余 昕， 朱 燁， 歐麗蘭， 袁葉飛， 張 丹

（四川醫(yī)科大學(xué)，四川瀘州646000）

鴨跖草抗炎活性部位篩選及抗炎機制

余 昕， 朱 燁， 歐麗蘭， 袁葉飛， 張 丹*

（四川醫(yī)科大學(xué)，四川瀘州646000）

目的篩選鴨跖草抗炎作用的活性部位，并研究其抗炎機制。方法采用二甲苯致小鼠耳腫脹模型、冰醋酸致小鼠腹腔毛細血管通透性模型、角叉菜膠誘導(dǎo)大鼠足跖腫脹，進行抗炎活性篩選；測定胸膜炎大鼠胸腔滲出液丙二醛（MDA）、前列腺素E2（PGE2）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素-1β（IL-1β）水平以及肺組織一氧化氮（NO）、PGE2、TNF-α、IL-1β和MDA水平，探討抗炎機制。結(jié)果與5%吐溫-80組比較，水溶部位高、中劑量（30、15 g/kg）對二甲苯致小鼠耳廓腫脹、急性炎癥導(dǎo)致的腹腔毛細血管通透性、角叉菜膠引起的大鼠足跖腫脹均有顯著抑制作用 （P＜0.05，0.01），其余部位活性弱或基本無活性；鴨跖草水溶部位組 （15 g/kg）能抑制胸腔液MDA、PGE2、TNF-α、IL-1β水平升高（P＜0.01）；鴨跖草水溶部位組（15 g/kg）能抑制肺組織NO、MDA、PGE2、TNF-α、IL-1β水平升高 （P＜0.01）。結(jié)論鴨跖草水溶部位為抗炎活性部位，抗炎作用可能與其抑制炎癥介質(zhì)產(chǎn)生和抗氧化作用有關(guān)。

鴨跖草；抗炎；活性部位；篩選；抗炎機制

鴨跖草為鴨跖草科鴨跖草屬植物鴨跖草Commelina communis L.的全草，性寒，味甘、淡，歸肺、胃、小腸經(jīng)，具有清熱瀉火、解毒、利水消腫的功效，用于治療感冒發(fā)熱、熱病煩渴、咽喉腫痛、水腫尿少、熱淋澀痛、癰腫疔毒［1］。為清熱解毒類常用中藥之一，生于路旁、田邊、河岸、宅旁、山坡及林緣陰濕處，全國大部分地區(qū)均有分布。近年來研究發(fā)現(xiàn)鴨跖草具有抑菌、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗高血糖、止咳、抗氧化、抗流感病毒、保肝等多種藥理作用［2-4］，但對與其功效主治相關(guān)的活性部位及作用機制方面的研究報道較少，本實驗篩選鴨跖草的抗炎活性部位并研究其抗炎機制，為鴨跖草的臨床應(yīng)用提供一定的實驗依據(jù)。

1 材料

1.1 藥物與試劑 鴨跖草 （2013年6月采于四川瀘州，經(jīng)瀘州醫(yī)學(xué)院生藥教研室稅丕先教授鑒定為Commelina communis L.）；醋酸地塞米松 （浙江仙據(jù)制藥有限公司，批號140110）；角叉菜膠 （上海如吉生物科技發(fā)展有限公司，批號120411）；伊文思藍 （上海如吉生物科技發(fā)展有限公司，批號120428）；吐溫-80（成都市科龍化工試劑廠，批號20111210）；二甲苯 （四川航嘉生物醫(yī)藥科技有限責任公司，20120201）；吲哚美辛 （上海金不換蘭考制藥有限公司，批號20130107）；肝素納注射液 （南京建成生物研究所，批號130902）；前列腺素E2試劑盒 （PGE2，北京誠林生物科技有限公司，批號201403）；腫瘤壞死因子-α試劑盒 （TNF-α，上海圻明生物科技有限公司，批號201406）；白細胞介素-1β（IL-1β，上海圻明生物科技有限公司，批號201406）；一氧化氮 （NO）試劑盒 （南京建成生物工程研究所，批號20140211）；丙二醛 （MDA）試劑盒 （南京建成生物工程研究所，批號20140310）；醋酸為分析純。

