閆金紅，李國忠

卒中是嚴(yán)重危害人類生命的疾病之一，約40%的卒中患者雖經(jīng)過全面檢查，但仍無法找到明確病因，稱之為隱源性卒中（cryptogenic stroke，CS）。卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）可引起反常栓塞（paradoxicalembolism，PE），導(dǎo)致卒中發(fā)作，是CS的一個(gè)重要原因[1]。本文將從檢查方法、作用、機(jī)制及治療等方面對卵圓孔未閉與CS的研究現(xiàn)狀進(jìn)行介紹。

1 卵圓孔未閉

1.1 何謂卵圓孔未閉 胎兒期卵圓孔作為一個(gè)生理通道使血液從右心房流入左心房，維持胎兒血液循環(huán)。卵圓孔一般在出生后5～7個(gè)月隨著肺循環(huán)建立、左心房壓力增高而關(guān)閉。若3歲以后卵圓窩處繼發(fā)膈和原發(fā)膈仍未完全融合，中間遺留斜形的缺損，則稱為PFO。成年人中約20%～40%的卵圓孔不完全閉合，留下很小的裂隙[2]。

1.2 PFO與反常栓塞 PFO患者因原發(fā)隔與繼發(fā)隔間殘存的裂隙樣異常通道，類似一功能性瓣膜，當(dāng)右房壓高于左房壓時(shí)（如舒張期末、收縮期始、咳嗽、Valsava動作等），左側(cè)薄弱的原發(fā)隔被推開，即出現(xiàn)右向左分流（right to left shunt，RLS）。使得患者的靜脈血栓可以從右心通過該缺損進(jìn)入左心，造成大循環(huán)的動脈栓塞，稱為PE。

1.3 PFO檢查方法 檢測PFO的方法主要包括經(jīng)食道超聲心動圖（transesophageal echocardiogtaphy，TEE）、經(jīng)胸壁超聲心動圖（transthoracic echocardiography，TTE）、經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial Doppler，TCD）發(fā)泡試驗(yàn)，心腔內(nèi)超聲（itracardiac echocardiography，ICE）及動態(tài)增強(qiáng)磁共振成像等。

1.3.1 經(jīng)食道超聲心動圖 TEE是診斷PFO的首選方法。TEE可以顯示房間隔的結(jié)構(gòu)，測量卵圓孔的大小，通過彩色多普勒可觀察到經(jīng)過卵圓孔的異常血流，同時(shí)還可觀察到左心耳有無房間隔膨出瘤或血栓等。而注射聲學(xué)對比劑的增強(qiáng)TEE可顯著提高該檢查的靈敏度，其對PFO診斷的靈敏度和特異性可達(dá)100%，是診斷PFO的金標(biāo)準(zhǔn)[3]。對于需要行卵圓孔封堵治療的患者而言，術(shù)者準(zhǔn)確了解患者PFO的形態(tài)對于提高手術(shù)成功率，降低并發(fā)癥具有重要意義。術(shù)者需詳細(xì)了解PFO的入口和出口大小、PFO的隧道長度、繼發(fā)隔的厚度、是否合并房間隔膨出瘤及其尺寸、有無房間隔缺損或異常歐氏瓣等其他異常[4]。此時(shí)，二維TEE在測量PFO的隧道長度、繼發(fā)隔的厚度、房間隔膨出瘤尺寸等方面往往不盡人意，而使用三維經(jīng)食管超聲（three-dimensional transesophageal echocardiography，3D-TEE）則可以做出清晰且準(zhǔn)確的測量[4-5]，但是目前國內(nèi)3D-TEE數(shù)量有限且經(jīng)驗(yàn)有待積累。因TEE需要進(jìn)行食管插管，有一定痛苦，患者不易接受，作為常規(guī)篩查手段比較困難。

