張新綜述，劉艷麗審校

（1.西安市中心醫(yī)院口腔科陜西西安710004；2.第四軍醫(yī)大學(xué)口腔醫(yī)院急診與綜合臨床科陜西西安710032）

脫位牙牙髓血管再生的研究進(jìn)展

張新1綜述，劉艷麗2審校

（1.西安市中心醫(yī)院口腔科陜西西安710004；2.第四軍醫(yī)大學(xué)口腔醫(yī)院急診與綜合臨床科陜西西安710032）

牙外傷是口腔科急診常見疾病，通常包括牙周膜的損傷、牙體硬組織的損傷、牙脫位和牙折，牙脫位的發(fā)生概率為1%～6%［1-2］，以牙撕脫性損傷常見，因牙周膜損傷范圍、污染程度、脫位時(shí)間、牙根發(fā)育情況等因素作用，很快會(huì)出現(xiàn)牙髓缺血壞死甚至脫落。建立脫位牙牙髓血運(yùn)重建再生模型，降低牙髓感染、壞死幾率，對(duì)于牙外傷患者，尤其是未成年中、小學(xué)生患者，使脫位牙重新獲得牙髓血運(yùn)具有重要意義。本文通過復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)、外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)于脫位牙牙髓血管再生的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展做一綜述。

1　脫位牙牙髓血運(yùn)重建的研究現(xiàn)狀

國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，牙齒離體時(shí)間長(zhǎng)短，脫位牙清潔程度、固定方式，牙齒發(fā)育程度等因素都與再植牙治療效果密切相關(guān)［3-4］。臨床中大多數(shù)患者就診時(shí)牙齒脫位時(shí)間較長(zhǎng)（超過半小時(shí)），牙髓血運(yùn)重建困難，最終出現(xiàn)牙髓感染、壞死，出現(xiàn)不同程度的根吸收導(dǎo)致患牙自然脫落。但是，我們也發(fā)現(xiàn)部分完全性牙脫位的年輕患者，恒牙如果再植及時(shí)，有可能會(huì)發(fā)生牙髓血管再生［5-6］。對(duì)于牙髓感染或壞死的年輕恒牙，能否通過充分的抗菌消毒，使得感染壞死的牙髓組織成為一種無菌基質(zhì)，達(dá)到牙髓血管再生，對(duì)于患牙完全康復(fù)具有重要意義。牙齒撕脫性損傷在臨床上很常見且發(fā)生率逐年增高，主要發(fā)生在上、下前牙，尤其以上前牙多見［7］。牙根根周部組織撕裂血運(yùn)阻斷或者牙齒脫位后，牙髓組織缺少血運(yùn)出現(xiàn)有菌性壞死、牙髓產(chǎn)生的腐敗物質(zhì)及毒素，經(jīng)牙本質(zhì)小管作用于牙周膜，會(huì)導(dǎo)致牙周膜組織炎癥，發(fā)生表面吸收、炎癥性吸收及骨性粘連等病理性吸收，最終自然脫落或者患牙必須被拔除導(dǎo)致治療失敗。年輕恒牙的過早脫落會(huì)帶來一系列問題，未成年患者因?yàn)檠啦酃钦幱诎l(fā)育期，不能進(jìn)行永久牙齒修復(fù)，當(dāng)牙齒脫落后會(huì)導(dǎo)致牙槽骨過度吸收，從而會(huì)影響成年后義齒永久修復(fù)效果。因此，如何通過牙髓血管再生重建，減少牙髓壞死及毒素產(chǎn)生，避免牙根及其周圍組織病理性吸收是目前臨床面臨的嚴(yán)峻問題。

2　脫位牙牙髓血管再生機(jī)制、影響因素的深入探索及研究方向

牙齒再植術(shù)是目前國(guó)內(nèi)、外外傷牙脫位后治療的主要熱點(diǎn)［8］，臨床上常規(guī)的做法是將1h內(nèi)脫落的清潔度佳的牙齒直接再植回牙槽窩，7～14d進(jìn)行根管治療充填。對(duì)于離體超過1h或牙齒清潔度不佳的牙齒，體外行根管治療術(shù)后再植回牙槽窩內(nèi)。這些方法植入后的根部牙骨質(zhì)與牙槽骨發(fā)生骨性愈合，使牙齒得以固定。但是，牙齒本身失去了牙髓的營(yíng)養(yǎng)，牙齒組織變脆、易于崩裂；而且骨性愈合過程中牙槽骨與牙骨質(zhì)均有吸收和重建過程，如吸收過快，牙齒即可脫落，即使達(dá)到骨性愈合，一般也僅可維持3～4年，最長(zhǎng)10年。因此，牙髓血管再生技術(shù)的探索及建立對(duì)于長(zhǎng)期有效保留脫位牙具有重要意義。