1.2 動物 SD大鼠 （瀘州醫(yī)學(xué)院實驗動物中心，動物許可證號SCXK［川］2008-16），180～220 g，雄性；ICR小鼠 （瀘州醫(yī)學(xué)院實驗動物中心，動物許可證號SCXK［川］2008-17），18～22 g，雄性。

1.3 儀器 RE-52B旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀 （上海亞榮生化儀器廠），SHZ-D（Ⅲ）循環(huán)水式真空泵 （浙江黃巖求精真空泵廠），ZDHW電熱套（北京中興偉業(yè)儀器有限公司），DZF-1型真空干燥箱 （上海躍進醫(yī)療器械廠），UV1700PC可見光分光光度計 （上海鳳凰光學(xué)科儀有限公司制造），LD4-2A離心機 （北京醫(yī)用離心機廠），AN1574電子分析天平 （上海民橋精密科學(xué)儀器有限公司），DNM-9602型全自動酶標工作站 （北京普朗集團）。

2 方法

2.1 鴨跖草不同提取部位的制備 取鴨跖草1 kg，粉碎成粗粉，用70%乙醇回流提取3次，每次1 h，合并提取液，提取液回收溶劑，減壓濃縮至無醇味，干燥得到總浸膏34.58 g，取出部分浸膏 （24.41 g）至減壓干燥箱中于60℃減壓干燥至無溶劑殘留作為乙醇粗提物，其余浸膏用硅膠拌樣后 （硅膠量∶生藥量=3∶1），依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、水萃取，減壓干燥至無溶劑殘留，得到石油醚部位 （1.06 g）、乙酸乙酯部位 （4.99 g）、正丁醇部位 （7.41 g）及水溶部位 （6.19 g），計算提取物與生藥比，加入5%吐溫-80溶液研磨成混懸液，備用。

2.2 抗炎活性部位篩選

2.2.1 二甲苯致小鼠耳廓腫脹試驗 小鼠170只，隨機分為17組，分別為模型組 （等體積的5%吐溫-80），陽性對照組醋酸地塞米松 （5 mg/kg），乙醇粗提物、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、水各層低、中、高劑量組 （按生藥量計為30、15、7.5 g/kg）。按0.1 mL/10 g容積每日灌胃1次，連續(xù)7 d，最后一次給藥1 h后，各組小鼠于右耳正反兩面涂上二甲苯50μL致炎，左耳作為對照，30 min后脫頸椎處死小鼠，用直徑8 mm打孔器沖下左右耳同一部位的圓片，置萬分之一分析天平上稱定質(zhì)量，按下列公式進行計算。

腫脹度=右耳質(zhì)量-左耳質(zhì)量

耳腫脹抑制率=（模型組腫脹度-給藥組腫脹度）/模型組腫脹度×100%

2.2.2 對冰醋酸致小鼠腹腔毛細血管通透性的影響 分組和劑量同 “2.2.1”項，每日灌胃1次，連續(xù)7 d，末次給藥0.5 h后，每鼠尾靜脈注射0.5%伊文斯藍溶液0.1 mL/10 g，10 m in后腹腔注射0.7%乙酸溶液0.1 mL/10 g，20 m in將小鼠脫頸椎處死，腹腔注射生理鹽水5 m L/只，輕揉腹部，使腹腔內(nèi)液體充分混勻后，用鑷子鑷住并提高后腹部腹壁，剪一小孔，吸取腹腔液，離心5 min，1 000 r/min，取上清液于可見光分光光度計590 nm波長處測吸光度 （OD值）。

2.2.3 對角叉菜膠致大鼠足跖腫脹的影響 大鼠170只，分組和劑量同 “2.2.1”項，每日灌胃1次，連續(xù)7 d，末次給藥后1 h測定每組大鼠右后足爪踝關(guān)節(jié)上端腿毛下標記處的足跖體積，作為致炎前的原始體積，隨即每組大鼠足跖皮內(nèi)注射0.1 mL的1%角叉菜膠，并分別于1、2、3、4、5 h測量各組大鼠標記線下的足跖體積，按下列公式進行計算。

