顏 承， 徐冠玲， 謝 夢， 宋 燕， 張 霞， 楊 悅， 折改梅*

（1.北京中醫(yī)藥大學中藥學院，北京100102；2.寧夏醫(yī)科大學藥學院，寧夏銀川750004）

［綜 述］

野黃芩苷和野黃芩素制備研究進展

顏 承1， 徐冠玲1， 謝 夢1， 宋 燕2， 張 霞1， 楊 悅1， 折改梅1*

（1.北京中醫(yī)藥大學中藥學院，北京100102；2.寧夏醫(yī)科大學藥學院，寧夏銀川750004）

野黃芩苷是燈盞細辛中主要生物活性的黃酮類成分，具有擴張腦血管、降低腦血管阻力、增加腦血流量、改善微循環(huán)、抗血小板聚集等多種藥理作用，目前已廣泛用于臨床治療各種心、腦血管疾病。野黃芩素是其苷元及活性代謝物，相比野黃芩苷具有更好的活性。野黃芩苷和野黃芩素也就成為治療心腦血管疾病等問題研究的熱點。本文對野黃芩苷和野黃芩素的制備方法進行了綜述，為它們進一步開發(fā)利用提供依據(jù)。

野黃芩苷；燈盞乙素；野黃芩素

世界科技和經(jīng)濟的發(fā)展，人們壓力越來越大，患有高血壓、腦血栓等心腦血管疾病的風險也越來越高。心腦血管疾病具有 “發(fā)病率高，致殘率高，死亡率高，復發(fā)率高，并發(fā)癥多”的特點。在世界上十大暢銷藥物中，心腦血管疾病用藥排列在前，國內(nèi)外心腦血管類藥物市場需求不斷擴張，有效治療心腦血管疾病的燈盞細辛的市場需求也不斷增加。燈盞細辛Erigeron breviscapus（Vant.）Hand.-mazz是云南苗族的常用藥，具有祛風散寒，活血通絡(luò)止痛等功效［1］。云南省藥物所最早對該民族藥進行了系統(tǒng)的化學研究，從該植物中鑒定了多種化學成分，深入研究確定了治療心腦血管疾病的主要活性成分是燈盞乙素 （野黃芩苷，scute11arin）?，F(xiàn)今，以燈盞乙素為基礎(chǔ)生產(chǎn)的燈盞花素注射液、燈盞花素片等藥物，臨床上用于中風后遺癥，冠心病，心絞痛等疾病治療，有良好的效果。由于燈盞乙素良好生物活性，供不應求臨床藥用原料需求，因此燈盞乙素的制備問題引起了廣大學者的研究興趣。

燈盞花乙素又名野黃芩苷、燈盞乙素、印黃芩苷、黃芩素苷，化學名為4＇，5，6，-三羥基黃酮-7-O-葡萄糖酸酸苷（4＇，5，6-trihydroxy-7-［（β-D-g1ucopyranuronosy1）oxy］f1avone）。研究表明野黃芩苷是燈盞花E.breviscapus（Vant.）Hand.-mazz和半枝蓮Scutellaria barbata D.Don的主要活性成分，可以上調(diào)內(nèi)皮型-氧化氮合酶 （eNOS）表達和下調(diào)內(nèi)皮細胞生長因子 （VEGF）等血管因子的表達來改善腦血管功能［2］，通過抑制花生四烯酸 （AA）、血小板活化因子 （PAF）、腺苷二磷酸 （ADP）誘導的血小板聚集達到抗血小板凝聚功能［3-5］。對羥自由基、超氧陰離子和過氧化氫均有良好的清除作用抗氧化功能［6-8］，可能通過抑制氧化應激和增強機體的抗氧化的防御功能或別的途徑來防治糖尿病腎病作用［9-10］以及抗HIV-1［11］等藥理作用。野黃芩素（scute11arein），化學名4＇，5，6，7-四羥基黃酮（4＇，5，6，7-tetrahydroxyf1avone），為燈盞乙素（野黃芩苷）的苷元和活性代謝物，具有更強相關(guān)生物活性［12-13］，而且口服野黃芩素比野黃芩苷更易吸收，體內(nèi)代謝更加穩(wěn)定，有更好的生物利用度［14］。但因其結(jié)構(gòu)中的酚羥基 （見圖1），使得野黃芩素的性質(zhì)不夠穩(wěn)定，所以還未成藥。

