陳 剛 宋 勤 智東健 袁勝偉 鐘 鋒

1.貴州省醫(yī)療器械檢測中心，貴州貴陽 550004；2.貴州正鑫實業(yè)有限公司，貴州貴陽 550002

正鑫一消貼水凝膠劑是采用親水性水溶性高分子[1]（甘油、聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉等[2]）和薄荷油、番荔枝植物精油[3-4]等經(jīng)混合工序、煉合工序、涂布工序等工藝制備而成的對腫瘤疼痛起輔助性治療的外用貼劑[5]。 正鑫一消貼水凝膠貼劑制備工藝過程的基本技術要求：對基質(zhì)輔料中活性成分無影響，無毒副作用；能夠使水凝膠基質(zhì)保持良好的皮膚黏附性， 以便較長時間與皮膚作用部位緊密黏附，確保輔助治療的效果；能使水凝膠基質(zhì)保持較好的生物相容性[6]，貼敷后不在皮膚上有殘留，能保持貼片的基本形狀；可反復使用；能確保水凝膠基質(zhì)的含水量，使貼片保持一定保濕性；對皮膚無刺激、無過敏反應。本實驗以煉合時間、攪拌速度、基質(zhì)各組分的添加順序為制備工藝的影響因素，通過以水凝膠劑的基質(zhì)均勻性、涂展性、膜殘留性、皮膚粘貼性為綜合感官考察指標[7]，以涂布均勻性、初黏性、內(nèi)聚力、剝離強度為量化指標進行試驗研究，并用正交設計試驗法[8-10]對最佳工藝條件進行優(yōu)選，以便對正鑫一消貼的原有制備工藝進行優(yōu)化， 不斷地提高產(chǎn)品生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量，更好地服務于廣大患者。

1 儀器與材料

1.1 儀器設備

酸度計（FE20，Mettler Toledo），電子稱（上海稱心衡器有限公司），初黏性測試儀（CZY-G，濟南藍光機電技術有限公司），電熱鼓風干燥箱（DHG-9030A，天津泰斯特儀器有限公司），恒溫恒濕試驗箱（SDH410F，重慶四達試驗設備有限公司），材料試驗機（CMT6502，深圳市新三思材料檢測有限公司）， 電子拉力試驗機（深圳市新三思材料檢測有限公司），剝離強度測試儀（BLD-200N，濟南藍光機電技術有限公司），水凝膠真空攪拌機（天津瑞康巴布醫(yī)藥生物科技有限公司），膏貼滾切機（天津瑞康巴布醫(yī)藥生物科技有限公司），凝膠涂布機（天津瑞康巴布醫(yī)藥生物科技有限公司）。

1.2 材料

甘油（批號：20120520）、聚丙烯酸鈉（批號：20120418）、聚乙烯醇（批號：20111226）、羧甲基纖維素鈉（批號：20120216）、氫氧化鈉（批號：111025）屬于藥用級，由貴州省貴陽市中恒化工購買；薄荷油（批號：120612）屬于藥用級，由江西吉安正大天然香料有限公司提供；番荔枝植物精油（批號：110801），由貴州正鑫實業(yè)有限公司自制。

2 方法與結(jié)果

2.1 正鑫一消貼水凝膠貼劑的制備

按正鑫一消貼的處方量，將薄荷油、番荔枝植物精油、對羥基苯甲酸甲酯倒入小不銹鋼桶內(nèi)，用攪拌器進行預混5 min 至混合均勻，即得混合液①備用；將聚乙烯醇、溶脹好的羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸鈉、一半量純化水依次倒入不銹鋼桶，用攪拌器攪拌10 min至均勻，即得混合液②備用；將甘油、氫氧化鈉、青色色素、 剩余純化水等其他輔料依次倒入不銹鋼桶內(nèi)，用攪拌器攪拌5 min 至均勻， 即得混合液③備用；然后依次將混合液①②③倒入煉合罐內(nèi)進行煉合，即得均質(zhì)的水凝膠基質(zhì)，將制備好的水凝膠基質(zhì)在無紡布上涂布均勻，固化成型、切割、覆膜，即得水凝膠基質(zhì)膏體為10 g（70 mm×100 mm）的正鑫一消貼水凝膠貼劑。

