DNA抗體均為陰性;免疫球蛋白A、D、E、G及其亞型均無異常;兩次血培養(yǎng)均為陰性;上腹部增強MRI提示肝內彌漫多發(fā)乏血供實性病灶,考慮轉移瘤可能性大,伴肝門及腹膜后多發(fā)淋巴結轉移,少量腹水(圖1);腹部超聲見肝臟體積增大,滿布不均勻低回聲結節(jié),部分結節(jié)內有不規(guī)則液性透聲區(qū),多普勒超聲檢查病灶內未見血流信號,超聲造影動脈期病灶邊緣及內部可見散在點狀灌注,門脈期少部分病灶內仍無灌注,延遲期病灶內造影劑廓清較正常肝實質快,提示炎性改變,膽管壁增厚,膽囊壁水腫,膽囊內膽汁透聲欠佳,可見沉積物,少量腹水。PET/MRI見肝內多發(fā)異常信號伴代謝增高,腹腔及腹膜后多發(fā)增大淋巴結伴代謝增高,骨骼多發(fā)異常信號伴代謝增高,考慮轉移瘤可能性大。2014年4月4日超聲引導下肝穿刺活檢,鏡下見中低分化腺癌浸潤伴大片壞死,結合免疫組化染色結果,支持膽管腺癌。免疫組化:AFP(-)、GPC-3(局灶+)、Arg-1(-)、Ck7(+)、Ck19(+)、TTF-1(-)、Cox-2(-)。結合臨床特點,診斷考慮為“肝內膽管細胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC),腫瘤壞死伴感染,急性膽囊炎”,由于存在淋巴結、骨轉移,腫瘤分期晚,且存在肝內腫瘤壞死并感染,腫瘤負荷大,無手術治療指征,難以耐受化療、放療、介入治療等創(chuàng)傷性大的治療,以抗感染、對癥支持治療為主,盡量延長生命,改善生活質量。給予限制飲食、抗感染、保肝、營養(yǎng)支持、增強免疫、DC免疫細胞及對癥治療,但感染未得到控制,仍存在發(fā)熱,每日最高體溫波動在38℃～39℃,血象持續(xù)升高,肝、腎功能進行性惡化,腹腔積液進行性增多,腹水穿刺顯示為黃色混濁腹水,腹水中查見核異形細胞,考慮為腺癌細胞。5月11日患者出現腦梗死。6月2日患者死亡。行腹部局部尸檢,鏡下見肝內多結節(jié)型中分化ICC伴壞死,膈肌、闌尾、直腸、腸系膜、右腎脂肪囊可見多發(fā)轉移癌,門靜脈可見癌栓。

死亡診斷ICC。

圖1 患者增強MRI結果Figure 1 Enhanced magnetic resonance imaging examination for the patient