本文主要對野黃芩苷、野黃芩素的來源植物分布和制備方法進行綜述，為進一步開發(fā)利用野黃芩苷、野黃芩素提供依據(jù)。

圖1 野黃芩苷和野黃芩素的結(jié)構(gòu)式

1 野黃芩苷和野黃芩素在植物中的分布

野黃芩苷和野黃芩素廣泛分布于唇形科黃芩屬和菊科飛蓬屬植物中，特別是在燈盞細辛E.brevisca-pus（Vant.）Hand.-mazz和黃芩S.baicalensis Geogi莖葉中含有量相對較高。查閱整理文獻，將野黃芩苷和野黃芩素在植物中的分布整理如下 （表1）。

表1 野黃芩苷和野黃芩素植物來源分布

燈盞花主要分布在云南、貴州、四川、廣西等地，不同產(chǎn)地燈盞花中野黃芩苷的含量均存在差異。從上表得出，野黃芩苷在燈盞細辛、小飛蓬、黃芩、懷特黃芩、側(cè)花黃芩、北美黃芩中含有量比較高，為提取野黃芩苷的植物來源提供另一種思路。野黃芩素在所有種屬中的含有量都不高，在高山黃芩中的含有量最高達1.7%～1.9%。

2 野黃芩苷的制備方法

2.1 野黃芩苷提取分離純化方法

2.1.1 野黃芩苷提取分離 野黃芩苷為弱酸性黃酮類成分，在水、油中溶解度均較低，提取溶劑多為不同比例的醇水溶液，目前文獻多報道了中藥黃芩、半枝蓮、燈盞細辛中的野黃芩苷提取工藝研究，它們常用的提取方法有水提醇沉法、回流法、超聲波提取法和超臨界流體萃取法等。燈盞細辛中有效活性成分包括總黃酮、燈盞花素和野黃芩苷，提取工藝參考標準也就是燈盞花總黃酮得率、燈盞花素得率以及野黃芩苷得率。

王萬能［33］采用超聲波循環(huán)提取與堿水法相結(jié)合提取燈盞細辛總黃酮，該方法避免了有機溶劑使用，減少了環(huán)境的污染，工藝簡單，商業(yè)價值高，為野黃芩苷的工業(yè)化生產(chǎn)打下了基礎(chǔ)。那吉［34］將超聲波技術(shù)和雙水相萃取技術(shù)耦合用于提取燈盞花中總黃酮，測得總黃酮平均得率為6.01%。該方法具有提取與分離同時進行的特點，大大簡化了后續(xù)的分離過程。武正才等［35］以超臨界流體萃取方法研究了燈盞花中總黃酮的含量。其所采用的超臨界CO2萃取法同傳統(tǒng)的水提醇沉法比較，前者總黃酮提取率及純度都有所提高，且縮短了提取時間，但超臨界流體萃取法成本相對較高，因而運用還不夠普及。

燈盞花素是燈盞花中一類總黃酮，包括燈盞甲素和燈盞乙素，其中燈盞乙素是燈盞花素的主要活性物質(zhì)，占其含量的90%以上。樓云雁等［36］對比了浸漬法、滲濾法和回流法提取燈盞花素的提取效果，回流提取效率最好，得到最佳提取工藝為75%乙醇回流提取兩次，第一次加14倍量，回流提取80min，第2次加8倍量，回流提取40 min，此時燈盞花素的得率89.1%，表明回流提取時燈盞花素得率和純度都比較高。

李勇軍等［37］采用水提醇沉法分析了燈盞花中野黃芩苷的含量，并確定了野黃芩苷的水提醇沉法最佳提取工藝為煎煮3次，加10倍量水，每次0.5 h，再醇沉除雜，重結(jié)晶得野黃芩苷含量達90%。邸多隆等［38］采用蒸餾提取正交實驗法優(yōu)選半枝蓮提取工藝，最佳工藝條件為10倍量75%乙醇，提取2次，每次2.0 h，野黃芩苷提取率達到78.4%。胡倩等［39］分別采用索氏提取、回流提取和超聲波提取野黃芩苷，結(jié)果超聲提取獲得野黃芩苷的含量和提取率均高于索氏提取和回流提取，即以約10倍量的70%乙醇提取3次，每次60 min，測得浸膏中野黃芩苷量達2.15%，提取率達到83.39%。水提醇沉和回流提取法得到野黃芩苷含量在80%～90%之間，這兩種提取方法具有普遍應用價值。