2.2 各項指標的測定方法

2.2.1 初黏性的測定方法 采用滾球?qū)嶒炑b置， 按照GB/T4852-2002 壓敏膠貼帶初黏性測試方法（斜面滾球法）進行實驗[11-12]，以水凝膠膏面能黏住10 號鋼球的時間表示其黏性的大?。ā? s）。 水凝膠膏面能黏住鋼球的時間越長，表示其初黏性越大。

在室溫下，隨機抽取供試品1 片并剝下塑料薄膜，水凝膠膏面向上，用雙面膠紙固定在傾斜角為20°的滾球?qū)嶒炑b置的測試段上。 用鑷子夾住不銹鋼球，放在實驗臺斜面上的放球器內(nèi)， 調(diào)節(jié)放球器的前后位置，使鋼球中心位于助滾段的起始線上，然后松開放球器，不銹鋼球靠斜面向下滾動，當不銹鋼球體到達待測試正鑫一消貼的實驗區(qū)域時，會突然被水凝膠膏面黏住，立即啟動秒表，記錄不銹鋼球在水凝膠膏面上的停留時間。 重復3 次取平均值。

2.2.2 內(nèi)聚力的測定方法 將供試樣品放置在（37±1）℃條件下，保持（30±1）min，取出后將供試樣品的一端粘貼于酚醛板上，其黏著面積為2.0 cm×2.5 cm，供試樣品的另一端夾在電子萬能試驗機上， 然后啟動試驗機，測定水凝膠膏體與酚醛塑料板斷開時的拉力值即內(nèi)聚力的測定值[13-14]，取3 個供試樣品的測定均值。

2.2.3 剝離強度（黏附力）的測定方法 按YY-T0148-2006 規(guī)定的測定方法剪取寬25 mm、長400 mm 的成型正鑫一消貼供試樣品5 貼進行剝離強度測定[15-16]，將試樣貼于不銹鋼板清潔表面的中央，使試樣的兩邊平行于鋼板的兩個長邊。用滾子向試樣的粘貼部分施加壓力，以約60 cm/min 的速度沿試樣長度方向滾壓4次，使其在標準大氣壓下放置10 min。

用力值讀數(shù)范圍在滿量程15%～85%的適宜測力儀器，測定從鋼板剝離試樣所需要的力值（施力角為180°，剝離速度以300 mm/min 的速度剝離）。 觀測第一個25 mm 長度處施加的作用力，然后每30 毫米觀測1 次作用力，取6 次讀數(shù)的平均值。 對另外4 個試樣重復進行試驗，計算5 個試樣的測定平均值。

2.2.4 涂布均勻性考察方法 涂布均勻性主要是考察在制備工藝條件下水凝膠基質(zhì)在涂布時有無顆粒感，色澤是否勻一，是否薄厚均勻。 本實驗以涂布在無紡布上無顆粒感、色澤均一、薄厚一致者為9～10 分；有微量細小顆粒、色澤均一、薄厚一致者為7～8 分；有少量細小顆粒、色澤基本均一、薄厚基本一致者為5～6分；有少量細小顆粒、色澤不均一、薄厚不一致者得3～4 分的標準逐級進行評分[17]。

2.2.5 其他考察指標的測定結(jié)果要求 ①基質(zhì)均勻性：制備的基質(zhì)均勻性一致，淺藍色，無膠團，少氣泡；②涂展性：涂布時以膏體均勻性不斷條、無氣泡或少氣泡為佳；③膜殘留性：取成型的水凝膠貼片5 貼，180°剝離，皮膚應無殘留；④皮膚粘貼性：將成型的水凝膠貼劑貼于皮膚不脫落，邊角應與皮膚粘連無縫，可反復使用。