腫脹度 （mL）=致炎后足跖體積-致炎前足跖體積

2.3 抗炎機制試驗 大鼠40只，隨機分為4組，分別為模型組 （等體積的5%吐溫-80），陽性對照組醋酸地塞米松 （5mg/kg），乙醇粗提物組 （按生藥量計15 g/kg）、水溶部位組（按生藥量計為15 g/kg）。按1 mL/100 g容積每日灌胃1次，連續(xù)7 d，于末次給藥30min后，用5%水合氯醛麻醉大鼠，模型對照組向右胸腔注入0.2 mL無菌生理鹽水，其余各組注入0.2 mL 1%無菌角叉菜膠溶液致炎。4 h后麻醉處死大鼠，剪開胸部皮膚，暴露膈肌，于胸腔內(nèi)注入2 mL生理鹽水胸腔洗液 （生理鹽水胸腔洗液中含5 U/mL肝素，10μg/mL吲哚美辛），輕柔震蕩，令胸腔內(nèi)液體均勻混合。取胸腔滲出液3 000 r/min離心15 min，取上清液按試劑盒說明書測定MDA、PGE2、TNF-α和IL-1β。同時解剖分離大鼠的肺組織，用生理鹽水制成10%組織勻漿，按試劑盒說明書測定NO、MDA、PGE2、TNF-α和IL-1β。

2.4 統(tǒng)計方法 應(yīng)用SPSS 13.0軟件統(tǒng)計，所有實驗數(shù)據(jù)用 （）表示，采用單因素方差分析，P＜0.01或P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 抗炎活性部位篩選

3.1.1 對二甲苯致小鼠耳廓腫脹的影響 由表1可知，與吐溫-80組相比，鴨跖草乙醇粗提物組、石油醚組和水溶部位高、中、低劑量組有顯著或極顯著性差異 （P＜0.05，0.01），表明鴨跖草乙醇粗提物、石油醚部位和水溶部位對二甲苯致小鼠耳廓腫脹有不同程度的抑制作用；與吐溫-80組相比，乙酸乙酯中劑量組有顯著性差異 （P＜0.05），乙酸乙酯高、低劑量組和正丁醇各劑量組無統(tǒng)計學(xué)差異，表明乙酸乙酯部位有一定活性，但正丁醇部位無活性。

表1 對二甲苯致小鼠耳廓炎癥的影響 （n=10，）

表1 對二甲苯致小鼠耳廓炎癥的影響 （n=10，）

注：與5%吐溫-80組比較，△P＜0.05，▲P＜0.01

組別 劑量/（g·kg-1） 腫脹度/mg 腫脹抑制率/% 5%吐溫-80組- 7.35±2.21 -地塞米松組 0.005 3.41±1.01▲ 53.61乙醇粗提物組 30 4.22±1.17▲ 42.59 15 1.99±0.26▲ 72.92 7.5 5.78±1.24△ 21.36石油醚部位組 30 4.68±1.34▲ 36.33 15 3.63±1.01▲ 50.61 7.5 5.84±1.17△ 20.54乙酸乙酯部位組 30 6.64±1.97 9.66 15 5.19±1.52△ 29.39 7.5 6.91±2.24 5.99正丁醇部位組 30 6.87±2.15 6.53 15 6.54±1.35 11.02 7.5 7.03±1.75 4.35水溶部位組 30 4.65±1.14▲ 36.73 15 2.61±0.53▲ 64.49 7.5 5.76±1.42△21.63

3.1.2 對冰醋酸致小鼠腹腔毛細血管通透性的影響 由表2可知，與吐溫-80組相比，鴨跖草乙醇粗提物組和水溶部位高、中劑量組有顯著或極顯著性差異 （P＜0.05，0.01），表明鴨跖草乙醇粗提物和水溶部位均能使小鼠腹腔毛細血管通透性明顯降低；與吐溫-80組相比，石油醚、乙酸乙酯和正丁醇各劑量組以及乙醇粗提物和水溶部位低劑量組無統(tǒng)計學(xué)差異，表明石油醚部位、乙酸乙酯部位和正丁醇部位均無活性。

