胡 爽 于俊民 張小波 李大鶴 王慧冬

哈爾濱醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院老年病一病房，黑龍江省哈爾濱 150001

心肌梗死（myocardial infarction，MI）后心肌壞死、機械牽張等病理變化導致神經(jīng)體液內(nèi)分泌系統(tǒng)激活、交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮，異常增多的氧化應激、自由基刺激炎性反應系統(tǒng)，導致一系列細胞因子分泌增多，促使心肌細胞肥大、細胞外基質(zhì)過度沉積，發(fā)生心肌纖維化（myocardial fibrosis，MF），進而出現(xiàn)心室重構(gòu)，引起心功能不全、心律失常，甚至猝死等不良后果。 有效控制神經(jīng)內(nèi)分泌-細胞因子信號傳導途徑和細胞凋亡過程所導致的心室重構(gòu)，可改善心肌梗死后心臟功能[1]。 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin type receptor antagonist，ARB）作為一種公認的抗心室重塑劑，能抑制心肌梗死后的心室重塑，延緩心力衰竭進展[2]。其機制不僅與拮抗血管緊張素相關(guān)受體有關(guān)，還可能取決于對某些細胞因子的影響。肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）是一種由間質(zhì)細胞衍生的多功能細胞因子，具有防止心肌纖維化、改善內(nèi)皮功能、促血管新生等作用，外周血中HGF 細胞因子的水平變化可直接或間接反映MF 的病理生理過程。本實驗通過觀察老年非ST 段抬高型心肌梗死（Non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）者應用厄貝沙坦后血清HGF 水平變化，探討厄貝沙坦延緩心肌梗死后心肌纖維化、心室重構(gòu)進程及改善心功能的可能機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013 年10 月～2014 年5 月哈爾濱醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院（以下簡稱“我院”）老年非ST 段抬高型心肌梗死患者38 例為研究對象， 其中男29 例，女9 例，年齡（80～90）歲，平均（84.1±3.2）歲。 所有患者的診斷均符合非ST 段抬高型心肌梗死標準[3][心肌肌鈣蛋白I（cTnI）增高或增高后降低，并至少有1 次數(shù)值超過參考值上限99%（即正常上限），提示心肌壞死]，且NYHA 心功能Ⅱ～Ⅲ級。 排除有嚴重肝、腎、腦及感染性、惡性腫瘤或發(fā)病前4 周內(nèi)有外科手術(shù)和創(chuàng)傷史以及自身免疫性疾病患者。

1.2 分組方法

將入選患者中因各種原因不能服用厄貝沙坦者的17 例患者作為對照組，余21 例為藥物組。 對照組患者給予常規(guī)治療，服用硝酸酯類藥物、β 受體阻滯劑、阿托伐他汀、拜阿司匹林、低分子肝素等；藥物組患者常規(guī)治療基礎上加用厄貝沙坦（商品名：安博維；德國賽諾菲制藥公司；批號：4A285）150 mg 口服，1 次/d，治療2 周。

1.3 觀察指標

1.3.1 血清超敏C 反應蛋白（hs-CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）水平 兩組患者均于治療前、治療后第7 天、治療后第14 天清晨采集空腹靜脈血5 mL，檢測血hs-CRP、Hcy 及血脂、肌鈣蛋白和血尿酸等生化指標（由我院中心實驗室完成）。

1.3.2 血清HGF 水平 采集各組患者治療前、治療后第7 天、治療后第14 天空腹靜脈血5 mL，注入預冷的干燥試管中，立即4℃、3000 r/min 離心10 min，分離血清，分裝并置于-80℃冰箱保存，采用ELISA 法檢測各組患者血HGF 水平（ELISA 試劑盒由美國R&D 生產(chǎn)），操作過程按照說明書進行。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 13.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗；多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t 檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗；以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者在年齡、性別、吸煙、糖尿病史等方面差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。 見表1。

表1 兩組患者一般資料比較[n（%）]

2.2 患者治療前后血清hs-CRP、HCY 水平比較

藥物組血hs-CRP 水平治療后第7、14 天較治療前均明顯降低（P ＜0.05），治療后第14 天時藥物組血hs-CRP水平低于對照組（P ＜0.05）；血清Hcy 治療后第14 天藥物組較治療前明顯降低，且明顯低于對照組（P ＜0.05）。 見表2、圖1。

表2 兩組患者治療前后血清hs-CRP、Hcy 水平比較（±s）

表2 兩組患者治療前后血清hs-CRP、Hcy 水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后第14 天比較，△P ＜0.05；hs-CRP：超敏C 反應蛋白；Hcy：同型半胱氨酸

組別 hs-CRP（mg/L） Hcy（μmol/L）對照組（n=17）治療前治療后第7 天治療后第14 天藥物組（n=21）治療前治療后第7 天治療后第14 天14.16±5.01 9.55±3.79 9.26±3.25 26.01±9.85 22.57±6.99 22.66±7.87 14.92±5.83 6.50±2.58*4.42±1.17*Δ 26.32±10.26 23.55±9.68 17.45±7.72*Δ

2.3 兩組患者治療前后血清HGF 水平比較

治療后第7 天兩組患者血清HGF 水平明顯高于治療前（P ＜0.05），但藥物組血清HGF 水平低于對照組（P ＜0.05）；治療后第14 天兩組患者HGF 水平均較治療后第7 天下降（P ＜0.05），但對照組及藥物組間差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。 見表3、圖1。