對比上述提取方法，比較試驗操作的簡易性，以野黃芩苷提取率為評價指標，超聲提取和水蒸餾提取野黃芩苷提取效率相差不大，都可廣泛用于野黃芩苷的提取。

2.1.2 野黃芩苷純化富集 目前野黃芩苷的純化常采用硅膠柱層析、大孔樹脂柱層析和凝膠柱層析等方法。張人偉［40］于1987年首次從燈盞花乙醇提取物中經(jīng)氯仿、乙醚、乙酸乙酯依次萃取原浸膏，母液加醋酸鉛沉淀得粗提物，再過聚酰胺柱得到野黃芩苷結(jié)晶。張衛(wèi)東［41］分離燈盞花時，從原浸膏萃取得正丁醇層，依次過大孔吸附樹脂柱、硅膠柱和葡聚糖凝膠柱分離得到了野黃芩苷。史高峰［42］總結(jié)了前人研究工作的不足，進而優(yōu)化了燈盞花的分離純化過程，將燈盞花粗提物加酸，調(diào)pH為1.5，得一次沉淀，將濾液再次加酸沉淀，靜置，得二次沉淀，合并兩次沉淀物，甲醇重結(jié)晶，經(jīng)HPLC測定，野黃芩苷分別為92.0%和87.9%，甲醇結(jié)晶得到的野黃芩苷為94.7%。他們［43］進一步采用堿提酸沉法分離黃芩莖葉粗提物中的野黃芩苷，所得沉淀中總黃酮質(zhì)量分數(shù)＞80%，所得沉淀經(jīng)甲醇重結(jié)晶，HPLC檢測野黃芩苷質(zhì)量分數(shù)為93.7%，故確定最佳工藝為堿提條件pH為7.5，酸沉條件pH為0.5。

從天然植物提取、萃取，再通過各種柱色譜分離野黃芩苷存在工藝繁瑣，工業(yè)化造價高，過多使用有機溶劑等問題，史高峰通過對燈盞花和黃芩莖葉粗提物后處理，利用野黃芩苷化學性質(zhì)，采用堿提酸沉、甲醇重結(jié)晶純化法得到量大于90%野黃芩苷單體，為進一步制備高含量、高純度野黃芩苷提供了一種思路方法。

2.2 野黃芩苷化學合成方法 野黃芩苷自然資源并不富足，從1974年到2013年以來，一些學者對野黃芩苷的化學合成進行研究，以期實現(xiàn)野黃芩苷工業(yè)化生產(chǎn)。通過不但創(chuàng)新研究，對合成野黃芩苷原材料不斷探索和技術(shù)路線的更新，使得野黃芩苷的產(chǎn)率不斷提高，對解決野黃芩苷的產(chǎn)量問題有著重要意義。

Farkas等［44-45］在1974年首次完成了野黃芩苷的化學全合成，但主要合成原料2，5-二羥基-4，6-二甲氧基苯乙酮價格昂貴、反應條件苛刻、反應總收率僅為0.6%，不具備工業(yè)化生產(chǎn)的條件。Cui等［46］以2-羥基-4，5，6-三甲氧基苯乙酮為原料，最終反應總收率為13%。Chen等［47］在前人研究基礎(chǔ)上，對其全合成路線進一步優(yōu)化，以3，4，5-三甲氧基苯酚起始原料，創(chuàng)新利用查爾酮路線合成4＇，5，6，7-四乙?；趸S酮，總收率達到20%，這是目前報道野黃芩苷全合成得率最高的方法，將其合成路線總結(jié)如下 （圖2）。

以2-羥基-4，5，6-三甲氧基苯乙酮 （a）為原料與3，4，5-三甲氧基苯甲醛通過縮合反應得到2-羥基-4＇，4，5，6-四甲氧基查爾酮 （b），環(huán)合后制得5，6，7，4＇-四甲氧基黃酮（c），乙?；?，6，7，4＇-四乙酰氧基黃酮 （d），與芐氯發(fā)生取代反應，制得7-芐基-5，6，4＇-三乙酰氧基黃酮 （e），通過催化氫化還原脫去芐基，使7位羥基暴露得到7-羥基-5，6，4＇-三乙酰氧基黃酮 （f），最后和3-O-乙?；?α-D-溴代葡萄糖醛酸甲酯反應得到野黃芩苷 （g）。

3 野黃芩素的制備方法

野黃芩素為平面性分子，難溶于水，可溶于熱甲醇、甲醇-氯仿、DMSO等溶劑，且由于含有4＇、5、6、7位四個酚羥基，故顯弱酸性。目前，野黃芩素的提取工藝還未見報道，獲得該成分的可行性途徑是化學分離、化學合成、水解和微生物轉(zhuǎn)化法。

3.1 野黃芩素提取分離純化方法 Yu1dashev等［23］從植物S.immaculata Nevski中分離得到9個化合物，其中有一個化合物為野黃芩素。Tian等［31］通過高速逆流色譜，從V. anthelmintica Wi11d種子中分離得到野黃芩素。Siraichi等［28］用90%乙醇浸提A.chica葉，提取物濾過，濾液用有機相除雜，真空冷凍干燥得紅色殘渣，再用60%乙醇溶解，過Sephadex LH-20色譜柱分離得到野黃芩素。Grayer［30］與Zhou［32］等分別從P.clade和S.Oroxy1i中運用各種柱色譜分離得到野黃芩素。

