袁 鑫 王彥輝 陳學(xué)明 于振山 崔利賓 許崧杰 劉亞?wèn)| 祁文龍

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院脊柱外科，北京 101149

腰椎管狹窄癥在臨床上比較常見(jiàn)，隨著人口老齡化，其發(fā)病率呈現(xiàn)上升的趨勢(shì)，對(duì)部分癥狀嚴(yán)重保守治療無(wú)效的病例，腰椎后路減壓內(nèi)固定融合術(shù)因療效確切已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。 深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）是血液在深靜脈內(nèi)不正常凝結(jié)引起的靜脈回流障礙性疾病，常見(jiàn)于骨科大手術(shù)后，表現(xiàn)為患肢的突然腫脹、疼痛、軟組織張力增強(qiáng)，可發(fā)生于全身各部位的靜脈，以下肢多見(jiàn)。 DVT 發(fā)病后如未及時(shí)診斷和處理，可導(dǎo)致肺動(dòng)脈栓塞（pulmonary embolism，PE）和血栓后綜合征（post-thrombotic syndrome，PTS），均是骨科大手術(shù)后最為兇險(xiǎn)的并發(fā)癥[1-2]。國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果表明DVT 在關(guān)節(jié)置換術(shù)后及髖部骨折術(shù)后的發(fā)生率分別為47%和50%[3-4]，90%的致命PE 發(fā)生在術(shù)后早期。 雖然化學(xué)預(yù)防已經(jīng)被證實(shí)對(duì)關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT 的預(yù)防有效，但由于大部分常規(guī)進(jìn)行的后路脊柱外科擇期手術(shù)DVT 的發(fā)生率非常低，術(shù)后立即應(yīng)用抗凝劑有可能導(dǎo)致手術(shù)部位硬膜外出血造成災(zāi)難性的神經(jīng)功能下降，因此術(shù)后是否常規(guī)應(yīng)用化學(xué)藥物預(yù)防存在較大爭(zhēng)議[7]。但DVT 仍然是腰椎退行性疾病術(shù)后最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，且受到越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)學(xué)者的重視[5-6]，遺憾的是目前對(duì)其篩查與預(yù)防仍未達(dá)成共識(shí)。

靜脈超聲檢測(cè)DVT 由于靈敏度和準(zhǔn)確性較高[8]，被作為DVT 診斷的首選影像學(xué)手段[9]，但其操作費(fèi)時(shí)，且有研究表明骨科手術(shù)后無(wú)癥狀DVT 發(fā)生率為56%[10]。D-二聚體主要存在于血漿中，是凝血酶激活及繼發(fā)性纖溶的特異性分子標(biāo)志物。 在急性DVT 患者中D-二聚體明顯升高，但易受多種因素干擾。 D-二聚體檢測(cè)操作簡(jiǎn)便易于動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，已經(jīng)被創(chuàng)傷骨科用于預(yù)測(cè)術(shù)后DVT 的發(fā)生[1]。本文通過(guò)對(duì)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）因腰椎管狹窄癥行后路手術(shù)的患者術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)D-二聚體含量與DVT發(fā)生之間的關(guān)系進(jìn)行回顧性研究，以便發(fā)現(xiàn)腰椎管狹窄癥術(shù)后早期進(jìn)行D-二聚體檢測(cè)的最佳時(shí)間及其預(yù)測(cè)DVT 發(fā)生的臨界值。 現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014 年1 月～2015 年4 月于我院手術(shù)治療的腰椎管狹窄癥患者284 例，其中男118 例，女166 例，年齡41～82 歲，平均（59.30±3.67）歲。 入選標(biāo)準(zhǔn)：具有神經(jīng)源性間歇性跛行的癥狀，并由臨床醫(yī)生根據(jù)其癥狀、體征及MRI 檢查確診為腰椎管狹窄癥且行腰椎后路減壓內(nèi)固定融合術(shù)的患者；術(shù)前下肢靜脈彩超顯示雙下肢靜脈通暢。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并下肢靜脈曲張、嚴(yán)重肝腎功能不全、心臟瓣膜病變及房顫；有靜脈血栓病史； 在研究開(kāi)始前的1 個(gè)月之內(nèi)使用過(guò)抗血栓形成的相關(guān)藥物。根據(jù)患者的靜脈彩超結(jié)果是否存在下肢深靜脈血栓將患者分成血栓組 （13 例） 和對(duì)照組（271 例）。

