姚璐，田國祥，武云濤，夏常泉，王曉兵，張薇

· 論著 ·

二甲雙胍分別聯(lián)合利拉魯肽及甘精胰島素治療2型糖尿病的臨床觀察

姚璐，田國祥，武云濤，夏常泉，王曉兵，張薇

目的觀察單純使用二甲雙胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者分別聯(lián)合利拉魯肽及甘精胰島素治療的臨床療效與安全性。方法納入2012年2月至2013年5月在北京軍區(qū)總醫(yī)院內(nèi)分泌科門診就診的單純使用二甲雙胍超過3個月血糖控制不佳[糖化血紅蛋白（HbA1c）＞7%]的2型糖尿病患者40例，其中男性28例，女性12例，年齡34～70歲，平均年齡（51.5±7.3）歲。所有患者在繼續(xù)服用鹽酸二甲雙胍片（≥1500 mg/d）的基礎(chǔ)上，隨機分為兩組，利拉魯肽組和甘精胰島素組，每組各20例。分別聯(lián)合應(yīng)用利拉魯肽及甘精胰島素治療12周后，比較兩組患者治療前后HbA1c、空腹血糖、餐后2 h血糖、血脂、體質(zhì)指數(shù)（BMI）及低血糖等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果與治療前比較，利拉魯肽組治療后BMI[（28.32 ±0.35）kg/m2vs. （26.75±1.10）kg/m2]、空腹血糖[（10.23±2.14）mmol/L vs. （7.06±1.09）mmol/L]、餐后2小時血糖[（14.68±4.43）mmol/L vs. （9.35±1.84）mmol/L]、低密度脂蛋白膽固醇[（2.76±0.97）mmol/L vs. （2.05±0.97）mmol/L]下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）；HbA1c[（8.84±1.15）% vs.（7.34±0.66）%]下降，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。與治療前比較，甘精胰島素組治療后空腹血糖[（9.78±1.06）mmol/L vs. （6.72±1.58）mmol/L]下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）；HbA1c也[（8.34±0.48）% vs. （7.44±0.28）%]下降，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。與甘精胰島素組治療后比較，利拉魯肽組治療后低密度脂蛋白膽固醇降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療期間均未發(fā)生低血糖，利拉魯肽組有3例出現(xiàn)輕微胃腸道反應(yīng)，甘精胰島素組無胃腸道反應(yīng)。結(jié)論單純使用二甲雙胍3個月后血糖控制不佳的2型糖尿病患者聯(lián)合應(yīng)用利拉魯肽及甘精胰島素治療安全有效，利拉魯肽值得臨床推廣應(yīng)用。

2型糖尿??；利拉魯肽；甘精胰島素

以胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷為主要特征的2型糖尿病發(fā)病率較高，嚴(yán)重威脅患者的生命健康。糖尿病長期高血糖將導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，如糖尿病腎病、糖尿病神經(jīng)病變以及糖尿病足等。因此，控制血糖是治療2型糖尿病的關(guān)鍵。隨著疾病的進展，患者需要更多的藥物甚至胰島素來控制血糖，而大部分藥物都會有體重增加、低血糖等不良反應(yīng)。2型糖尿病惡化的重要原因是胰島β細(xì)胞功能的進行性衰退。利拉魯肽是一種新型的GLP-1類似物，研究顯示利拉魯肽在控制血糖的同時，在改善β細(xì)胞功能、控制體重及減少低血糖發(fā)生率等方面具有優(yōu)勢。本研究在單獨應(yīng)用二甲雙胍后血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，比較應(yīng)用利拉魯肽和甘精胰島素治療后的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象和分組納入2012年2月至2013年5月在北京軍區(qū)總醫(yī)院內(nèi)分泌科門診就診的2型糖尿病患者40例，其中男性28例，女性12例，年齡34～70歲，平均年齡（51.5±7.3）歲，病程3～10年。所有患者均符合1999年WHO定義的2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且所有患者符合以下條件：（1）入選前所有患者均口服鹽酸二甲雙胍片（格華止）≥1500 mg/d，服藥時間超過3個月；（2）糖化血紅蛋白（HbA1c）＞7%。排除標(biāo)準(zhǔn)：慢性胰腺炎；肝腎功能不良；慢性甲狀腺疾?。蝗焉?、哺乳期婦女；嚴(yán)重心腦血管疾病。所有患者在繼續(xù)服用鹽酸二甲雙胍片（≥1500 mg/ d）的基礎(chǔ)上，隨機分為兩組，利拉魯肽組（丹麥諾和諾德公司生產(chǎn)，批號：DP50658-1）和甘精胰島素組（賽諾菲安萬特公司生產(chǎn)，批號：4B052A），每組各20例。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法利拉魯肽組起始用量為0.6 mg，1/日皮下注射，每周測空腹血糖（FBG），根據(jù)血糖情況調(diào)整藥物劑量，如FBG＞7.0 mmol/L，則利拉魯肽加量至1.2 mg/d，皮下注射，最大應(yīng)用劑量可增加至1.8 mg/d。甘精胰島素組起始劑量為0.2 iu/kg/d，每日睡前皮下注射，每周測空腹血糖，根據(jù)血糖水平調(diào)整甘精胰島素用量。血糖控制的目標(biāo)值為：FBG 4.0～7.0 mmol/L，餐后2 h血糖為10 mmol/L以下。連續(xù)治療12周。治療期間如發(fā)生低血糖，適當(dāng)降低用藥量。整個治療期間患者維持合理控制飲食、適量運動等非藥物治療。