2.3 工藝條件的優(yōu)選及數(shù)據(jù)分析

在水凝膠基質(zhì)制備的工藝條件方面，有3 個重要影響因素：煉合時間、攪拌速度以及基質(zhì)各組分的添加順序。 其中煉合時間是一個關鍵因素，煉合時間太長，會使水凝膠基質(zhì)的黏性降低；煉合時間太短，水凝膠基質(zhì)混合不均勻則易形成膠團。攪拌機的攪拌速度也是制備工藝的一個重要影響因素， 攪拌速度過快，會使水凝膠基質(zhì)出現(xiàn)過多氣泡， 使貼劑的黏性下降；攪拌速度太慢，會使水凝膠基質(zhì)不易混合均勻而形成膠團?；|(zhì)各組分的添加順序也對基質(zhì)的制備工藝有重要影響。 見表1。

將正鑫一消貼水凝膠的基質(zhì)組分分為3 個：①增稠劑組分（聚乙烯醇）；②交聯(lián)劑組分（羧甲基纖維素鈉）；③黏稠調(diào)節(jié)劑組分（聚丙烯酸鈉）。本實驗選擇正交設計試驗法，以初黏性、內(nèi)聚力、剝離強度和涂布均勻性為量化的衡量指標，優(yōu)化工藝條件，進行最佳制備工藝的優(yōu)選。 正交試驗結(jié)果見表2。

表2 正交試驗表及其實驗結(jié)果

2.4 結(jié)果分析

初黏性極差優(yōu)化分析結(jié)果見表3，剝離強度極差優(yōu)化分析結(jié)果見表4， 這兩個表的優(yōu)化方案均為A2B2C2；內(nèi)聚力極差優(yōu)化分析結(jié)果見表5，內(nèi)聚力最強的方案應是A3B3C3，但是考慮到內(nèi)聚力太大會造成生產(chǎn)過程中涂布困難或基質(zhì)不平整，影響基質(zhì)的物理性狀，故應選擇內(nèi)聚力適中的因素水平，即選擇A2B2C2水平較好。 涂布均勻性極差分析結(jié)果見表6，通過直觀分析，B2、B3以及C2、C3對涂布均勻 性影響顯著性一致，而A2相對A1、A3對涂布均勻性的影響最顯著，因此綜合考慮其優(yōu)化方案為A2B2C2；最后綜合以上考慮，確定制備工藝的優(yōu)化條件選擇A2B2C2。從各項量化指標的極差優(yōu)化分析結(jié)果可以看出，煉合時間和攪拌速度對正鑫一消貼水凝膠劑的剝離強度有顯著影響，基質(zhì)各組分的添加順序也有一定影響。因此，優(yōu)化得到的最好制備工藝條件是A2B2C2， 即煉合時間30 min，攪拌速度660 r/min， 添加順序為增稠劑組分與交聯(lián)劑組分混合后再加入黏稠調(diào)節(jié)劑組分。

表3 初黏性極差優(yōu)化分析

表4 剝離強度極差優(yōu)化分析

表5 內(nèi)聚力極差優(yōu)化分析

表6 涂布均勻性極差優(yōu)化分析

2.5 驗證實驗

由于最優(yōu)的制備工藝條件為為A2B2C2， 因此，為了驗證在該工藝條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性，需要對小試樣品進行適宜的驗證實驗。以正交設計試驗法優(yōu)選出的最佳工藝條件制備3 批次小試樣品，測定其初黏性、涂布均勻性、內(nèi)聚力、剝離強度的量化指標值以及評定其基質(zhì)均勻性、涂展性、膜殘留性、皮膚粘貼性的感官指標值的符合性。通過驗證試驗的指標測定結(jié)果證明正交設計試驗法優(yōu)選的工藝條件可靠，使水凝膠膏體具有良好的初黏力、涂布均勻性，外觀平整光滑，且能滿足與皮膚有良好的黏合性，結(jié)果見表7和表8。 從驗證實驗結(jié)果可知，其量化指標及感官指標測試結(jié)果均與正交試驗的最佳結(jié)果基本保持一致，說明在該優(yōu)選得到的工藝條件下制備的正鑫一消貼水凝膠質(zhì)量穩(wěn)定可靠，能滿足水凝膠貼劑的各項性能指標要求。