表2 對醋酸致小鼠毛細血管通透性的影響 （n=10，）

表2 對醋酸致小鼠毛細血管通透性的影響 （n=10，）

注：與5%吐溫-80組比較，△P＜0.05，▲P＜0.01

組別 劑量/（g·kg-1）OD 5%吐溫-80組0.537±0.043地塞米松組 0.005 0.217±0.030▲乙醇粗提物組 30 0.451±0.140△15 0.279±0.062▲7.5 0.518±0.058石油醚部位組 30 0.522±0.055 15 0.502±0.060 7.5 0.513±0.061乙酸乙酯部位組 30 0.521±0.045 15 0.517±0.045 7.5 0.523±0.038正丁醇部位組 30 0.528±0.034 15 0.523±0.036 7.5 0.542±0.049水溶部位組 30 0.465±0.088△15 0.274±0.033▲-7.5 0.524±0.052

3.1.3 對角叉菜膠致大鼠足跖腫脹的影響 由表3可知，與吐溫-80組相比，鴨跖草乙醇粗提物組和水溶部位高、中劑量組有顯著或極顯著性差異 （P＜0.05，0.01），表明鴨跖草乙醇粗提物和水溶部位均能顯著抑制角叉菜膠致大鼠足跖腫脹，其中水溶部位活性最強，乙醇粗提物次之；與吐溫-80組相比，石油醚、乙酸乙酯和正丁醇各劑量組以及乙醇粗提物和水溶部位低劑量組無統(tǒng)計學(xué)差異，表明石油醚部位、乙酸乙酯部位和正丁醇部位均無活性。

3.2 抗炎機制實驗 由表4可知，與吐溫-80組相比，鴨跖草乙醇粗提物組 （按生藥量計15 g/kg）和水溶部位組（按生藥量計為15 g/kg）有極顯著性差異 （P＜0.01），表明鴨跖草乙醇粗提物和水溶部位均能降低大鼠胸腔炎性滲出液中MDA、前列腺素類炎癥介質(zhì)PGE2以及細胞因子TNF-α，IL-1β的水平。與5%吐溫-80組比較，鴨跖草乙醇粗提物組 （按生藥量計15 g/kg）和水溶部位組 （按生藥量計為15 g/kg）有極顯著性差異 （P＜0.01），表明鴨跖草乙醇粗提物和水溶部位均能抑制肺組織中NO、MDA、PGE2、TNF-α和IL-1β水平的升高，見表5。