1.2.2 觀察指標(biāo) 所有患者均在治療前和治療12周后于早晨空腹抽血檢測FBG、餐后2h血糖、HbA1c、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），體質(zhì)指數(shù)（BMI），并記錄低血糖、胃腸道不適以及肝腎功能異常等不良反應(yīng)。糖化血紅蛋白采用酶聯(lián)免疫法測定（使用日本奧林巴斯AU5421全自動生化分析儀），F(xiàn)BG、餐后2 h血糖及血脂采用羅氏公司MODULAR P800全自動生化分析儀測定。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法統(tǒng)計學(xué)SPSS 17.0軟件進行處理，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后各項指標(biāo)的變化 與治療前比較，利拉魯肽組治療后BMI[（28.32±0.35）kg/m2vs. （26.75±1.10）kg/m2]、FBG[（10.23 ±2.14）mmol/L vs. （7.06±1.09）mmol/L]、餐后2h血糖[（14.68±4.43）mmol/L vs. （9.35± 1.84）mmol/L]、LDL-C[（2.76±0.97）mmol/L vs. （2.05±0.97）mmol/L]下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）；HbA1c[（8.84±1.15）% vs. （7.34±0.66）%]下降，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。與治療前比較，甘精胰島素組治療后FBG[（9.78±1.06）mmol/L vs. （6.72 ±1.58）mmol/L]下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）；HbA1c[（8.34±0.48）% vs. （7.44 ±0.28）%]下降，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。與甘精胰島素組治療后比較，利拉魯肽組治療后LDL-C降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

2.2 不良反應(yīng)治療期間兩組患者均未發(fā)生低血糖。利拉魯肽組有3例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，主要表現(xiàn)為食欲下降、輕微惡心，未予特殊處理，隨著用藥時間的延長，癥狀逐漸減輕直至消失。甘精胰島素組無胃腸道反應(yīng)。

3 討論

2型糖尿病是一種常見慢性疾病，調(diào)查結(jié)果顯示中國成人糖尿病的患病率為9.7%[1]，糖尿病給患者和社會都帶來了經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。UKPDS研究顯示[2]，超過50%的2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能缺失，隨著病程的進展，胰島β細(xì)胞功能不斷衰退。因此改善胰島β細(xì)胞功能對2型糖尿病的治療起到重要作用。

胰高血糖素樣肽（GLP-1）類似物是新一代用于2型糖尿病治療的藥物，在第44屆歐洲糖尿病研究協(xié)會年會上，利拉魯肽作為新一代以腸源性激素為基礎(chǔ)的降糖藥物經(jīng)10年研發(fā)首次面世，于2009年7月、2010年1月分別在歐盟、日本和美國上市[3]。其結(jié)構(gòu)與人天然GLP-1具有97%同源性，是第一個用于臨床的人GLP-1類似物[4]。利拉魯肽可同時作用β細(xì)胞和α細(xì)胞，在葡萄糖升高時能夠有效刺激胰島素的分泌和降低胰高血糖素，起到α、β細(xì)胞功能雙調(diào)節(jié)作用[5]。利拉魯肽是GLP-1類似物，研究表明GLP-1可以與人類心血管組織的GLP-1受體結(jié)合，改善內(nèi)皮細(xì)胞的功能，增加射血分?jǐn)?shù)和促進心肌梗死后心肌功能的恢復(fù)[6,7]。Plutzky等[8]對LEAD的Meta分析也表明，應(yīng)用利拉魯肽26周后總膽固醇、游離脂肪酸等顯著下降，因此降低了2型糖尿病患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險。BMI是心血管疾病和2型糖尿病的獨立危險因素，臨床研究也證實無論單獨應(yīng)用或與其他降糖藥物聯(lián)用，利拉魯肽均能減輕2型糖尿病患者的體重[9]，其血糖調(diào)節(jié)作用呈葡萄糖濃度依賴性，因此發(fā)生低血糖風(fēng)險低[9,10]。甘精胰島素是采用基因重組技術(shù)生成的一種胰島素類似物，其作用曲線更接近生理胰島素分泌特點，作用時間長，能持續(xù)長達24 h。研究表明，甘精胰島素除能顯著降低FBG外，還可降低餐后血糖，并且低血糖發(fā)生率低，臨床應(yīng)用安全。

表1 兩組患者治療前后各項指標(biāo)的比較

本研究發(fā)現(xiàn)，在單純使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者中聯(lián)合應(yīng)用利拉魯肽或甘精胰島素治療12周后，兩組患者的FBG、HbA1c及血脂均降低。

綜上所述，利拉魯肽具有葡萄糖濃度依賴的降糖效果，并具有改善β細(xì)胞功能、降低體重、心血管保護作用、低血糖發(fā)生率低等優(yōu)勢，為2型糖尿病的治療提供了新的途徑。

[1] 王軍志. 生物技術(shù)藥物研究開發(fā)和質(zhì)量控制[M]. 第2版. 北京:科學(xué)出版社,2007:693-5.