表7 制備工藝驗證實驗的量化指標測試結(jié)果

表8 制備工藝驗證實驗的感官指標測試結(jié)果

2.6 正鑫一消貼貼敷皮膚的時間測定

按優(yōu)化后的制備工藝條件生產(chǎn)小試樣品，將原有制備工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品和優(yōu)化工藝后的小試樣品分別貼敷于10 位被試患者清潔后的上臂內(nèi)側(cè)， 測定從貼敷到自然脫落的時間， 從其時間值評估產(chǎn)品的附著性，結(jié)果見表9。

2.7 正鑫一消貼水凝膠膏體含水量與粘貼穩(wěn)定性的考察

不同含水量的正鑫一消貼水凝膠基質(zhì)貼劑的制備：按照正鑫一消貼的處方量，將薄荷油、番荔枝植物精油、對羥基苯甲酸甲酯倒入小不銹鋼桶內(nèi)，用攪拌器進行預混5 min 至混合均勻；再加入用純化水溶脹好的羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、聚丙烯酸鈉混合液，混合均勻；最后將甘油、氫氧化鈉、青色色素等其他輔料依次倒入不銹鋼桶內(nèi)， 用攪拌器攪拌至混合均勻，分別制成不同含水量的水凝膠基質(zhì)， 分別為20%、30%、40%、50%、60%、70%。 將制備好的水凝膠基質(zhì)在無紡布上均勻進行涂布，固化成型、切割、覆膜，即得水凝膠基質(zhì)膏體為10 g（70 mm×100 mm）的正鑫一消貼水凝膠貼劑，結(jié)果見表10。

表9 貼敷皮膚試驗測定結(jié)果（h）

表10 含水量與粘貼性的關系

2.8 正鑫一消貼水凝膠膏體的黏度與pH 值關系的考察

測定正鑫一消貼水凝膠不同黏度與pH 值指標的關系，結(jié)果是pH 值1.0～6.0 時，黏度隨pH 值增加而顯著上升； 在pH 值6.0～7.0 時水凝膠膏體的黏度趨于平衡；pH 值7.0～9.0 時，黏度隨pH 值增加而呈下降趨勢。說明在該優(yōu)化工藝條件下生產(chǎn)的水凝膠貼劑的黏度性能在pH 值6.0～7.0時為最佳，結(jié)果見表11。

3 討論

經(jīng)過正交試驗及對各因素在不同水平下的極差優(yōu)化分析，確定了正鑫一消貼的工藝優(yōu)化條件：A2B2C2為最佳（煉合時間30 min，攪拌速度660 r/min，增稠劑組分應先與交聯(lián)劑組分進行充分混合，最后再加入黏稠調(diào)節(jié)劑組分）。按優(yōu)選工藝條件生產(chǎn)的正鑫一消貼水凝膠貼劑，通過驗證試驗[18-20]考察了各項指標的穩(wěn)定性，說明經(jīng)本法制備的正鑫一消貼水凝膠貼劑質(zhì)量穩(wěn)定、可靠，能滿足水凝膠貼劑的各項性能指標要求。

表11 黏度與pH 值的關系

水凝膠劑的含水量對粘貼穩(wěn)定性有重要影響，水不僅起到保濕和促使皮膚角質(zhì)層軟化的作用，適宜的含水量還能保證貼劑具有優(yōu)良、 穩(wěn)定的粘貼性能，能使貼劑延時從皮膚脫落而利于有效成分的透皮吸收作用。 從考察實驗的結(jié)果分析，含水量在60%時粘貼性達到最佳值， 而含水量40%～60%的范圍是粘貼性的一個穩(wěn)定區(qū)間，因此，膏體含水量為每100 克水凝膠不少于40 g 時粘貼性能穩(wěn)定。

在水凝膠的制備工藝中，pH 值也對水凝膠基質(zhì)的黏度有直接的影響，從考察實驗的結(jié)果分析，在pH值6.0～7.0 時水凝膠膏體的黏度趨于平衡， 此時水凝膠貼劑的粘貼性能最佳。

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