1.3.2 經(jīng)胸超聲心動圖 由于自身?xiàng)l件的限制，TTE顯示PFO的效果不佳。近年來，隨著經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)的提高，一些研究也發(fā)現(xiàn)，靜脈注射激活的生理鹽水，可以顯著提高TTE發(fā)現(xiàn)PFO的陽性率[6-7]，但一些較小PFO還有可能被遺漏[2，7]。

1.3.3 經(jīng)顱多普勒微泡試驗(yàn) 經(jīng)顱多普勒微泡試驗(yàn)[也稱經(jīng)顱多普勒超聲增強(qiáng)對比試驗(yàn)（contrast transcranial Dopplerultrasound，cTCD）]，顯示RLS的敏感性極高且易于操作，是篩查PFO和評估封堵術(shù)后是否存在殘余分流的最常用手段，除了定性之外，cTCD更重要的作用是對RLS做出半定量的判斷。鑒于70%以上的RLS來自于PFO，所以cTCD檢查結(jié)果陽性者，PFO的可能性最大，但需要TEE或血管成像除外肺動靜脈畸形等。由于cTCD檢查技術(shù)簡單無創(chuàng)安全，準(zhǔn)確性較好，且患者容易接受，現(xiàn)多被廣泛應(yīng)用。

1.3.4 其他檢查技術(shù) 有報(bào)道應(yīng)用磁共振成像和多排螺旋計(jì)算機(jī)斷層掃描篩查PFO，但由于敏感性和特異性均較差，目前仍無法代替超聲檢測[8-9]，其他方法還包括選擇性血管造影和同位素掃描等。

2 隱源性卒中

2.1 何謂CS 雖然導(dǎo)致卒中的已知病因超過150種，但仍有患者未能找到明確的病因[10]，這些經(jīng)過全面篩查仍不能明確病因的缺血性卒中，稱為CS，一般認(rèn)為有約40%的缺血性卒中屬于CS[1]。一般認(rèn)為所謂的“隱源性”包括3層含義：①限于醫(yī)學(xué)理論和技術(shù)的滯后，雖經(jīng)過全面檢查，但部分缺血性卒中目前確實(shí)找不到任何的病因；②部分缺血性卒中發(fā)病后，誘發(fā)和致病因素消失得較快，延遲的檢查使病因難以捕捉；③經(jīng)治醫(yī)生認(rèn)知的欠缺或檢查儀器敏感性不夠而造成了漏診。

2.2 CS常見病因 其實(shí)，部分所謂的CS是可以明確病因的。目前已知的“隱源性”病因主要包括PFO合并靜脈栓子、主動脈弓粥樣硬化斑塊和陣發(fā)性心房顫動；罕見的原因有感染、中毒和血管痙攣等[11]，近來發(fā)現(xiàn)對于部分CS患者，第Ⅵ型易損動脈粥樣硬化斑塊可能是誘因之一[12]。以上所提到的病理狀況與CS關(guān)系的研究結(jié)果均來自統(tǒng)計(jì)學(xué)，缺乏直接的證據(jù)。

3 PFO與CS

3.1 何謂反常栓塞 PE是PFO導(dǎo)致CS的主要機(jī)制，PE是指發(fā)生于靜脈系統(tǒng)的栓子，經(jīng)異常通路到達(dá)體循環(huán)動脈系統(tǒng)，造成腦、腎、脾或腸道等器官的梗死。PE若發(fā)生在腦部，造成缺血性卒中者稱之為反常性腦栓塞[13-14]。