[2] Anon UK. Prospective diabetes study 16. Overview of 6 years,therapy of type Ⅱdiabetes：a progressive disease[J]. Diabetes,1995,44(11): 1249-58.

[3] 劉勝男. 2型糖尿病治療新藥—利拉魯肽最新研究結(jié)果公布[J]. 藥品評價,2010,7(20):61.

[4] 中國藥典（三部）[S]. 2010:附錄56-61.

[5] Donning BE,Foley JE,AhrenB. Alpha cell function in health and disease：influence of glucagon-like peptide-1[J]. Diabetologia,2005, 48(9):1700-13.

[6] 潘長玉. 從近期研究看GLP-1對心血管的作用[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志,2010,26(5):5a1-4.

[7] Nystrom T,Gumiak MK,Zhang Q,et al. Effects of ghcagon like peptide-1 on endothelial function in type 2 diabetes patients with stable coronary disease[J]. Am J Phsial Endocrinol Metab,2004,287(6):E1209-15.

[8] Plutsky J,Gadder A,Tort AD,et al. Meta-analysis demonstrates that lirnglatide,a once-daily human GLP-1 analogue,significantly reduces and other markers of cardiovascular risk in 2 diabetes[J]. Diabetology,2009,52(Suppl 1):P762-5.

[9] Bode B. Liraglutide: a review of the first once-daily GLP-1 receptor[J]. Am J Manag Care,2011,17(2Suppl):S59-70.

[10] Dharmalingam M,Sriam U,Baruah MP. Liraglutide:A review of its therapeutie use as a once daily GLP-1 analog for the management of type 2 diabetes mellitus[J]. Indian J Endocrinol Metab,2011,15(1):9-17.

Treatment of type 2 diabetes mellitus with metformin combining liraglutide or metformin combining insulin glargine

YAO Lu*, TIAN Guo-xiang, WU Yun-tao, XIA Chang-quan, WANG Xiao-bing, ZHANG Wei.*Forth Cadre Department, General Hospital of PLA Beijing Military Area Command, Beijing 100700, China.

ObjectiveTo observe the curative effect and safety of metformin combining liraglutide or metformin combining insulin glargine in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) who were treated with only metformin and plasma glucose was not controlled well.MethodsThe patients [n=40, male 28, female 12, aged from 34 to 70 and average age=(51.5±7.3)], treated with only metformin over 3 m and plasma glucose was not controlled well (HbA1c＞7%), were chosen from Feb. 2012 to May 2013, and divided randomly into liraglutide group and insulin glargine group (each n=20) on the base of continuous treatment of metformin (≥1500 mg/d). After 12 w, the changes of glycated hemoglobin (HbAlc), fasting plasma glucose (FPG), 2 hour postprandial blood glucose (2hPBG), blood fat and body mass index (BMI) and occurrence of adverse reactions including hypoglycemia were compared between 2 groups before and after treatment.ResultsCompared with those before treatment, BMI [(28.32 ±0.35) kg/m2vs. (26.75±1.10) kg/m2], FPG [(10.23±2.14) mmol/L vs. (7.06±1.09) mmol/L], 2hPBG [(14.68± 4.43) mmol/L vs. (9.35±1.84) mmol/L] and LDL-C [(2.76±0.97) mmol/L vs. (2.05±0.97) mmol/L, all P＜0.05] decreased, and HbAlc decreased [(8.84±1.15)% vs. (7.34±0.66)%, P＜0.01] in liraglutide group after treatment. Compared with those before treatment, FPG [(9.78±1.06) mmol/L vs. (6.72±1.58) mmol/L, all P＜0.05] and HbAlc [(8.34±0.48)% vs. (7.44±0.28)%, P＜0.01] decreased in insulin glargine group after treatment. After treatment, LDL-C decreased in liraglutide group compared with that in insulin glargine group (P＜0.05). There was no case with hypoglycemia in 2 groups, and there were 3 cases with mild gastrointestinal reaction in liraglutide group.ConclusionMetformin combining liraglutide or insulin glargine, especially combining liraglutide, is effective and safe in patients with T2DM who were treated with only metformin and plasma glucose was not controlled well.

Type 2 diabetes mellitus; Liraglutide; Insulin glargine

R587.1

A

1674-4055(2015)01-0100-03

2014-11-12）

（責(zé)任編輯：姚雪莉）

100700 北京,北京軍區(qū)總醫(yī)院干四科

張薇,E-mail:m-wei292@126.com

10.3969/j.1674-4055.2015.01.31