葉平

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從IMPROVE-IT研究再論動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病的二級(jí)預(yù)防

葉平

葉平 教授

2014年11月17日在美國心臟病學(xué)大會(huì)（AHA）上公布了備受關(guān)注的大型臨床試驗(yàn)IMPROVE-IT研究結(jié)果，其結(jié)果全文即將發(fā)于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。IMPROVE-IT（IMProved Reduction of Outcomes：Vytorin Efficacy International Trial [進(jìn)一步降低終點(diǎn)事件：葆至能療效國際試驗(yàn)]）是一項(xiàng)在急性冠脈綜合征的高?；颊咧写_認(rèn)葆至能（依折麥布+辛伐他汀）與辛伐他汀單藥相比的臨床獲益和安全性的國際多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。其研究設(shè)計(jì)為急性冠脈綜合征穩(wěn)定后10 d內(nèi)的患者以1:1隨機(jī)分至辛伐他汀40 mg/d單藥治療或辛伐他汀40 mg/d聯(lián)合依折麥布10 mg/d治療，隨訪至少2.5年，以事件驅(qū)動(dòng)為基礎(chǔ)（至少發(fā)生5250例事件）。受試者基線低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平的條件：若未服用降脂藥物，LDL-C 50～125 mg/dL；若服用降脂藥物則為50～100 mg/dL。這一入組條件的限制是為確保受試者通過辛伐他汀40 mg/d背景治療能夠達(dá)到LDL-C＜70 mg/dL，從而評(píng)價(jià)在此基礎(chǔ)上加用依折麥布后，將LDL-C進(jìn)一步下降的心血管獲益是否仍有空間。主要研究終點(diǎn)為復(fù)合終點(diǎn)，包括心血管死亡、心肌梗死、因不穩(wěn)定型心絞痛住院、血運(yùn)重建（隨機(jī)后＞30 d）或卒中。

IMPROVE-IT研究共納入18 144例受試者，辛伐他汀單藥組9077例，依折麥布聯(lián)用組9067例，共發(fā)生5314例主要終點(diǎn)事件，中位隨訪時(shí)間長達(dá)6年。意向性治療（ITT）分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)期間辛伐他汀單藥組LDL-C平均水平為69.5 mg/dL，依折麥布聯(lián)合組為53.7 mg/dL，較單藥治療組降低23%。7年主要終點(diǎn)事件發(fā)生率辛伐他汀單藥組為34.7%，依折麥布聯(lián)用組為32.7%，聯(lián)合治療可降低主要終點(diǎn)事件6.4%（P=0.016）。

IMPROVE-IT研究中LDL-C降幅與心血管終點(diǎn)獲益的相關(guān)性與26項(xiàng)他汀薈萃分析CTT的LDL-C降低幅度與心血管事件間的線性曲線相匹配，因而IMPROVE-IT研究在心血管獲益方面的結(jié)論為：①非他汀類藥物，依折麥布在他汀基礎(chǔ)上可帶來動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）二級(jí)預(yù)防的更多心血管獲益，其獲益程度與LDL-C降幅間的相關(guān)性同他汀并無不同；②在更低的LDL-C水平下（53.7 mg/dL vs. 69.5 mg/dL之間），LDL-C降幅與心血管獲益呈線性關(guān)系仍然延續(xù)。

IMPROVE-IT研究的安全性結(jié)果同樣值得關(guān)注。7年間值得關(guān)注的各項(xiàng)安全性指標(biāo)，如癌癥、肝酶、肌病或橫紋肌溶解及膽囊相關(guān)不良事件等，兩組間無差異，依折麥布本身的安全性得到確認(rèn)。且從側(cè)面可以說明，經(jīng)治療后LDL-C本身降到50 mg/dL左右與70 mg/dL的安全性并無顯著差別。從循證醫(yī)學(xué)角度提示，LDL-C降至50 mg/dL是安全的，至少可以解除關(guān)于LDL-C降低帶來安全性問題的顧慮。