當(dāng)完全脫位牙受到大面積污染，牙髓牙周組織同時(shí)發(fā)生炎性病變，并有毒素釋放時(shí)就會(huì)出現(xiàn)持續(xù)的活動(dòng)性炎癥刺激，當(dāng)感染波及到牙根表面時(shí)會(huì)導(dǎo)致牙根炎性完全吸收，牙齒脫落。這就是臨床上常見的炎癥性根外吸收。有學(xué)者對(duì)再植牙相關(guān)研究結(jié)果統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn)［9］，再植14d后行牙髓摘除術(shù)與牙根感染性吸收相關(guān)，推薦脫位牙再植后牙髓摘除術(shù)的最佳時(shí)機(jī)為再植后10～14d。目前國(guó)際牙外傷協(xié)會(huì)（IADT）推薦的固定方式是彈性固定，通過這種固定方式可以有效地保護(hù)根尖周血管，使其能夠給余留牙髓組織和牙周組織有效提供充足的血運(yùn)，有利于根尖周血管再生。2001年，Iwava等［10］在促進(jìn)根尖周膿腫的愈合和年輕恒牙牙髓壞死的牙根繼續(xù)形成研究中，首次引入牙髓血運(yùn)重建（pulp revascularization）的概念，現(xiàn)在，多數(shù)學(xué)者稱之為牙髓再生治療（regenerativeendodontic treatment）。牙髓再生治療相比于根尖誘導(dǎo)成形術(shù)的主要優(yōu)勢(shì)在于其可以使牙根的硬組織繼續(xù)形成，根管壁增厚，牙根繼續(xù)延長(zhǎng)，結(jié)構(gòu)更為堅(jiān)固。牙髓血運(yùn)重建術(shù)強(qiáng)調(diào)在操作中進(jìn)行徹底有效的根管消毒，以促進(jìn)牙髓細(xì)胞和牙乳頭細(xì)胞的再生，使牙根繼續(xù)發(fā)育［11］。上世紀(jì)80年代，學(xué)者們觀察發(fā)現(xiàn)［5，12］：外傷全脫位的年輕恒牙，如再植及時(shí)，有可能發(fā)生牙髓血管再生。可能與下列因素有關(guān)：①年輕恒牙根短且根尖孔粗大，使得新生組織易于向根管內(nèi)生長(zhǎng)；②脫位時(shí)間短，根管內(nèi)的牙髓雖然壞死但基本未受細(xì)菌感染，可以作為組織長(zhǎng)入的基質(zhì)；③根尖部保留部分活髓，這些活髓組織可以向冠方增殖。發(fā)生牙髓血管再生的再植牙牙根繼續(xù)發(fā)育，并伴有牙根的延長(zhǎng)和根管壁增厚。

迄今為止，牙髓血運(yùn)重建概念已經(jīng)提出了十幾年，但牙髓血管再生的機(jī)制仍不明確。有學(xué)者認(rèn)為牙髓血運(yùn)重建與Hertwig's上皮根鞘和牙囊、牙乳頭等組織相關(guān)，這些組織內(nèi)含有大量干細(xì)胞。當(dāng)患牙根管內(nèi)處于無菌的理想狀態(tài)時(shí)，這些干細(xì)胞可分化為各種細(xì)胞，生成新的組織取代原有壞死組織［13］。這些先天的條件為牙髓血管再生術(shù)提供了生物學(xué)基礎(chǔ)。但是，前提條件是根尖孔有一定孔隙為血管再生提供通道。目前，學(xué)者們認(rèn)為牙髓血管再生的機(jī)制可能有以下幾種［14］：①根尖部存留的一些活性牙髓細(xì)胞可在新生基質(zhì)中增殖，并在上皮根鞘內(nèi)細(xì)胞的刺激下分化為成牙本質(zhì)細(xì)胞；②牙髓及牙乳頭干細(xì)胞等這些根尖部位的干細(xì)胞直接進(jìn)入根管內(nèi)附著于根管壁上，分化為成牙本質(zhì)細(xì)胞，形成修復(fù)性或者管狀牙本質(zhì)；③人為引起的根尖部出血可使得根尖乳頭或者骨髓內(nèi)的干細(xì)胞進(jìn)入根管內(nèi)，分化形成牙槽骨和牙本質(zhì)；④人為的血凝塊內(nèi)含有豐富的生長(zhǎng)因子（血小板衍生生長(zhǎng)因子、血管上皮生長(zhǎng)因子、血小板源性表皮生長(zhǎng)因子、組織生長(zhǎng)因子等），這些生長(zhǎng)因子可刺激和促進(jìn)新生基質(zhì)中的干細(xì)胞分化為成纖維細(xì)胞、成牙本質(zhì)細(xì)胞和成牙骨質(zhì)細(xì)胞等。