1.2 方法

1.2.1 腰椎管狹窄癥手術(shù) 所有患者在入院后都進(jìn)行腰椎后路減壓內(nèi)固定融合術(shù)：使用舒芬太尼（武漢豐竹林化學(xué)科技有限公司，1 mL∶50 μg，生產(chǎn)批號(hào)：20130316）對(duì)患者進(jìn)行全身麻醉。手術(shù)方法：術(shù)中透視定位手術(shù)節(jié)段，以手術(shù)節(jié)段為中心上下各延長(zhǎng)2 cm做下腰部中線切口，逐層切開(kāi)皮膚、皮下組織及深筋膜，鈍性分離椎旁肌，暴露椎板。手術(shù)節(jié)段各椎體置入椎弓根螺釘，以骨刀及槍式咬骨鉗行減壓節(jié)段的全椎板切除，切除增厚的黃韌帶、增生的關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)內(nèi)上方及突出的椎間盤(pán)對(duì)狹窄節(jié)段的側(cè)隱窩及椎間孔進(jìn)行徹底減壓。探查神經(jīng)根張力適中并順利出椎間孔后安放鈦棒，對(duì)未切除椎間盤(pán)的病例行固定節(jié)段的關(guān)節(jié)突及橫突間植骨融合，對(duì)切除椎間盤(pán)的病例行椎間融合。 放置引流管并逐層縫合傷口。

1.2.2 D-二聚體含量的檢測(cè) 在患者術(shù)前、術(shù)后即刻、術(shù)后第1 天、術(shù)后第3 天以及術(shù)后第7 天5 個(gè)不同的時(shí)間點(diǎn)抽取3 mL 的靜脈血，離心5 min 后取出上清液，按照D-二聚體試劑盒（上海嵐派生物公司，生產(chǎn)批號(hào)：20140610）說(shuō)明書(shū)中的操作方法使用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（ELISA）檢測(cè)每例患者血清中的D-二聚體含量。除了術(shù)后即刻之外其余4 個(gè)時(shí)間點(diǎn)患者血液的采集均由兩名護(hù)士于當(dāng)天早上7:00 在患者空腹未進(jìn)食時(shí)采集上肢肘中部靜脈血；而術(shù)后即刻血液的采集也由以上兩名護(hù)士在術(shù)后縫合傷口的最后一刻采集患者血液。 所有血液在采集完之后1 h 內(nèi)進(jìn)行離心，之后立即開(kāi)始D-二聚體的檢測(cè)。

1.2.3 血栓檢測(cè) 無(wú)下肢深靜脈血栓癥狀的患者于術(shù)后第7 天使用彩色多普勒超聲儀（美國(guó)GE 公司）對(duì)患者的深靜脈進(jìn)行檢測(cè)，由我院兩名高年資醫(yī)生對(duì)其圖像進(jìn)行細(xì)致的分析，觀察其下肢深靜脈是否有血栓形成。

1.2.4 兩項(xiàng)檢測(cè)的結(jié)果對(duì)比 將兩組患者在術(shù)前、術(shù)后即刻、術(shù)后第1 天、術(shù)后第3 天以及術(shù)后第7 天5 個(gè)時(shí)間點(diǎn)的D-二聚體含量進(jìn)行對(duì)比，并對(duì)D-二聚體含量檢測(cè)患者是否出現(xiàn)血栓與預(yù)測(cè)方法的靈敏性、特異性以及約登指數(shù)進(jìn)行計(jì)算， 靈敏性=（發(fā)生靜脈血栓的陽(yáng)性患者/發(fā)生靜脈血栓的總患者）×100%；特異性=（沒(méi)有發(fā)生靜脈血栓的陰性患者人數(shù)/沒(méi)有發(fā)生靜脈血栓的總患者人數(shù)）×100%；約登指數(shù)=（靈敏性+特異性）-1。

1.2.5 記錄術(shù)后恢復(fù)時(shí)間 術(shù)后恢復(fù)時(shí)間是指從患者手術(shù)結(jié)束后到其能夠正常下床走動(dòng)之間的時(shí)間長(zhǎng)度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 21.0 軟件對(duì)實(shí)驗(yàn)中所得到的數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。使用Statal 2.0 軟件繪制ROC 曲線。以P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料比較