1 IMPROVE-IT研究引發(fā)的思考

IMPROVE-IT研究引起全球巨大關(guān)注的焦點(diǎn)在于膽固醇理論是否確立。動(dòng)脈粥樣硬化性疾病是一組包括冠心病，缺血性卒中及周圍血管疾病在內(nèi)的所有動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的疾病的總稱[1]（2013 AHA/ACC指南）。人類的動(dòng)脈粥樣硬化由來已久，在4000年前的木乃伊中使用影像學(xué)手段，其中137具尸體中有47具（34%）檢測到動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的存在[2]?？梢?，動(dòng)脈粥樣硬化始終伴隨人類。動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的預(yù)防思路從上世紀(jì)80年代起已很清晰，即從動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生發(fā)展的始動(dòng)因素--膽固醇沉積到動(dòng)脈壁內(nèi)皮下入手。影響膽固醇沉積到動(dòng)脈血管內(nèi)皮下的因素很多，如血管內(nèi)皮完整性，氧化應(yīng)激和炎癥等，然而迄今被證明有效的干預(yù)手段只有降低血膽固醇水平。因此，如何降低血膽固醇水平及降低幅度成為動(dòng)脈粥樣硬化性疾病防治的重點(diǎn)問題。

2 何種手段降低膽固醇水平能夠防治ASCVD

他汀類藥物作為抑制體內(nèi)膽固醇合成的藥物，可有效降低血中LDL-C水平。上世紀(jì)90年代“4S研究”以來，他汀類藥物的大量證據(jù)已經(jīng)證明LDL-C降幅和心血管風(fēng)險(xiǎn)的線性相關(guān)性[3,4]。隨著證據(jù)的增加，他汀類從一種降低血中LDL-C的藥物衍生出眾多的降脂外作用，例如抗炎，抗血小板等。然而，在他汀類藥物基礎(chǔ)上加用煙酸類、貝特類和膽固醇吸收抑制劑為代表的非他汀類藥物，以其在ASCVD二級(jí)預(yù)防的證據(jù)不夠充分，臨床價(jià)值受到質(zhì)疑。

IMPROVE研究首次顯示，他汀單藥治療、依折麥布/他汀聯(lián)合治療顯著降低LDL-C，從而顯著減少心血管終點(diǎn)事件。需要澄清的問題是，他汀類藥物，或依折麥布聯(lián)合他汀類治療帶來的心血管獲益是源于其降LDL-C的作用，還是某種藥物的獨(dú)特作用？2012年發(fā)表的孟德爾隨機(jī)對(duì)照研究[5]分析了312 321例患者長期暴露于低LDL-C相關(guān)的6個(gè)基因的9個(gè)多態(tài)性的冠心病風(fēng)險(xiǎn)，由基因多態(tài)性導(dǎo)致的LDL-C每降低1 mmol/L，冠心病風(fēng)險(xiǎn)下降54.5%，顯著優(yōu)于他汀治療LDL-C每降低1 mmol/L，冠心病風(fēng)險(xiǎn)下降21%，首次從遺傳學(xué)角度闡述了LDL-C與心血管病關(guān)系。2014年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的NPC1L1失活突變與LDL-C降低和冠心病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的研究[6]。在7246例歐洲、非洲和南非原著民冠心病患者和14 728例對(duì)照中對(duì)NPC1L1外顯子進(jìn)行測序，找到NPC1L1失活相關(guān)的突變，并在22 590例冠心病患者和68 412例對(duì)照者中驗(yàn)證。發(fā)現(xiàn)15例攜帶該突變的患者平均LDL-C降低0.31 mmol/L，相對(duì)應(yīng)的冠心病風(fēng)險(xiǎn)降低53%。類似研究[7]還發(fā)現(xiàn)單獨(dú)攜帶NPC1L1（依折麥布治療的作用靶點(diǎn)）、HMGCR（他汀治療的作用靶點(diǎn)）基因多態(tài)性導(dǎo)致的低LDL-C狀態(tài)與冠心病風(fēng)險(xiǎn)降低成線性關(guān)系，同時(shí)攜帶者雙基因多態(tài)性者冠心病風(fēng)險(xiǎn)下降與單獨(dú)攜帶相比具有累加效應(yīng)，從遺傳學(xué)角度支持他汀聯(lián)合依折麥布降低LDL-C進(jìn)一步降低心血管事件的臨床研究結(jié)果。以上針對(duì)降膽固醇藥物干預(yù)靶點(diǎn)的基因研究使膽固醇理論的真實(shí)性進(jìn)一步得到驗(yàn)證，充分說明能夠降低膽固醇水平的治療就能減少心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，是對(duì)他汀類多效性作用的挑戰(zhàn)。