2 臨床病理討論

王節(jié)主任醫(yī)師(南樓超聲科)患者入院后超聲檢查見肝臟多發(fā)結節(jié),回聲偏低,大者達6cm×4cm,超聲造影動脈期顯示結節(jié)中央有液化,周邊強化,延遲期消退較快,大部分在門脈期有灌注,不是典型牛眼征表現。肝內膽管壁和膽囊壁增厚,膽囊可見雙邊征,內有沉積物,膽管無擴張,胰腺、腎臟未見異常?；颊哂心懴蹈腥菊飨?肝內病灶有感染性病變特點,也要考慮轉移癌合并感染的可能。肝內病灶是惡性腫瘤、還是感染性疾病,要根據臨床、多種影像學綜合分析判斷進行鑒別。肝臟上有些腫瘤如ICC與細菌性肝膿腫在超聲上較難鑒別,典型的肝膿腫表現為厚壁的含液性腫塊,這與合并內部液化壞死的ICC有重疊之處,而不典型的肝膿腫與ICC更難鑒別。其細微差別主要是因為ICC病灶內部纖維結締組織較多,后方回聲衰減明顯,以致后方邊界不清,另外腫塊內部的纖維組織收縮可牽拉周圍的膽管向腫塊匯聚,從而使部分ICC病灶周邊可見“枯樹枝樣”的擴張膽管走行。超聲造影技術可以實時動態(tài)的觀察病灶內部的微血管的灌注情況,已被廣泛應用于肝臟病變的診斷及鑒別診斷當中。ICC的超聲造影具有“快進快出”、環(huán)狀增強和(或)樹枝狀增強等表現;肝膿腫的超聲造影同樣具有“快進快出”、環(huán)狀增強等表現,其他特點有周邊一過性增強、“花瓣樣”或“蜂窩狀”增強。這些特點與它們各自的病理發(fā)展過程相關,ICC主要有實性期和內部液化壞死期,而對于肝膿腫而言就比較復雜,分化膿性炎癥期、膿腫形成初期和膿腫形成期三期?；撔匝装Y期的肝膿腫病灶周邊肝組織可出現局部的炎癥、充血、水腫,二維超聲很難清楚分辨病灶和周圍肝組織,而造影后可清晰顯示病灶范圍,而周圍充血水腫的肝組織則在動脈期出現一過性快速增強,“蜂窩樣”改變?yōu)槟撃[形成初期病灶造影的特征性改變。病理基礎可能為膿腫形成初期整個病灶未能完全液化,而是由多發(fā)小膿腔組成,中間及周邊殘留肝臟的網狀支架,造影后,超聲造影劑可充填這些網狀支架,從而形成“蜂窩樣”或“花瓣狀”強化。這與ICC的液化壞死形成的空洞是有明顯區(qū)別的,因為ICC病灶液化壞死中間部分形成空洞,未能保持正常肝臟的網狀支架。ICC是一種惡性腫瘤,其生長方式為浸潤性生長,二維超聲很難顯示其浸潤范圍,造影后病灶異常灌注,病灶范圍較二維超聲明顯增大,在造影中,處于內部液化壞死期的ICC和處于膿腫形成期的肝膿腫病灶均可出現環(huán)征,典型的肝膿腫為雙環(huán)征,而ICC為單環(huán)征,肝膿腫出現雙環(huán)的病理基礎可能是動脈期膿腫壁的環(huán)狀增強,周圍水腫帶的低增強和膿腔液化壞死區(qū)無增強。ICC形成單環(huán)征的原因可能為動脈期腫瘤中心壞死區(qū)域的無增強和周邊腫瘤實性部分的增強或者當腫瘤較大時,纖維組織增多,內部血管減少,甚至中央區(qū)出現硬化,血管僅分布在瘤體周邊、內部無血管,因此造影劑可能只會充填瘤體周邊呈環(huán)狀增強或呈不均勻性增強。兩者均為“快進快出”模式,延遲相均呈低增強,雖然ICC較肝膿腫的達峰強度高,但有時也難以鑒別[1]。因此,當鑒別困難時,需要超聲引導下穿刺活檢。

安寧豫主任醫(yī)師(南樓放射診斷科)MRI檢查可見肝臟多發(fā)類圓形結節(jié),結節(jié)的邊界清晰,呈長T1稍長T2信號,大者中央有液化壞死,呈靶征,彌散加權成像(diffusion weighted imaging,DWI)顯示實體部分信號高,膽囊壁增厚,周邊滲出,肝門、胰頭周圍及腹膜后散在腫大淋巴結;動態(tài)增強掃描,動脈期周邊輕度環(huán)狀強化,門脈期及延遲期呈輕度強化,肝內外膽管未見擴張,考慮惡性腫瘤肝臟、淋巴結轉移可能性大。雖然患者有高熱,需要排除肝膿腫,但個人從未見過如此表現的多發(fā)肝膿腫,最終,肝穿刺活檢證實為ICC。腫塊型ICC MRI平掃主要表現為分葉狀或不規(guī)則形、無包膜的軟組織腫塊,邊界多不清楚,腫瘤在T1WI上呈不均勻低信號,T2WI呈不規(guī)則形混雜高或稍高信號,部分中心可見局灶性星芒狀、條狀或片狀低信號,當病灶內出現壞死時,T2WI呈明顯高信號;與超聲造影不同,增強MRI的表現為“快進慢出”模式,動脈期周邊環(huán)狀增強,而門脈期和延遲期表現為延遲強化[2];DWI病灶周圍部分腫瘤細胞豐富處為高信號。ICC患者出現肝門區(qū)、腹膜后淋巴結轉移比肝細胞癌多,MRI除了對淋巴結大小、形態(tài)、多系列信號的觀察外,DWI上腫瘤轉移的淋巴結可呈高信號,并對轉移淋巴結的敏感性較高,這有利于對肝門區(qū)、腹膜后淋巴結轉移的診斷。部分肝膿腫和ICC常不易鑒別,特別是早期肝膿腫,兩者都可合并肝內膽管結石,且部分ICC合并有炎癥,但膿腫壁內緣較清楚,外緣較模糊,中央部分DWI呈高信號,而ICC病灶中央區(qū)壞死部分DWI呈低信號,中央壞死區(qū)的壁不規(guī)則。轉移性腺癌與ICC的MRI表現相似,需要依賴肝外原發(fā)腫瘤病史來鑒別[3]。