3.2 PE的產(chǎn)生必備條件 PE的產(chǎn)生必須具備3個(gè)條件：①存在異常通道：正常情況下，來自靜脈系統(tǒng)的微小栓子進(jìn)入到肺循環(huán)后，會被肺內(nèi)巨大的毛細(xì)血管網(wǎng)過濾掉，但假如存在異常的旁路，攜帶栓子的部分靜脈血就可以通過此旁路直接進(jìn)入到體循環(huán)動脈系統(tǒng)。②右心房壓力增高并超過左心房：當(dāng)我們進(jìn)行舉重、擤鼻涕、咳嗽、惡心、嘔吐、吵架甚至排便等動作時(shí)，使右心房壓力增高并超過左心房，最終能夠?qū)е掠蚁蜃蠓至鞯陌l(fā)生[13]。③靜脈系統(tǒng)的栓子：靜脈系統(tǒng)的栓子（包括血栓、空氣栓子、脂肪栓子和瘤栓）和血管活性物質(zhì)等。

3.3 栓子從何而來 當(dāng)我們考慮存在PE時(shí)，前兩個(gè)條件很容易滿足，但是很多患者無法查到靜脈系統(tǒng)栓子的來源，這使臨床醫(yī)生很是困惑，到底栓子從何而來？研究顯示，導(dǎo)致CS的栓子多來自于深靜脈且無癥狀性，所以深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）的診斷應(yīng)依靠輔助檢查而非臨床表現(xiàn)[15]。有研究對病因不明和病因明確的急性缺血性卒中患者的盆腔DVT發(fā)生率進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CS患者盆腔DVT的發(fā)生率為20%，而病因明確的卒中患者DVT的發(fā)生率僅為4%[16]。

沒有臨床癥狀且發(fā)生于肢體遠(yuǎn)端的深靜脈血栓，有人稱之為孤立遠(yuǎn)端深靜脈血栓。關(guān)于CS患者DVT的問題，包括血栓的發(fā)生率、產(chǎn)生時(shí)機(jī)、存活時(shí)間等，目前人們了解很少，相關(guān)研究及報(bào)道也很少，造成這種情況的原因可能主要是：①檢測的時(shí)機(jī)問題。DVT形成后，體內(nèi)的纖溶系統(tǒng)很快被激活，使得血栓在較短時(shí)間內(nèi)溶解消失，遲到的檢測會造成漏診；②由于DVT多無癥狀性，所以導(dǎo)致篩查DVT的積極性不夠；③檢查技術(shù)的敏感性較低。臨床篩查DVT多應(yīng)用超聲波技術(shù)，但超聲波無法進(jìn)行盆腔靜脈檢查，即使對于下肢深靜脈，超聲檢查的準(zhǔn)確性也與操作者密切相關(guān)；因?yàn)楣铝⑦h(yuǎn)端深靜脈血栓一般沒有相應(yīng)的癥狀，依據(jù)醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的要求，有創(chuàng)或較為昂貴的血管造影檢查很難被患者所接受，這無疑也增加了發(fā)現(xiàn)DVT的難度[17]。

人們普遍認(rèn)為久坐少動、長途旅行、產(chǎn)后及術(shù)后制動等外因容易造成靜脈血栓，推測抗磷脂抗體綜合征、蛋白激酶C和S障礙、抗凝血酶Ⅲ缺乏、凝血酶原基因G20210A及凝血因子V基因Leiden突變等內(nèi)因容易導(dǎo)致高凝狀態(tài)[18-19]，也有人認(rèn)為在未閉的卵圓孔處可能存在原位血栓，當(dāng)其脫落時(shí)會導(dǎo)致反常性腦栓塞發(fā)生，但這僅限于理論猜測，需要數(shù)據(jù)去證明這些假說。

4 PFO的治療與預(yù)后

4.1 藥物治療 PFO藥物治療包括抗凝與抗血小板治療，哪種藥物效果更好還未達(dá)成統(tǒng)一意見。比較抗血小板聚集與抗凝療效的臨床試驗(yàn)相對較少，有研究認(rèn)為華法林優(yōu)于阿司匹林[20]，也有研究顯示兩者治療PFO患者的卒中發(fā)生率與病死率差異無顯著性[21-22]，還有研究甚至認(rèn)為任何的藥物對缺血性卒中的防治均無效[23]。同樣的問題，不同研究者竟得出了完全不同的結(jié)論，對此現(xiàn)象合理的解釋是此類臨床試驗(yàn)在設(shè)計(jì)上可能存在嚴(yán)重的問題[24-26]。