除剛發(fā)布結(jié)果的IMPROVE-IT研究外，依折麥布聯(lián)合辛伐他汀與安慰劑對(duì)照的SHARP研究[8]在CKD患者中證實(shí)降低LDL-C使動(dòng)脈粥樣硬化性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)降低17%。SEAS研究[9]是在主動(dòng)脈瓣狹窄患者中評(píng)價(jià)依折麥布10 mg/d與辛伐他汀40 mg/d聯(lián)合治療與安慰劑對(duì)比的研究，其主要終點(diǎn)包括主動(dòng)脈瓣置換等復(fù)合心血管事件終點(diǎn)無差異，但次要終點(diǎn)缺血性心血管病風(fēng)險(xiǎn)下降50%。進(jìn)一步分組分析[10]根據(jù)主動(dòng)瓣口血流速度將主動(dòng)脈瓣狹窄分為輕、中和重度（分別為＜2.8 m/s，2.8～3.3 m/s和＜3.3 m/s），其中輕、中度主動(dòng)脈瓣狹窄組的患者，LDL-C相對(duì)應(yīng)的缺血性心血管事件風(fēng)險(xiǎn)下降47%和36%；而嚴(yán)重病變組無明顯獲益。SHARP研究與SEAS研究的亞組分析與CTT薈萃結(jié)果一致[11]。結(jié)合IMPROVE-IT研究的結(jié)果，進(jìn)一步證實(shí)依折麥布降低LDL-C是心血管終點(diǎn)獲益的根本，而非他汀所特有，也再次證實(shí)了膽固醇理論。

3 LDL-C在ASCVD的二級(jí)預(yù)防是否低一些更好

各國血脂指南均將LDL-C作為ASCVD防治的首要目標(biāo)，但對(duì)于ASCVD的二級(jí)預(yù)防是否LDL-C水平低一些更好已是近十年大型臨床試驗(yàn)關(guān)注的焦點(diǎn)。

他汀問世20年間，其研究一再將LDL-C推向更低的水平，無論從心血管獲益還是安全性方面，一再證明“低一些更好”的理念。CTT薈萃分析[12]覆蓋了從基線LDL-C水平很高的4S研究（4.88 mmol/L）至較低的A to Z研究（2.09 mmol/L）共26項(xiàng)以心血管事件為終點(diǎn)的他汀研究。結(jié)果顯示，無論基線LDL-C水平如何，只要降低1 mmol/L的LDL-C，就可帶來20%左右心血管獲益。其中PROVE-IT研究[13]阿托伐他汀80 mg治療組，平均LDL-C水平降至1.4 mmol/L（62 mg/dL），較普伐他汀40 mg治療使LDL-C降至95 mg/dL心血管顯著獲益。說明LDL-C在1.4 mmol/L以上的范圍內(nèi)與心血管獲益呈線性相關(guān)關(guān)系。