陳思文經治醫(yī)師(南樓消化科)本患者老年男性,發(fā)病時間近1個月,表現為右上腹痛、發(fā)熱和肝臟多發(fā)占位,無明顯黃疸;體檢無肝掌、蜘蛛痣,右上腹有壓痛,肝臟明顯增大,質地硬,墨菲征可疑陽性;化驗外周血白細胞、C-反應蛋白、轉氨酶明顯升高,腫瘤標志物甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)、癌胚抗原(carcino-embryonic antigen,CEA)正常,CA199顯著升高;超聲顯示肝臟多發(fā)乏血供占位,肝內膽管壁增厚,膽囊可見雙邊征,超聲造影顯示占位病變呈炎性改變特點;MRI檢查肝內占位可見靶征,肝門、胰周及腹膜后散在腫大淋巴結;PET/MRI見肝內多發(fā)異常信號伴代謝增高,腹腔及腹膜后多發(fā)增大淋巴結伴代謝增高,骨骼多發(fā)異常信號伴代謝增高。從臨床、腫瘤標志物、多種影像學表現來看,惡性腫瘤伴肝臟、淋巴結、骨轉移可能性大,但發(fā)病時有高熱,炎性指標升高明顯,肝內占位病變液化壞死明顯,需要排除肝膿腫。

吳道宏主管醫(yī)師(南樓消化科)從臨床癥狀來看,具有感染性疾病特點,如畏寒、高熱,白細胞、C-反應蛋白等炎性指標升高,超聲、MRI檢查見肝臟多發(fā)低回聲結節(jié),結節(jié)中央有液化、壞死,膽管壁增厚、膽囊壁雙邊征。因此患者存在感染情況,是單純感染還是惡性腫瘤合并感染還需要進一步鑒別。結合患者其他臨床表現,CA199顯著升高,MRI及PET/MRI顯示肝門、胰頭周圍及腹膜后散在腫大淋巴結、骨骼多發(fā)高代謝灶,更符合惡性腫瘤多發(fā)轉移的特點。但從PET/MRI上未發(fā)現明確肝外原發(fā)腫瘤病灶,肝轉移癌常見原發(fā)腫瘤為結直腸癌、胃癌、膽囊癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肺癌等[4],該患者2013年10月曾行胃腸鏡檢查,未發(fā)現明顯異常,影像學檢查也未發(fā)現膽囊、胰腺、肺臟腫瘤。因此還需要考慮原發(fā)肝臟惡性腫瘤肝內轉移,雖然患者乙肝核心抗體陽性,既往感染過乙肝病毒,但患者無慢性乙肝、肝硬化背景,AFP正常,影像學特點也不支持原發(fā)性肝細胞癌,故需要考慮ICC,最終超聲引導下肝穿刺活檢證實為ICC?；颊甙l(fā)熱的原因可能為ICC合并感染,青島大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院畢衛(wèi)群等[5]報道了15例ICC合并肝膿腫,15處腫瘤,16處肝膿腫,其中10例患者ICC和肝膿腫位于同一肝段或肝葉,5例患者ICC和肝膿腫位于不同肝段或肝葉,該患者還需要排除上述情況。