4.2 介入治療 隨著各種封堵器的發(fā)展，通過介入方法預(yù)防PFO患者PE發(fā)生成為可能。但是對預(yù)防卒中再發(fā)中，PFO封閉治療是否優(yōu)于單純藥物治療仍有爭議。新近先后完成的比較經(jīng)皮封堵術(shù)和藥物療效的3項(xiàng)隨機(jī)對照研究均提示手術(shù)干預(yù)與藥物治療之間差異無顯著性[27-29]。結(jié)果公布后，爭議也隨之不斷出現(xiàn)，主要是質(zhì)疑臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的合理性[24-25]，比如，卵圓孔封堵或藥物治療合并PFO的CS試驗(yàn)（closure or medical therapy for cryptogenic stroke with patent foramen ovale，CLOSUREI）將高凝狀態(tài)排除在外、卵圓孔封堵預(yù)防卒中復(fù)發(fā)評價(jià)研究（randomized evaluation recurrent stroke comparing PFO closure to established current standard of care treatment，RESPECT）和經(jīng)皮卵圓孔封堵與藥物治療CS試驗(yàn)（percutaneous closure of PFO vs medical management in patients with cryptogenic stroke）研究均忽視了試驗(yàn)組和對照組患者之間“栓子”的匹配性；根據(jù)卒中的復(fù)發(fā)率，應(yīng)用流行病學(xué)原則估算，若隨訪2年或5～10年，試驗(yàn)組或?qū)φ战M的樣本量分別至少為1 500例或380例，而上述各研究的樣本量均遠(yuǎn)遠(yuǎn)地低于此估算值[25]。因此，卵圓孔封閉治療的效果還需更多大樣本、長時(shí)間的研究來回答。

4.3 手術(shù)治療 手術(shù)治療也是治療PFO的手段之一，但缺點(diǎn)是創(chuàng)傷大，且術(shù)后仍會再發(fā)卒中，現(xiàn)已不是治療PFO的主要方法。

4.4 PFO復(fù)發(fā) 關(guān)于PFO相關(guān)性CS的復(fù)發(fā)率，目前仍缺少大樣本的流行病學(xué)資料。小樣本短時(shí)間隨訪的研究較多，但數(shù)據(jù)差別極大，年復(fù)發(fā)率從0.7%到8.9%[27，29-30]不等。

對于PFO與卒中關(guān)系的臨床研究，有許多問題依然懸而未決。PFO相關(guān)CS的確切發(fā)病率和復(fù)發(fā)率依然未知，靜脈血栓產(chǎn)生的時(shí)機(jī)、血栓存活的時(shí)間和發(fā)生率等仍未明確，而且哪些防治措施合理更無答案；伴有大量分流量和房間隔瘤的PFO，在大多數(shù)研究中被認(rèn)為與卒中有關(guān)，然而，隨著PFO的發(fā)現(xiàn)，新技術(shù)包括植入式心臟監(jiān)測器和磁共振成像斑塊形態(tài)分析，認(rèn)為隱源性心房顫動和嚴(yán)重的軟斑塊的破裂，是可能被忽略的CS的原因[31]。這就可能提示，在許多CS患者中，PFO可能只是巧合。只有通過多中心參與、較長的隨訪時(shí)間、大樣本量且設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對照臨床試驗(yàn)得出結(jié)論。

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【點(diǎn)睛】本文從檢查方法、作用、機(jī)制及治療等方面對PFO與隱源性卒中的研究現(xiàn)狀展開介紹，發(fā)現(xiàn)許多問題依然懸而未決，隱源性心房顫動和嚴(yán)重的軟斑塊的破裂，可能是引起CS的原因。