如果繼續(xù)降低LDL-C水平可否繼續(xù)保持與心血管獲益的線性關(guān)系，還是像血壓和血糖一樣存在“J”型曲線是降脂領(lǐng)域中的關(guān)注焦點(diǎn)。IMPROVE-IT研究中依折麥布與辛伐他汀聯(lián)合治療組強(qiáng)效降低LDL-C達(dá)到53 mg/dL，表明至少LDL-C在53 mg/dL以上仍可在ASCVD的二級(jí)預(yù)防上獲益。同時(shí)，并未因LDL-C進(jìn)一步降低出現(xiàn)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)以及臨床相關(guān)不良反應(yīng)的增加，為未來新型降膽固醇藥物進(jìn)一步降低LDL-C治療的安全性奠定了基礎(chǔ)。

總之，IMPROVE-IT研究可回答以下問題：①降膽固醇手段不重要，降幅更重要，即膽固醇理論的重要性。②LDL-C至少降到53 mg/dL仍有心血管獲益。③在他汀基礎(chǔ)上加用依折麥布將LDL-C降低到70 mg/dL以下是安全的。該研究結(jié)果對(duì)未來血脂指南中關(guān)于非他汀類藥物的定位具有重要的參考，也對(duì)未來ASCVD的防治提供重要的研究證據(jù)。

[1] Stone NJ,Robinson JG,Lichtenstein AH,et al. American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J]. J Am Coll Cardiol,2014,63(25 Pt B):2889-934.

[2] Thompson RC,Allam AH,Lombardi GP,et al. Atherosclerosis across 4000 years of human history: the Horus study of four ancient populations[J]. Lancet,2013,381(9873):1211-22.

[3] Baigent C,Keech A,Kearney PM,et al. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins[J]. Lancet,2005,366(9493):1267-78.

[4] Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration,Baigent C, Blackwell L,et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials[J]. Lancet,2010,376(9753):1670-81.

[5] Ference BA,Yoo W,Alesh I,et al. Effect of long-term exposure to lower low-density lipoprotein cholesterol beginning early in life on the risk of coronary heart disease: a Mendelian randomization analysis[J]. J Am Coll Cardiol,2012,60(25):2631-9.

[6] Myocardial Infarction Genetics Consortium Investigators, Stitziel NO, Won HH,et al. Inactivating mutations in NPC1L1 and protection from coronary heart disease[J]. N Engl J Med,2014,371(22):2072-82.

[7] 2014 AHA poster: 19754 - 2014 [Board #2258] Effect of Naturally Random Allocation to Lower LDL-C Mediated by Polymorphisms in NPC1L1, HMGCR or Both on the Risk of Coronary Heart Disease: a 2x2 Factorial Mendelian Randomization Study.Core 2. Epidemiology and Prevention of CV Disease: Physiology, Pharmacology and Lifestyle 208. Preventive Interventions: Population and Clinical Trials. Presented on Sunday, November 16, 2014,9:30 AM.

[8] Baigent C,Landray MJ,Reith C,et al. SHARP Investigators. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial[J]. Lancet,2011 Jun 25,377(9784):2181-92.

[9] Rosseb? AB,Pedersen TR,Boman K,et al. SEAS Investigators. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis[J]. N Engl J Med,2008,359(13):1343-56.

[10] Holme I,Boman K,Brudi P,et al. Observed and predicted reduction of ischemic cardiovascular events in the Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis trial[J]. Am J Cardiol,2010,105(12):1802-8.

[11] Cohen JC,Boerwinkle E,Mosley TH Jr,et al. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease[J]. N Engl J Med,2006,354(12):1264-72.

[12] Grundy SM,Cleeman JI,Merz CN,et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines[J]. Circulation,2004,110(2):227-39.

[13] Cannon CP,Braunwald E,McCabe CH. Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes[J]. N Engl J Med, 2004,350(15):1495-504.

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2014-11-06）

（責(zé)任編輯：孫竹）

100085 北京,中國人民解放軍總醫(yī)院老年心血管內(nèi)科

10.3969/j.1674-4055.2015.01.01