3.2 野黃芩素化學合成方法 野黃芩素的合成與野黃芩苷有異曲同工之處，在獲得產(chǎn)物5，6，7，4＇-四甲氧基黃酮時，可直接去甲基化以得到野黃芩素。Cui［46］等在合成野黃芩苷的過程中，以2-乙?；?3，4，5-三甲氧基苯酚為原料，經(jīng)三步反應合成了野黃芩素。王晶等［48］以3，4，5-三甲氧基苯酚與對甲氧基肉桂酰氯為原料，得到野黃芩素的總產(chǎn)率為54%，該合成路線操作安全、后處理簡單，具有一定的工業(yè)應用價值。Righi等［49］在2011年通過優(yōu)化合成路線，得到野黃芩素總產(chǎn)率達到62%，該方法是目前報道野黃芩素全合成產(chǎn)率最高的路線，其合成路線總結(jié)如下 （圖3）。

3.3 野黃芩素水解轉(zhuǎn)換法 周榮光等［50］先從燈盞花植物中提取野黃芩苷，然后酸水解得到野黃芩素粗品，再經(jīng)硅膠柱層析梯度洗脫，得到野黃芩素，經(jīng)HPLC法測定其純度達98%。廖霞俐等［51-52］將野黃芩苷溶解于乙醇-水溶液，酸水解，并用正交試驗優(yōu)化了水解條件，最終得到野黃芩素平均收率為90.7%。周玲等［53-55］分別應用了在酸溶液中加熱水解和酸、堿溶液中消化酶水解的方法，對燈盞乙素進行水解，最后得到了高純度的野黃芩素。

圖2 野黃芩苷合成路線圖

圖3 野黃芩素合成路線圖

3.4 野黃芩素微生物轉(zhuǎn)化法 劉志輝等［56］通過微生物發(fā)酵法轉(zhuǎn)化野黃芩苷，從28種菌株中篩選出對野黃芩苷轉(zhuǎn)化能力較強的黑曲霉，再從發(fā)酵液中分離得到了野黃芩素。居文政等［57］研究了野黃芩苷在鹽酸、β-葡糖醛酸苷酶和腸內(nèi)菌群中的轉(zhuǎn)化，發(fā)現(xiàn)其均能轉(zhuǎn)化為苷元形式。丘峰等［58］利用黑曲霉對燈盞乙素進行了水解，也得到了野黃芩素。

總體而言，對野黃芩苷的研究比野黃芩素更加成熟，從植物提取分離純化過程角度，更多的學者對野黃芩苷進行了報道。在化學合成上，野黃芩苷和野黃芩素只相差一個葡萄糖醛酸結(jié)構(gòu)，故相關(guān)研究比較同步。

4 展望

野黃芩苷及野黃芩素是具有良好生物活性的黃酮類成分，對心腦血管疾病的治療有著明顯療效，本文總結(jié)了近年來對野黃芩苷和野黃芩素制備方法的研究進展，包括從天然植物中直接提取分離純化、化學合成、生物技術(shù)制備等方法，對制備高純度野黃芩苷和野黃芩素化合物有重要的參考價值，為滿足日益增長的臨床需求具有重要意義。臨床應用的野黃芩苷制劑多是片劑和注射劑，但因其結(jié)構(gòu)母核平面性強，使得其水溶解性差，口服生物利用度低，體內(nèi)半衰期短，給臨床用藥帶來一定的困難，故解決這些難題，研究開發(fā)新劑型需要后續(xù)科研工作者的進一步努力。為擴大野黃芩苷制劑的原料需求，通過同屬相近植物尋找野黃芩苷和野黃芩素成分，對黃芩屬和飛蓬屬中的許多植物還需進一步研究探索。

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R284.2

A

1001-1528（2015）08-1785-06

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.08.033

2014-09-15

陜西省農(nóng)業(yè)攻關(guān)計劃項目 （S2014NY2608）；北京中醫(yī)藥大學自主課題項目 （2014-JTBZZ-JS-026）；北京市共建項目（BJGJ1328，BJGJ1425）

顏 承 （1990—），女，碩士，研究方向為中藥化學。E-mai1：13269650940@163.com

*通信作者：折改梅 （1976—），女，博士，副教授，博士生導師，研究方向為中藥 （民族藥）藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及其質(zhì)量控制。Te1：（010）84738628，E-mai1：shegaimei@126.com