潘琪 林海燕

●藥物與臨床

噻托溴銨與沙美特羅/丙酸氟替卡松聯(lián)合吸入在重度慢性阻塞性肺疾病緩解期的臨床應用

潘琪 林海燕

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是呼吸內(nèi)科的常見疾病，是由氣道和肺實質(zhì)慢性炎癥所致的進行性、不完全可逆性氣流受限綜合征。持續(xù)存在的、進行性呼氣受限與動態(tài)過度充氣是COPD的特征性表現(xiàn)，也是COPD患者呼吸困難和活動受限的重要原因。目前，COPD患者急性期和緩解期主要使用支氣管擴張劑治療[1]，《慢性阻塞性肺疾病全球創(chuàng)議》（GOLD）建議使用支氣管擴張劑聯(lián)合治療，能夠提高患者支氣管的擴張程度且不增加不良反應[2]。筆者在臨床實踐中，對重度COPD緩解期患者予以噻托溴銨與沙美特羅/丙酸氟替卡松聯(lián)合吸入治療，有效緩解了患者的呼吸困難癥狀，延緩了肺功能惡化，提高了運動耐量和生存質(zhì)量，取得了較為滿意的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2011年1月至2013年1月在本院住院的COPD患者作為研究對象。納入標準：（1）診斷明確的重度COPD（Ⅲ～Ⅳ級）患者[3]；（2）COPD緩解期患者。排除標準：（1）合并其他嚴重肺部疾患；（2）合并嚴重前列腺增生、尿潴留、青光眼，或心、肝、腎等重要器官功能不全的患者；（3）需要機械通氣者；（4）對噻托溴銨、沙美特羅及氟替卡松過敏者；（5）妊娠、哺乳期婦女；（6）合并精神疾患或無法合作者。共納入患者140例，隨機分為觀察組與對照組，每組各70例。觀察組中男40例，女30例；年齡50～82歲，平均（63.0±8.5）歲；病程5.6～20.0年，平均（11.5±2.9）年。對照組中男43例，女27例；年齡48～81歲，平均（63.5±9.6）歲；病程6.2～19.0年，平均（11.2±3.6）年。兩組患者的性別、年齡、病程與病情等比較均無統(tǒng)計學差異（均P＞0.05），組間均衡性好，具有可比性。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審查同意，所有對象均自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者均給予重度COPD緩解期的常規(guī)治療措施，如戒煙、防范呼吸道感染、指導呼吸肌鍛煉、氧療及對癥處理等。對照組在常規(guī)治療的基礎上，再予以吸入沙美特羅/丙酸氟替卡松干粉劑（英國葛蘭素史克公司產(chǎn)品，商品名：舒利迭，批號：R505156，內(nèi)含沙美特羅50μg/丙酸氟替卡松250μg），1吸/次，2次/ d。觀察組在對照組的基礎上，聯(lián)合給予吸入噻托溴銨干粉劑18μg（江蘇正大天晴藥業(yè)公司產(chǎn)品，商品名：天晴速樂，批號：105497A），1吸/次，1次/d，按正確的使用方法吸入藥物，然后漱口，兩組患者均規(guī)律治療12周。

1.3 觀察指標 于治療前、治療12周后分別記錄下列指標：（1）圣·喬治呼吸疾病問卷（SGRQ）得分；（2）功能性運動能力：測量患者的6min步行距離（6MWT），測量3次取平均值；（3）肺功能指標：包括第1秒用力呼氣容積（FEV1）、第1秒用力呼氣量占預計值的百分比（FEV1%Pred）；（4）血氣分析指標；（5）用藥期間不良反應。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，正態(tài)分布者組內(nèi)、組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后SGRQ總分與6MWT比較 本研究中共有4例患者退出，其中觀察組與對照組各2例（1例自行退出，另3例在研究中出現(xiàn)COPD急性加重故退出研究），其余患者均完成研究并均獲得隨訪。兩組患者治療前，SGRQ總分、6MWT比較均無統(tǒng)計學差異（均P＞0.05）；治療后兩組患者SGRQ總分、6MWT較治療前均有不同程度的改善，與治療前比較均有統(tǒng)計學差異（P＜0.05或0.01）；治療后觀察組與對照組SGRQ總分、6MWT比較均有統(tǒng)計學差異（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后SGRQ總分與6MWT比較

2.2 兩組患者治療前后血氣分析與肺功能指標比較 治療前兩組患者PaO2、PaCO2、FEV1、FEV1%Pred均無統(tǒng)計學差異（均P＞0.05）；治療后兩組患者PaO2、PaCO2、FEV1、FEV1%Pred均有不同程度的改善，與治療前比較均有統(tǒng)計學差異（P＜0.05或0.01）；治療后兩組PaO2、PaCO2、FEV1、FEV1%Pred比較，均有統(tǒng)計學差異（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后血氣分析與肺功能指標比較