表3 對大鼠足跖腫脹的影響 （n=10，）

表3 對大鼠足跖腫脹的影響 （n=10，）

注：與5%吐溫-80組比較，△P＜0.05，▲P＜0.01

1 h 2 h 3 h 4 h 5 h 5%吐溫-80組組別 劑量/（g·kg-1）致炎后足跖腫脹度/m L 0.677±0.112 0.785±0.104 0.839±0.105 0.764±0.103 0.624±0.119地塞米松組 0.005 0.514±0.159▲ 0.633±0.152▲ 0.688±0.149▲ 0.448±0.135▲ 0.419±0.105▲乙醇粗提物組 30 0.567±0.114△ 0.685±0.114△ 0.740±0.125△ 0.674±0.105△ 0.514±0.117△15 0.454±0.105▲ 0.479±0.102▲ 0.438±0.098▲ 0.247±0.093▲ 0.117±0.045▲7.5 0.607±0.115 0.695±0.116 0.749±0.123 0.695±0.107 0.577±0.119石油醚部位組 30 0.616±0.105 0.718±0.113 0.762±0.114 0.694±0.104 0.606±0.113 15 0.595±0.114 0.712±0.102 0.759±0.102 0.689±0.095 0.581±0.064 7.5 0.623±0.125 0.720±0.123 0.778±0.111 0.720±0.105 0.615±0.108乙酸乙酯部位組 30 0.649±0.121 0.754±0.116 0.810±0.109 0.731±0.102 0.594±0.113 15 0.634±0.110 0.735±0.109 0.800±0.113 0.726±0.121 0.587±0.103 7.5 0.641±0.105 0.741±0.113 0.811±0.105 0.730±0.113 0.597±0.112正丁醇部位組 30 0.691±0.114 0.820±0.101 0.850±0.116 0.781±0.104 0.654±0.131 15 0.668±0.104 0.787±0.115 0.842±0.107 0.778±0.104 0.648±0.121 7.5 0.680±0.102 0.791±0.116 0.845±0.121 0.779±0.109 0.652±0.115水溶部位組 30 0.584±0.104△ 0.654±0.113▲ 0.603±0.109▲ 0.524±0.112▲ 0.482±0.094▲15 0.463±0.104▲ 0.490±0.102▲ 0.448±0.099▲ 0.255±0.092▲ 0.118±0.044▲7.5 0.658±0.106 0.717±0.126 0.698±0.143△ 0.657±0.114△-0.588±0.104

表4 對胸腔滲出液中MDA、PGE2、TNF-α、IL-1β水平的影響（n=10，）

表4 對胸腔滲出液中MDA、PGE2、TNF-α、IL-1β水平的影響（n=10，）

注：與5%吐溫-80組比較，▲P＜0.01

組別 MDA/（nmo1·mL-1） PGE2/（ng·L-1） TNF-α/（ng·L-1） IL-1β/（ng·L-1）5%吐溫-80組7.64±0.69 491.87±27.20 157.75±11.71 39.60±1.16地塞米松組 2.24±0.42▲ 346.25±26.03▲ 93.75±11.41▲ 25.55±1.43▲乙醇粗提物組 1.27±0.21▲ 393.12±26.32▲ 107.25±9.44▲ 25.23±1.41▲水溶部位組 1.79±0.48▲ 408.75±29.02▲ 111.25±13.63▲ 26.54±1.50▲

表5 對肺組織中NO、MDA、PGE2、TNF-α、IL-1β水平的影響（n=10，）

表5 對肺組織中NO、MDA、PGE2、TNF-α、IL-1β水平的影響（n=10，）

注：與5%吐溫-80組比較，▲P＜0.01

組別 NO/（μmo1·gprot-1） MDA/（nmo1·mL-1） PGE2/（ng·L-1） TNF-α/（ng·L-1） IL-1β/（ng·L-1）5%吐溫-80組0.87±0.02 8.28±0.66 523.12±36.11 186.75±11.74 40.40±1.34地塞米松組 0.39±0.12▲ 2.26±0.40▲ 411.25±39.75▲ 116.25±10.98▲ 25.86±1.42▲乙醇粗提物組 0.42±0.11▲ 4.72±0.42▲ 399.37±28.69▲ 129.50±9.07▲ 26.86±1.36▲水溶部位組 0.46±0.12▲ 5.47±0.48▲ 403.75±25.22▲ 133.75±13.37▲ 28.24±1.39▲

4 討論

《中國藥典》2010年版記載鴨跖草的用量為15～30 g，因此本實驗在劑量設(shè)計時按照成人30 g/60 kg的劑量考察了其40、20、10倍和60、30、15倍，即高劑量20 g/kg、中劑量10 g/kg、低劑量5 g/kg和高劑量30 g/kg、中劑量15 g/kg、低劑量7.5 g/kg兩組劑量，發(fā)現(xiàn)選擇高劑量30 g/ kg、中劑量15 g/kg、低劑量7.5 g/kg效果更優(yōu)。