血栓組13 例發(fā)生下肢深靜脈血栓的患者均為無(wú)癥狀血栓。 兩組性別、年齡、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中及術(shù)后出血量、術(shù)后恢復(fù)時(shí)間等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。 見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)D-二聚體含量變化及ROC曲線

術(shù)后血栓組和對(duì)照組患者的D-二聚體含量和術(shù)前相比出現(xiàn)了急劇上升，隨即開(kāi)始下降，但是降低的幅度都不太明顯，經(jīng)過(guò)幾天的平穩(wěn)期，血栓組和對(duì)照組患者的D-二聚體含量均又一次發(fā)生了急劇的上升，并且對(duì)照組達(dá)到了所有時(shí)間點(diǎn)的高峰期。 在這5個(gè)時(shí)間點(diǎn)， 血栓組D-二聚體含量均比對(duì)照組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05 或P ＜0.01）。 見(jiàn)表2、圖1。 根據(jù)術(shù)后第3 天的D-二聚體含量數(shù)據(jù)制定ROC 曲線，D-二聚體診斷腰椎管狹窄術(shù)后發(fā)生下肢深靜脈血栓的ROC 曲線下面積為0.84，95%CI 為0.77～0.90，臨界值（術(shù)后即刻的測(cè)量值）為0.63 μg/mL。見(jiàn)圖2。

表1 兩組患者的一般資料比較（±s）

表1 兩組患者的一般資料比較（±s）

組別 例數(shù) 年齡（歲） 手術(shù)時(shí)間（min） 術(shù)中出血量（mL） 術(shù)后出血量（mL） 術(shù)后恢復(fù)時(shí)間（d）血栓組對(duì)照組χ2/t 值P 值13 271性別（例）男女4 114 0.27 0.84 9 157 59.91±3.48 48.29±3.16 0.62 0.21 127.47±12.38 130.08±13.11 0.53 0.68 183.59±21.26 179.86±22.34 0.34 0.87 53.16±5.97 52.93±4.67 0.12 0.41 7.38±2.45 7.45±2.03 0.26 0.65

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)D-二聚體含量變化（μg/mL，±s）

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)D-二聚體含量變化（μg/mL，±s）

組別 術(shù)后即刻 術(shù)后第1 天 術(shù)后第3 天 術(shù)后第7 天術(shù)前血栓組對(duì)照組t 值P 值例數(shù)13 271 0.717±0.032 0.413±0.029 0.325 0.010 3.184±1.031 1.243±0.318 0.531 0.00 2.619±0.736 1.227±0.337 0.627 0.00 2.341±0.618 1.215±0.316 0.943 0.00 2.965±0.074 1.698±0.492 0.624 0.00

圖1 兩組患者D-二聚體的動(dòng)態(tài)變化曲線

圖2 D-二聚體診斷腰椎管狹窄術(shù)后發(fā)生下肢深靜脈血栓的ROC 曲線

2.3 D-二聚體診斷腰椎管狹窄術(shù)后發(fā)生下肢深靜脈血栓的結(jié)果

本研究組得到D-二聚體的臨界值為0.63 μg/mL，因此本研究組將D-二聚體含量≥0.63 μg/mL 定為陽(yáng)性，將＜0.63 μg/mL 定為陰性，對(duì)得出的數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算和分析。 最后發(fā)現(xiàn)：D-二聚體檢測(cè)的靈敏性為92.31%（12/13），假陰性率為7.69%，特異性為68.27%（185/271），假陽(yáng)性率為31.73%。 陽(yáng)性似然比和陰性似然比分別為2.8 和0.1，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為12.24%（12/98）和99.42%（185/186），準(zhǔn)確性為72.6%，約登指數(shù)為0.61。 由以上結(jié)果可以看出，使用D-二聚體在人體血液中含量的測(cè)定來(lái)預(yù)測(cè)和診斷血栓的形成具有較高的準(zhǔn)確性。見(jiàn)表3。

