嚴(yán)俊　甘東輝　黃金棋

[摘要] 目的 對(duì)血栓性血小板減少性紫癜（TTP）運(yùn)用血漿置換聯(lián)合激素治療的療效進(jìn)行總結(jié)。 方法 對(duì)2006年3月～2010年3月由我科確診的12例TTP患者給予血漿置換聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療。 結(jié)果 本組經(jīng)治療后有11例患者癥狀明顯改善，1例死于腦梗死并發(fā)急性腎功能衰竭，總有效率為91.7%；血漿置換治療后5 d血小板恢復(fù)正常，住院9～14 d后均好轉(zhuǎn)出院。 結(jié)論 血漿置換聯(lián)合激素治療TTP，安全性高，見效快，副作用少，治愈率高，能真正幫助患者減輕病痛，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 血漿置換；激素治療；血栓性血小板減少性紫癜

[中圖分類號(hào)] R554.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）35-0146-03

血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopcnic purpura，TTP）不僅病情發(fā)展迅速、起病急驟而且具有極高的病死率，其主要臨床特征表現(xiàn)為發(fā)熱、溶血性貧血、血小板減少性紫癜、微血管病性溶血性貧血、腎臟受損等多系統(tǒng)損害，是一種罕見的臨床綜合征。微血管病性溶血、血小板減少性紫癜、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀稱為三聯(lián)征，該病臨床特征是由Vltman和Amorosi總結(jié)的。多數(shù)TTP患者起病急，病情危險(xiǎn)，若不及時(shí)救治，其死亡率可達(dá)90%。藥物、感染、遺傳、腫瘤等相關(guān)因素均可能引發(fā)本病，但其至今仍沒有明確的發(fā)病機(jī)制。血漿置換術(shù)聯(lián)合大劑量激素療法在TTP治療中具有一定的療效，現(xiàn)探討該療法在TTP治療中的臨床應(yīng)用價(jià)值，在我院選取的TTP患者均選用血漿置換聯(lián)合激素的治療方法，具有顯著的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2006年3月～2010年3月間我科收治的12例TTP患者為研究對(duì)象，均符合國(guó)內(nèi)關(guān)于TTP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。男4例，女8例；年齡26～57歲，平均40.3歲；收治TTP患者主訴為貧血、出血或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等，不僅查體可見皮膚黏膜瘀斑等，而且12例TTP患者均有微血管溶血表現(xiàn)，且入院5 d內(nèi)均發(fā)病。主要表現(xiàn)有黃疸、發(fā)熱、紫癜、間歇性抽搐以及程度不同的意識(shí)障礙等。實(shí)驗(yàn)室檢查示：血小板計(jì)數(shù)（5～16）×109/L，血紅蛋白（56～68）g/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞4.2%～17.6%；患者乳酸脫氫酶及間接膽紅素升高并且涂片可見紅細(xì)胞碎片。12例TTP患者中2例患者明確有腎功能損害，表現(xiàn)為急性腎功能衰竭癥狀，如少尿、血肌酐升高等。其中1例TTP患者頭顱CT示右側(cè)大腦基底節(jié)有梗死灶，其余均未見異常。

1.2治療方法

12例TTP患者確診本病后立刻通過CS-3000plus細(xì)胞分離機(jī)（美國(guó)Baxter公司生產(chǎn)）采取血漿置換治療。經(jīng)嚴(yán)格操作，取患者股靜脈或肘正中靜脈穿刺。選取低分子右旋糖酐和新鮮冰凍血漿為置換液，二者比例為1：5（V/V）。血漿置換總量為（10.5～20.5）L，以（40～50）mL/min血液循環(huán)量為置換速度，置換血漿量單次用量約（1600～2400）mL（40 mL/kg），每日置換血漿1次，連續(xù)多次置換血漿，TTP患者急性加重期病情控制后其置換頻率可更改為每周2次置換血漿，可再置換3～8次[2]。治療過程中，患者的療效的判斷標(biāo)準(zhǔn)包括患者的血小板數(shù)和（或）臨床癥狀緩解程度。通過觀察患者的精神狀況、血小板數(shù)以及血紅蛋白的情況判斷是否停止血漿置換。治療前后均需要測(cè)定肝腎功能和血常規(guī)，并繼續(xù)予以患者營(yíng)養(yǎng)支持、糖皮質(zhì)激素等其他藥物治療。

1.3療效標(biāo)準(zhǔn)

《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》包含3類評(píng)判結(jié)果，即病情已緩解，而在1個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)者為近期復(fù)發(fā)；病情已緩解，而超過1個(gè)月復(fù)發(fā)者為晚期復(fù)發(fā)；持續(xù)緩解6個(gè)月者為治愈。