徐世平主診醫(yī)師(南樓消化科)同意前面各位臨床醫(yī)師的分析,患者診斷為ICC,腫瘤壞死伴感染,急性膽囊炎。文獻報道[6],ICC伴發(fā)化膿性感染要明顯多于肝細胞癌(23%vs3%)。肝臟原發(fā)惡性腫瘤中,ICC占4.6%～7.7%[7,8],ICC生物學行為具有癥狀隱匿、發(fā)展迅速、早期發(fā)現難、惡性程度高、根治性切除機會少、預后不佳等特點,生存率與病理類型有關,高分化的腫瘤平均生存時間為10個月,分化較差的腫瘤平均為2個月,總的來說,5年生存率＜5%[9]。發(fā)病因素是多方面的,最常見的病因包括肝內膽管結石、膽管分支(膽管樹)形態(tài)異常和血吸蟲等慢性感染,大量流行病學和實驗室研究發(fā)現,乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染亦可能與ICC的發(fā)生有關[8,10]。常見于50～70歲人群,男女發(fā)病比例接近。早期行根治性手術切除是ICC唯一有希望治愈的治療方法,但由于淋巴結侵犯占85%、神經浸潤占80%、淋巴結轉移占58%、肝外門靜脈受侵占40%、肝門部靜脈受侵占37%,因此根治性手術切除率僅有15%～20%,根治性手術切除術后中位生存時間27.8～28個月,5年生存率為23.4%～33.0%。但由于多數患者初次就診時已處于腫瘤進展期,因此失去了手術切除的機會,75%的患者在1年內死亡[9,11,12]。由于器官緊缺和移植后腫瘤的高復發(fā)率,肝移植作為ICC的治療選擇尚存爭議[13],復旦大學附屬中山醫(yī)院徐泱等[14]報道12例ICC肝移植預后很不理想,中位生存時間為370d,2年存活率為24.6%。其他姑息性治療方法有放療、化療、肝動脈化療栓塞、微波消融、射頻消融治療[15,16],但療效均欠佳。解放軍總醫(yī)院王茂強等[17]報道30例ICC行肝動脈化療栓塞治療,中位生存時間9個月,2年生存率為10%。解放軍總醫(yī)院于曉玲等[18]報道26例ICC患者47個結節(jié)行超聲引導下經皮微波消融治療,中位生存時間10個月,2年生存率為53.8%。由于該患者為腫瘤晚期,合并感染,治療難度大,缺乏有效治療手段,雖然聯(lián)合應用了多種廣譜抗生素治療,感染仍難以控制。肝內壞死組織合并感染如果不能進行有效引流,單純藥物治療有時難以有效控制感染,該患者肝內轉移廣泛,壞死組織多,合并有急性膽囊炎,難以像肝膿腫一樣實施超聲引導下穿刺引流。另外針對ICC治療手段有限,再加上轉移廣泛,無法手術治療;患者有發(fā)熱、肝內病灶＞75%肝臟體積,不適合介入治療;腫瘤負荷大,剩余的正常肝組織少,難以耐受全身化療,且ICC缺乏有效的化療方案,感染又得不到有效控制,因此也無法進行化療。治療上以對癥、支持治療為主,盡量減少痛苦,延長生命。

李杰主治醫(yī)師(病理科)患者2014年4月超聲引導下肝穿刺活檢,鏡下見中低分化腺癌浸潤伴大片壞死,免疫組化:AFP(-)、GPC-3(局灶+)、Arg-1(-)、Ck7(+)、Ck19(+)、TTF-1(-)、Cox-2(-),結合免疫組化染色結果,支持膽管腺癌。2014年6月從尸檢情況看,肝臟表面多發(fā)結節(jié),結節(jié)切面灰黃,與周圍組織界限清楚,肝門部門靜脈內可見癌栓,光鏡下見中分化ICC伴大片壞死,腫瘤多灶分布,胰腺周圍淋巴結可見轉移癌。膈肌表面布滿灰白色粟粒樣結節(jié),光鏡下見多發(fā)癌結節(jié),纖維血管增生,多發(fā)脈管癌栓;闌尾、直腸漿膜面局部呈粟粒樣,腸系膜表面見1枚3cm×2cm×2cm大小結節(jié),光鏡下見闌尾、直腸漿膜面、腸系膜多發(fā)轉移癌并見癌結節(jié);右腎表面脂肪囊見1枚2.5cm×1.0cm×0.5cm結節(jié),切面灰白,質中,光鏡下見脂肪囊內轉移癌。ICC從大體形態(tài)上分為腫塊型、管周浸潤型和管內生長型3種基本類型,腫塊型多發(fā)生于小膽管,向外穿透膽管壁后呈膨脹性生長,形成結節(jié)狀腫瘤,邊界清楚,無包膜,中央可見壞死。管周浸潤型多發(fā)生于較大的肝內膽管分支,傾向沿膽管壁經Glissons鞘的神經和神經周圍間隙向肝門方向擴散。管內生長型少見,腫瘤早期局限于黏膜層,向管腔內生長。從尸檢情況來看,該病例屬于腫塊型ICC,合并肝內及肝外多部位轉移。

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