表3 D-二聚體診斷腰椎管狹窄術(shù)后發(fā)生下肢深靜脈血栓的結(jié)果（例）

3 討論

腰椎管狹窄癥主要有先天性發(fā)育性和后天獲得性兩種，其中后天獲得性在臨床上比較多見(jiàn)，主要是由腰椎的退行性變引起的，目前臨床上常對(duì)患者進(jìn)行手術(shù)治療，極大地緩解了患者的痛苦[12]，并且提高了其生命質(zhì)量。 但是臨床研究顯示，在術(shù)后少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)下肢深靜脈血栓并發(fā)癥，且容易導(dǎo)致其發(fā)生肺栓塞等嚴(yán)重的并發(fā)癥[13]，對(duì)患者的生命健康形成了巨大的威脅。臨床上下肢深靜脈血栓的診斷技術(shù)已經(jīng)非常普遍，目前臨床上常用的診斷方法主要是采用彩色多普勒超聲儀對(duì)患者的血栓情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)[14]，并通過(guò)臨床醫(yī)生對(duì)患者圖像的詳細(xì)解讀來(lái)判斷患者是否已經(jīng)產(chǎn)生血栓，但是該種方法無(wú)法為患者提供提前預(yù)測(cè)功能[15]，因此不能從根本上降低患者產(chǎn)生下肢深靜脈血栓的概率。 根據(jù)目前大量的資料，臨床上現(xiàn)有診斷設(shè)備和手段均無(wú)法提前對(duì)下肢深靜脈血栓進(jìn)行疾病預(yù)測(cè)，導(dǎo)致無(wú)法在發(fā)病前接受及時(shí)而有效的干預(yù)，以致于部分患者產(chǎn)生嚴(yán)重的疾病后遺癥[16]。 因此，找到有效的預(yù)測(cè)方法對(duì)于患者來(lái)說(shuō)非常重要，已經(jīng)成為目前醫(yī)學(xué)界的研究重點(diǎn)。

近年來(lái)，隨著人們對(duì)醫(yī)療方面的重視以及醫(yī)療研究投入的不斷增大，相繼有研究顯示血漿中的D-二聚體可能與機(jī)體多種疾病的發(fā)生有著非常密切的關(guān)系，而且對(duì)于多種疾病的預(yù)測(cè)和診斷具有比較理想的效果[2]，并在其中起著至關(guān)重要的作用。 隨著人們對(duì)D-二聚體研究的不斷深入，臨床上已經(jīng)將D-二聚體應(yīng)用于心腦血管疾病、內(nèi)分泌疾病、惡性腫瘤等多種疾病的監(jiān)測(cè)[17]，目前也獲得了比較理想的成果，幫助很多患者恢復(fù)了健康。 近年來(lái)，有學(xué)者指出在下肢靜脈血栓患者的血液中能夠檢測(cè)到大量的D-二聚體，且其含量與健康成年人相比顯著升高[18]，因此學(xué)者推測(cè)可以通過(guò)檢測(cè)患者血漿中的D-二聚體含量來(lái)判斷患者的血栓發(fā)生情況。 隨后也有研究顯示，部分患者的血栓發(fā)生之前，其D-二聚體含量就已經(jīng)急劇上升，因此該研究在最后提出是否可以通過(guò)檢測(cè)D-二聚體含量來(lái)預(yù)測(cè)患者是否會(huì)發(fā)生血栓[19]。 在此之后，也有很多學(xué)者做出了相似的研究[20]，但是這兩種推測(cè)至今尚未被證實(shí)。