2 結(jié)果

在通過多次血漿置換（PE）治療的12例TTP患者中，11例患者病情明顯緩解；其中1例患者由于受家庭經(jīng)濟(jì)條件限制僅實(shí)施1次PE治療，以致病情不好轉(zhuǎn)，最終該TTP患者因腦梗死并發(fā)急性腎功能衰竭死亡。12例TTP患者運(yùn)用血漿置換聯(lián)合激素治療后，病情明顯緩解并且總有效率達(dá)到90%以上。在治療后1個(gè)月內(nèi)所有患者均無復(fù)發(fā)，晚期復(fù)發(fā)者1例，達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)者有10例。在整個(gè)治療過程中，未見變態(tài)反應(yīng)及休克、肺水腫等不良反應(yīng)。11例存活患者的住院時(shí)間為9～14 d，出院時(shí)的相關(guān)檢查均未見明顯異常。

3 討論

血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）又稱為Moschcowitz病。感染、藥物、腫瘤、妊娠、骨髓移植和自身免疫性疾病等有關(guān)因素均可能引發(fā)本病[3，4]，但其發(fā)病機(jī)制至今尚不明確。有研究發(fā)現(xiàn)，一種血管性血友病因子裂解酶（vWF裂解酶）可在TTP患者血管內(nèi)皮細(xì)胞受損后產(chǎn)生并裂解vWF亞單位特異性肽鍵。血小板聚集及微血管血栓的形成是通過這些增高的大與超大vWF多聚體與血小板結(jié)合而形成的。因此，內(nèi)皮細(xì)胞凋亡增加以及蛋白酶嚴(yán)重缺陷是TTP發(fā)病的關(guān)鍵所在[5]。臨床癥狀、體征和病史為TTP主要的診斷依據(jù)。血小板減少、微血管病性溶血性貧血和神經(jīng)精神癥狀則為TTP的重要臨床表現(xiàn)。

1996年Furlan等發(fā)現(xiàn)一種能特異水解血管性血友病因子（vWF）分子的金屬蛋白酶AD-AMTSI3，一定程度上闡明了其病因和發(fā)病機(jī)制。先天性rrP是由于vWF裂解酶（vWF-CP）基因雜合子或純合子的復(fù)合突變，超大分子vWF多聚體增多是由于vWF-CP減少、缺乏，從而使PLT聚集，而后形成微血栓。器官移植、腫瘤、妊娠、感染等因素可導(dǎo)致繼發(fā)性rrP[6]。抗vWF-CP自身抗體在血液中的出現(xiàn)造成vWF-CP的缺乏，這歸屬于自身免疫病。免疫抑制劑治療TTP、血漿置換及糖皮質(zhì)類固醇激素的治療可依據(jù)于此。免疫抑制治療于1966年被Amorosi等提出，盡管糖皮質(zhì)類固醇激素已廣泛應(yīng)用于ITrP的治療，但其臨床效果并沒有資料明確證實(shí)。rITP于1976年應(yīng)用血漿置換治療后，死亡率從90%降至10%～20%。Moschcowitz最早對(duì)血栓性血小板減少性紫癜（TTP）進(jìn)行研究，直到目前對(duì)于TTP發(fā)病機(jī)制尚未獲得較為明確的結(jié)論，概括起來有幾種：（1）TTP患者的血漿中有特異血小板聚集因子，vWF多聚體黏附力強(qiáng)，血小板在微循環(huán)中進(jìn)行聚集形成血小板血栓；（2）內(nèi)皮細(xì)胞損傷使前列環(huán)素（PGI2）的合成減少，血小板凝集增多，內(nèi)皮通透性增強(qiáng)與血小板聚集所釋放出的活性分子，引起內(nèi)皮下玻璃樣血栓的產(chǎn)生；（3）TTP 患者的血漿免疫球蛋白IgG促使正常內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒反應(yīng)， 導(dǎo)致血小板自發(fā)性聚集，造成微血栓等，這些都是誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞死亡的影響因素。但是病種較多癥狀相似也容易造成誤診，使得病情加重急轉(zhuǎn)直下，惡化快甚至死亡。查閱相關(guān)文獻(xiàn)了解到，近年來TTP的發(fā)病趨勢(shì)呈現(xiàn)不斷上升的趨勢(shì)，大約為2/百萬～9/百萬[7]。TTP依據(jù)病情的發(fā)展情況可分為：急性暴發(fā)型、慢性暴發(fā)型?；颊叩淖陨砻庖吡Σ煌?，所表現(xiàn)出的臨床癥狀也是各不相同的。TTP典型的臨床特點(diǎn)有：血小板數(shù)量有所降低、顯現(xiàn)溶血性貧血的跡象、高燒不退、神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、腎臟功能出現(xiàn)損傷等也被稱為TTP五聯(lián)征[8]。有些患者病情加重出現(xiàn)胸痛、關(guān)節(jié)炎、雷諾現(xiàn)象及其他不明確的主訴等前驅(qū)癥狀；大約13%的患者中伴有其他疾病的繼發(fā)性TTP、血管炎、妊娠、疫苗接種、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。endprint