根據(jù)國(guó)內(nèi)、外文獻(xiàn)報(bào)道及IADT的牙外傷指南，我們可以了解到恒牙的牙髓血管再生能力與下列因素密切相關(guān)：①患者的年齡或牙根發(fā)育狀態(tài)與牙髓血管再生預(yù)后密切相關(guān)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道［15］，根尖孔直徑大于1.1mm時(shí)，其牙髓再生幾率較大；②牙髓感染程度與再生預(yù)后有關(guān)。當(dāng)牙髓壞死后，根尖部殘留的活性牙髓細(xì)胞、根尖乳頭干細(xì)胞及上皮根鞘內(nèi)未分化細(xì)胞可能是牙髓血管再生的生物學(xué)基礎(chǔ)。當(dāng)牙髓感染嚴(yán)重時(shí)，這些根尖活組織會(huì)受到不同程度的破壞，對(duì)牙髓血管再生預(yù)后產(chǎn)生不良影響。因此，控制感染才能為各種干細(xì)胞增殖和分化提供有力環(huán)境條件，牙髓血管再生才能順利進(jìn)行；③血凝塊是血管再生的基礎(chǔ)。血凝塊中富含血小板衍生生長(zhǎng)因子和可以衍生為根管壁的生長(zhǎng)因子，在血管再生術(shù)中，它可能是起到一種含豐富蛋白質(zhì)的支架作用［16］。

牙髓血管再生需要眾多生長(zhǎng)因子的支持，相關(guān)基礎(chǔ)成果研究包括：bFGF通過旁分泌方式作用于細(xì)胞膜上的高親和力受體FGFR，可以發(fā)揮生物學(xué)作用。它通過上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞β1整合素表達(dá)，以增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附、識(shí)別和遷移等功能，促進(jìn)血管形成過程，故而認(rèn)為bFGF在促血管生成過程中具有多效性特點(diǎn)［17］。其促進(jìn)血管生成的機(jī)制主要為：它可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分裂、生長(zhǎng)，并延長(zhǎng)內(nèi)皮細(xì)胞的壽命；刺激內(nèi)皮細(xì)胞膠原酶和纖維蛋白酶降解基底膜，并誘導(dǎo)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞向三維膠原基質(zhì)中增殖，形成毛細(xì)血管腔狀結(jié)構(gòu)［18］。另外，bFGF還可以自分泌和旁分泌兩種方式促進(jìn)自身細(xì)胞與周圍細(xì)胞的增殖、分化、蛋白質(zhì)合成等生物學(xué)行為，尤其對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有顯著的增殖效應(yīng)。在口腔牙髓血管再生方面，Lovelace等［13］應(yīng)用RT-PcR和免疫組化的方法證明，在牙髓再生治療的過程中，刺破根尖周組織使血液進(jìn)入根管內(nèi)，而血液中包含的血小板除了具有凝血作用外，還富含多種生長(zhǎng)因子，在損傷時(shí)由血小板細(xì)胞分泌參與修復(fù)過程。血小板分泌的生長(zhǎng)因子包括血小板衍生生長(zhǎng)因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、TGF、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascularendothelial growth factor，VEGF）以及表皮生長(zhǎng)因子（印idermal gmwth factor，EGF）［19］。

3　小結(jié)

縱觀國(guó)內(nèi)、外文獻(xiàn)，關(guān)于牙髓血管再生術(shù)及血運(yùn)重建是目前牙齒根尖周病及牙髓炎治療的熱門研究，提示了其良好的臨床應(yīng)用前景，也取得了一定的發(fā)展。關(guān)于年輕恒牙牙髓血管再生及重建的研究也取得了一定進(jìn)展，完全脫位牙的牙髓血管再生及血運(yùn)重建是一個(gè)值得深入研究的課題，并且有一定的理論依據(jù)，有探索價(jià)值，它的突破與發(fā)現(xiàn)能夠解決一直困擾臨床醫(yī)生的瓶頸問題。

隨著牙外傷研究的深入開展，學(xué)者們逐漸注意到了牙髓血管重建對(duì)于牙外傷治療意義的重大，但是關(guān)于牙外傷后牙髓血管再生重建的研究目前并不多見，僅限于小樣本的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和病例報(bào)道，尚無大量可靠成熟并有前瞻性的研究數(shù)據(jù)說明。因此，基于以上社會(huì)調(diào)查及文獻(xiàn)回顧，建議通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方法，組織學(xué)方法及分子生物學(xué)方法建立完全脫位牙牙髓血管再生及重建模型，針對(duì)不同條件下模型進(jìn)行鑒定、對(duì)比分析，以期得到合理的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，為脫位牙的進(jìn)一步研究提供技術(shù)支持及研究基礎(chǔ)，為提高脫位牙的臨床療效提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

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編輯/李陽利

Research advance of pulp revascularization in avulsed tooth

陜西省科學(xué)技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：2014k11-03-08-04）

2015-03-21

2015-04-29