為了證實(shí)以上兩種推測(cè)，本研究也通過(guò)檢測(cè)腰椎管狹窄癥患者手術(shù)前后不同時(shí)間點(diǎn)的血漿中的D-二聚體含量，來(lái)判斷D-二聚體含量的測(cè)定對(duì)于腰椎管狹窄術(shù)后產(chǎn)生下肢靜脈血栓診斷和預(yù)測(cè)的可行性。首先，通過(guò)彩色多普勒超聲儀的檢查結(jié)果對(duì)患者進(jìn)行了分組和一般資料對(duì)比，兩組患者的一般情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。 之后，本研究觀察了5 個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)患者血漿中D-二聚體含量的變化情況，術(shù)前血栓組患者其含量為（0.717±0.032）μg/mL，而對(duì)照組所有患者的含量只有（0.413±0.029）μg/mL 與兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；血栓組患者手術(shù)結(jié)束后即刻、第1 天、第3 天以及第7 天的D-二聚體含量分別為（3.184±1.031）、（2.619±0.736）、（2.341±0.618）、（2.965±0.074）μg/mL，而對(duì)照組患者以上4 個(gè)時(shí)間點(diǎn)的D-二聚體含量分別為（1.243±0.318）、（1.227±0.337）、（1.215±0.316）、（1.698±0.492）μg/mL，兩組患者以上4 個(gè)時(shí)間的數(shù)據(jù)比較，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.01）。 由以上結(jié)果說(shuō)明兩組患者從術(shù)前開(kāi)始D-二聚體含量就發(fā)生了明顯的差異，因此，筆者推測(cè)由D-二聚體含量在體內(nèi)的變化可以預(yù)測(cè)患者是否會(huì)發(fā)生血栓。從圖2 可以看出，血栓組和對(duì)照組患者體內(nèi)的D-二聚體平均含量在術(shù)前最低，術(shù)后立即升高，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而相對(duì)保持平穩(wěn)，但是在第7 天又發(fā)生明顯的上升，由以上結(jié)果說(shuō)明，D-二聚體含量在患者體內(nèi)是呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)變化的。 隨后，本研究選擇所有患者術(shù)后第3天所采集到的數(shù)據(jù)制作出ROC 曲線，從圖2 中可見(jiàn)其臨界值為0.63 μg/mL，而最后與患者的靜脈彩超結(jié)果相比發(fā)現(xiàn)D-二聚體預(yù)測(cè)和診斷腰椎管狹窄癥術(shù)后產(chǎn)生血栓的靈敏性為92.8%，準(zhǔn)確性為72.6%，約登指數(shù)為0.61。 由以上結(jié)果說(shuō)明，使用D-二聚體對(duì)血栓進(jìn)行診斷和預(yù)測(cè)的特異性、靈敏性以及準(zhǔn)確性都相對(duì)較高，因此可以將D-二聚體含量≥0.63 μg/mL 視為陽(yáng)性，將D-二聚體含量＜0.63 μg/mL 視為陰性，可診斷患者在接受腰椎管狹窄癥手術(shù)后是否會(huì)發(fā)生下肢深靜脈血栓。

總之，以0.63 μg/mL 為臨界值，通過(guò)檢測(cè)血漿中D-二聚體含量的高低以預(yù)測(cè)和診斷患者在接受腰椎管狹窄手術(shù)后是否出現(xiàn)下肢深靜脈血栓具有較高的靈敏性和特異性，因此該種診斷和預(yù)測(cè)方法從某種程度上來(lái)說(shuō)擁有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。但是由于我院接收的腰椎管狹窄癥患者例數(shù)較少，而且下肢深靜脈血栓的發(fā)生率較低，因此本研究中血栓組患者人數(shù)過(guò)少，如果想要確定本研究結(jié)果對(duì)臨床診療應(yīng)用是否具有一定的價(jià)值，還需要與本地多家醫(yī)院或者疾病中心進(jìn)行聯(lián)合研究，以便擴(kuò)大樣本量，得到更為精確、可信度更高的研究結(jié)果。

綜上所述，本研究所得出的結(jié)論和以往的相關(guān)研究相比擁有較高的符合性，對(duì)于醫(yī)學(xué)界有關(guān)D-二聚體在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用和下肢深靜脈血栓形成預(yù)測(cè)以及診斷的研究能夠提供一定的理論數(shù)據(jù)參考。如果該種檢測(cè)方法的準(zhǔn)確性和安全性得到證實(shí)，或者其診斷和預(yù)測(cè)效果已經(jīng)在醫(yī)院中得到臨床驗(yàn)證，這種檢測(cè)方法就會(huì)憑借其突出的優(yōu)點(diǎn)在各大小醫(yī)院的臨床上得到廣泛的應(yīng)用，通過(guò)檢測(cè)患者血漿中的D-二聚體含量來(lái)鎖定高危人群，并對(duì)高危人群使用抗凝劑來(lái)預(yù)防血栓的形成，督促高危人群定時(shí)進(jìn)行靜脈彩超檢查，一旦發(fā)現(xiàn)異常醫(yī)護(hù)人員就采取應(yīng)急措施，以便降低下肢深靜脈血栓的發(fā)生率以便降低患者在進(jìn)行腰椎管深靜脈血栓后的并發(fā)癥發(fā)生率[21]，具有重大的臨床意義。

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