TTP至今沒有針對(duì)性的實(shí)驗(yàn)診斷方法，其診斷主要根據(jù)患者的病史、臨床癥狀和體征。目前認(rèn)為全身血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是其主要發(fā)病機(jī)制[9]，血小板聚集及微血管血栓形成是通過這些增高的大與超大vWF多聚體與血小板結(jié)合而形成[10]。血小板減少、微血管病性溶血以及器官功能障礙由于前毛細(xì)血管及終末小動(dòng)脈廣泛血小板性微血栓形成。不僅較重的溶血性貧血伴乳酸脫氫酶水平增高、血管內(nèi)消耗引起中至重度血小板減少等是其臨床特征，并且還包含腎損害及明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)。

目前，腎上腺皮質(zhì)激素、血漿置換、免疫抑制劑及大劑量免疫球蛋白等為TTP的主要治療方法，而血漿置換[11]則為最有效的治療手段，血漿置換能快速清除血液中多種有害細(xì)胞因子，并阻斷超大vWF多聚體和（或）半胱氨酸蛋白酶等，最終治療TTP，一般置換在較短的時(shí)間內(nèi)可見療效，數(shù)周內(nèi)病情逐漸緩解。因此，一旦確診TTP，建議患者立即采用該療法治療。若同時(shí)結(jié)合腎上腺皮質(zhì)激素沖擊療法，可使患者病情明顯緩解，且有效減少復(fù)發(fā)率。近年來，PE成為發(fā)展迅速的一種血液凈化新技術(shù)，通過膜式血漿分離方法將患者血漿等置換，把大分子物質(zhì)、代謝毒素從體內(nèi)清除出去，達(dá)到治療的目的[5]。而TTP的機(jī)制運(yùn)用PE治療包含兩種可能：①患者循環(huán)血液中的某些有害物質(zhì)如vWF等，要以最大限度清除；②TTP患者抑制血漿血小板聚集活性或血漿抗氧化劑能力增強(qiáng)，并使調(diào)節(jié)vWF蛋白酶或內(nèi)皮細(xì)胞釋放的有害物質(zhì)得到抑制[12]。所以TTP的首選診療手段是PE。PE治療TTP緩解率在70%以上并且療效顯著，TTP治療輔助應(yīng)用免疫療法可使效果更好。大量的糖皮質(zhì)激素可在短期內(nèi)應(yīng)用，同時(shí)給予相應(yīng)的治療。

在我科選取的12例TTP患者中，通過多次PE治療的11例患者病情明顯好轉(zhuǎn)；1例TTP患者放棄治療，并且因腦梗死并發(fā)急性腎功能衰竭死亡。12例TTP患者運(yùn)用血漿置換聯(lián)合激素治療后，不僅療效明顯且總有效率令人十分滿意。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 胡元，李旭東，黃仁魏，等. 血漿置換聯(lián)合激素治療血栓性血小板減少性紫癜3例臨床觀察[J]. 國(guó)際內(nèi)科學(xué)雜志，2009，36（5）：305-307.

[2] Yun Yan，Zhang Dongxia，Han Xuanmao，et al. Diagnosis and treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura clinical experience[J]. Thrombosis and Hemostasis Science，2011，17（6）：262-265.

[3] 曲藝，高然，蘇楠，等. 血栓性血小板減少性紫癜的臨床特征及治療[J]. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2012，15（27）：3165-3167.

[4] 廖純興，張忠強(qiáng)，潘巧玲，等. 血漿置換治療血栓性血小板減少性紫癜的療效觀察[J]. 中南醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志，2012， 40（1）：70-72，82.

[5] 陳亨. 血漿置換治療血栓性血小板減少性紫癜療效觀察[J]. 臨床醫(yī)學(xué)，2011，31（9）：53

[6] FugeR，BirdJM，F(xiàn)raserA，et al. Aclinicalfeatures， risk factor sand out come of thrombotic thrombocytopenic purpura occurring after bonemarrow transplantation[J]. Br J Haematol，2001，113（1）：58-64.

[7] 孫玲. 血栓性血小板減少性紫癜的臨床研究及遺傳性抗凝血酶缺乏癥的分子機(jī)制研究[D]. 蘇州大學(xué)，2013.

[8] 肖音，胡國(guó)瑜，袁朝暉，等. 血漿置換聯(lián)合激素治療血栓性血小板減少性紫癜32例臨床分析[J]. 中國(guó)醫(yī)藥指南，2013，（5）：163.

[9] 楊新平，彭宏，敖志文，等. 血漿置換聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療血栓性血小板減少性紫癜6例[J]. 實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2010，11（9）：28-30.

[10] 韋夙，黃錦雄，葉紅，等. 血栓性血小板減少性紫癜6例臨床分析[J]. 華夏醫(yī)學(xué)，2011，24（3）：309.

[11] 李平. 血栓性血小板減少性紫癜47例臨床研究[D]. 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院），2011.

[12] 薛乾富，羅章琴，肖悅，等. 血栓性血小板減少性紫癜11例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J]. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2013，（19）：2586-2587.

（收稿日期：2014-09-02）endprint