3 討論

圖1 兩組患者治療前后血清超敏C 反應蛋白、同型半胱胺酸、肝細胞生長因子水平變化

表3 兩組患者治療前后血清HGF 水平比較[pg/mL，±s]

表3 兩組患者治療前后血清HGF 水平比較[pg/mL，±s]

注：與同組治療前，*P ＜0.05 ；與同組治療后第14 天比較，#P ＜0.05；與對照組第7 天比較，△P ＜0.05；HGF：肝細胞生長因子

組別 治療前 治療后第7 天 治療后第14 天對照組（n = 17）藥物組（n = 21）641.95±207.08 622.92±92.97 776.16±154.51*#680.76±86.83*△#658.62±197.58 604.96±90.68

心肌梗死后心肌纖維化的發(fā)生是心室重構(gòu)的主要表現(xiàn)之一，可導致心臟收縮及舒張功能下降，嚴重影響患者的預后和生存率。厄貝沙坦作為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，還可抑制炎性反應及炎癥因子介導的細胞凋亡，影響心肌纖維化相關(guān)細胞因子，防止心肌肥厚及細胞外基質(zhì)膠原沉積，有效延緩心室重構(gòu)的發(fā)生。其中，對炎癥因子及纖維化相關(guān)細胞因子的影響成為近年來防治心肌纖維化的研究熱點。

心肌組織損傷可引起炎性反應及組織修復程序啟動進而導致心肌纖維化。炎癥在纖維化過程中不僅僅起著伴隨作用，而且也參與了心肌纖維化的發(fā)生與發(fā)展[4]。 在對急性心肌梗死患者尸檢中發(fā)現(xiàn)心肌組織存在炎性浸潤，提示急性心肌梗死與炎癥因子密切相關(guān)[5]。hs-CRP 是反映炎癥的敏感指標，可作為判斷急性心肌梗死預后的危險因子，降低hs-CRP 可使冠狀動脈粥樣斑塊及血管內(nèi)膜更加穩(wěn)定[6-7]，而高水平的Hcy不僅參與了冠心病的病理過程，與冠狀動脈斑塊大小及不穩(wěn)定性均具有一定的相關(guān)性[8-9]，文獻報道血漿Hcy每升高4 μmol/L，心肌梗死相對危險性增加1.41 倍[10]。本實驗中觀察到厄貝沙坦治療2 周后血清hs-CRP及Hcy 水平均較治療前下降明顯（P ＜0.05），厄貝沙坦組hs-CRP、Hcy 的水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），提示厄貝沙坦可降低心肌梗死后血清hs-CRP、Hcy 水平。 兩組患者治療后第7 天血清hs-CRP、Hcy 的水平較治療前降低，但厄貝沙坦組hs-CRP 水平均較治療前下降明顯（P ＜0.05），可見患者血清中hs-CRP 的水平用藥1 周時即可明顯降低，而Hcy 的抑制作用則在用藥2 周時明顯，厄貝沙坦對hs-CRP的抑制作用早于對Hcy 水平的影響，從而起到改善患者預后的作用。

HGF 是唯一的抑制纖維化的生長因子， 心肌梗死后壞死心肌觸發(fā)炎性反應，導致促纖維化因子表達上調(diào)，隨著神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活及炎性反應的刺激，血清與組織中HGF 的水平發(fā)生一系列的變化。 HGF及其受體在心臟早期發(fā)育過程中有一過性高表達，隨后表達降低[11-12]，有文獻報道厄貝沙坦可刺激心肌組織中HGF 的表達與生成[13-14]，心肌纖維化程度越重，心肌局部HGF 表達越低，由于負反饋效應，血循環(huán)中代償性內(nèi)分泌、旁分泌產(chǎn)生的HGF 增多，且受其他炎癥介質(zhì)的影響[15]。 張莉等[16]發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死發(fā)生時炎性反應已啟動，開始刺激血清HGF 升高，治療后第7 天， 機體充分調(diào)動炎性反應的修復過程， 致血清HGF 升高更顯著，治療后第7 天時升高的血清HGF可能預示發(fā)生心室重構(gòu)，本實驗觀察到，兩組患者治療后第7 天時HGF 的水平明顯升高且與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），與上述文獻報道相符；同時觀察到厄貝沙坦藥物組治療后第7 天時HGF的水平明顯低于對照組（P ＜0.05），而治療后第14 天時兩組HGF 的水平較治療后第7 天時明顯下降（P ＜0.05），但藥物組與對照組差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），表明厄貝沙坦可降低心肌梗死患者早期血清HGF的水平，推測厄貝沙坦的心肌保護作用機制可能與抑制血清中HGF 的水平相關(guān)，進而預防了心肌纖維化的發(fā)生。

HGF 可通過抑制AngⅡ、TGF-β1等減少細胞外基質(zhì)的生成，同時激活特異性降解細胞外基質(zhì)成分的基質(zhì)金屬蛋白酶-1 活性，抑制成纖維細胞轉(zhuǎn)化為成肌纖維細胞，調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)生成和降解的平衡，HGF 的抗纖維化作用可能是其保護心臟的機制之一。 曲環(huán)等[17]通過實驗觀察到氯沙坦能降低自發(fā)性高血壓大鼠血漿中HGF 的水平并同時促進組織中HGF的分泌。 厄貝沙坦可使心肌梗死患者早期血清中HGF 水平降低，但厄貝沙坦對心肌組織與血液中HGF水平影響是否一致尚不清楚。探討厄貝沙坦對心肌梗死后患者血HGF 及炎癥因子的影響，對明確梗死后心肌纖維化防治機制具有重要臨床意義。

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