本實驗采用二甲苯致小鼠耳腫脹模型、冰醋酸致小鼠腹腔毛細血管通透性模型、角叉菜膠誘導(dǎo)大鼠足跖腫脹，進行抗炎活性篩選；系統(tǒng)篩選了鴨跖草石油醚部位、乙酸乙酯部位、正丁醇部位、水溶部位的抗炎活性。結(jié)果表明，與5%吐溫-80組比較，水溶部位高、中劑量組 （30、15 g/ kg）均有顯著或極顯著性差異 （P＜0.05，0.01），表明水溶部位對二甲苯致小鼠耳廓腫脹，急性炎癥導(dǎo)致的腹腔毛細血管通透性，角叉菜膠引起的大鼠足跖腫脹均有顯著抑制作用，其余部位活性弱或基本無活性；其中中劑量 （15 g/kg）抗炎活性與陽性藥醋酸地塞米松相當 （P＜0.01）；因此選用中劑量 （15 g/kg）進行抗炎機制研究的給藥劑量。

炎癥是具有血管系統(tǒng)的活體組織對損傷因子所發(fā)生的防御反應(yīng)，在炎癥反應(yīng)過程中，受傷組織及血液可產(chǎn)生并釋放具有致炎作用的細胞因子、炎性介質(zhì)、趨化因子等多種化學(xué)活性物質(zhì)，從而引起局部紅、腫、熱、痛等臨床表現(xiàn)［5］。PGE2是炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)，是花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，具擴張血管、致熱、致痛等生物活性，并可通過加強組胺及緩激肽的效應(yīng)而引起血管通透性增強、加強其他趨化因子的作用而使白細胞向炎區(qū)聚集，從而引起水腫、充血、局部紅斑等炎癥反應(yīng)癥狀［6］。新近發(fā)現(xiàn)NO是另一重要致炎分子，能導(dǎo)致病理性血管擴張、組織損傷、炎癥反應(yīng)等［7］。TNF-α，IL-1β亦是重要的炎癥細胞因子，均可促進炎癥反應(yīng)和組織損傷，二者可誘導(dǎo)機體產(chǎn)生急性時相反應(yīng)蛋白，并可作用于血管內(nèi)皮細胞，使之分泌趨化性細胞因子，從而趨化單核細胞及中性粒細胞，并刺激其活化，釋放出多種炎癥介質(zhì)，引起炎癥反應(yīng)［8］。氧自由基在疾病中所起的作用日益被重視，有資料顯示［9］活性氧自由基的增多，可能是炎癥的病理機制之一；因而，能夠抑制生物體PGE2、NO、TNF-α、IL-1β和MDA等炎癥細胞因子產(chǎn)生的藥物，均具有一定的抗炎作用。從本實驗結(jié)果可知，鴨跖草水溶部位組 （15 g/kg）能明顯抑制角叉菜膠誘導(dǎo)的胸腔液和肺組織中NO、MDA、PGE2、TNF-α和IL-1β的異常升高，提示其抗炎作用的機制。其抗炎機制與抑制致炎介質(zhì)PGE2、促炎細胞因子NO、TNF-α、IL-1β的生成以及降低MDA水平，抑制炎癥部位脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，減少氧自由基的生成有關(guān)。

本實驗通過一系列的抗炎實驗確定了鴨跖草的抗炎有效部位為其水提取部位，但其具體的抗炎有效成分還有待進一步的研究。

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［6］趙 杰，余林中，方 芳，等.麻黃-甘草藥對的抗炎作用及機制研究［J］.中國實驗方劑學(xué)雜志，2012，18（15）：163-166.

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［9］任 俊，黨月蘭，李淑玉.紅毛五加總甙抗炎機制研究［J］.中藥藥理與臨床，2002，18（6）：13-14.

R285.5

B

1001-1528（2015）08-1824-04

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.08.043

2014-10-31

2012年瀘州市科技局青年基金 （瀘市科 ［2012］177號）

余 昕 （1983—），女，實驗師，碩士，研究方向為中藥材化學(xué)成分的提取。Te1：（0830）3162291，E-mai1：yuxin8303@ 163.com

*通信作者：張 丹 （1975—），女，副教授，博士，研究方向為中藥新藥制劑、新劑型、新工藝。Te1：（0830）3162291，E-mai1：ppkfoot7@163.com