2.3 兩組患者不良反應比較 隨訪期間，觀察組與對照組患者分別因急性加重住院3例次、7例次，急性加重住院率分別為4.41%、10.29%，組間比較具有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。觀察組1例患者出現(xiàn)輕微口唇干燥，反應不強烈，未予以特殊處理，2～3d后癥狀自行緩解，未影響繼續(xù)治療，其他患者未見明顯不良反應。

3 討論

近年來，由于吸煙、大氣污染等因素導致的COPD患病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，給患者和社會帶來了沉重的負擔。COPD急性發(fā)作時病情兇險，需要緊急處理；盡管緩解期患者在平靜狀況下可能不出現(xiàn)氣促或僅有輕度的呼吸困難，或僅在劇烈運動后感到呼吸困難，但臨床癥狀并未完全消失，仍存在COPD的特征性癥狀，即不完全性的、可逆的氣流受限，還可能有黏液分泌異常、纖毛功能缺失、肺過度充氣、氣體交換失常、肺動脈高壓、肺心病以及其他的病理生理改變；進行肺功能檢查可能提示呼氣末肺容積（EELV）或功能殘氣量（FRC）、肺總量（TLC）的增加和深吸氣量（IC）的降低。因此，對于重度COPD緩解期患者的臨床治療也不能掉以輕心。

現(xiàn)有的各種治療措施并不能完全阻止COPD患者肺功能的持續(xù)惡化，因此延緩肺功能下降是治療的主要目標，而藥物治療仍然是COPD治療的主要方式。糖皮質(zhì)激素能夠較好的抑制氣道的炎癥反應，延緩氣道重塑的進展[4]。β2受體激動劑通過松弛支氣管平滑肌，擴張支氣管，降低氣道阻力，減緩氣流的受限，能夠明顯改善患者的臨床癥狀[5]。本研究所選用的藥物亦是基于對此方面的認識，沙美特羅/丙酸氟替卡松干粉劑是由沙美特羅、丙酸氟替卡松按比例組成的一種混合性干粉吸入劑，其中沙美特羅是一種選擇性、長效β2受體激動劑，通過與氣道平滑肌中的β2受體結合，進而發(fā)揮松弛氣道平滑肌、擴張支氣管的作用，并且可以抑制氣道炎癥介質(zhì)的釋放，因此能夠有效拮抗組胺誘導的支氣管收縮，其支氣管舒張作用可持續(xù)12h甚至更持久。

丙酸氟替卡松可產(chǎn)生類似于糖皮質(zhì)激素的抗炎效果，它可作用于炎癥反應的多個靶點，阻止氣道表面多種炎癥細胞活化及炎性因子生成，從而減輕氣道炎癥，還具有逆轉β2受體敏感性下調(diào)的作用，而且作為呼吸道局部用藥，不產(chǎn)生全身性的糖皮質(zhì)激素樣不良反應[6]。在維持治療中，患者長時間吸入丙酸氟替卡松時，體內(nèi)腎上腺皮質(zhì)激素仍正常分泌。TORCH研究[7]顯示，系統(tǒng)、規(guī)律地給予沙美特羅/丙酸氟替卡松干粉劑治療，可有效改善中至極重度COPD患者的活動能力與生活質(zhì)量，維持甚至改善肺功能。

噻托溴銨是一種具有特異性、選擇性的長效抗膽堿能藥物，可以選擇性地與氣道黏膜上的M受體亞型結合，進而抑制氣道黏膜上腺體的分泌，持續(xù)發(fā)揮支氣管擴張效果，且比異丙托溴銨作用效果更為顯著。此外，噻托溴銨也可以抑制乙酰膽堿（Ach）的釋放，從而抵抗了M2受體激活對支氣管擴張的影響。經(jīng)過4年大規(guī)模隨訪，多中心的UPLIFT研究顯示，噻托溴銨能夠有效延緩COPD患者首次急性加重的出現(xiàn)，降低急性加重的發(fā)生頻率，也降低了COPD患者的治療風險和病死率[8]。有學者認為，噻托溴銨能夠持續(xù)且有效的提高患者的活動能力和健康相關生活質(zhì)量（HRQOL）。蘇振誠等[9]研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)給予噻托溴銨規(guī)律治療1年，能夠有效發(fā)揮支氣管擴張作用，且患者不易發(fā)生耐受。本研究結果提示，兩組患者治療后均有效改善了臨床癥狀，且觀察組治療后SGRQ評分、6MWT、血氣分析、肺功能指標均優(yōu)于對照組，均有統(tǒng)計學差異。而且聯(lián)合吸入治療未見明顯的藥物不良反應，證明其臨床應用的安全性能夠保障，這與相關研究結果基本一致[10-12]。崔永慧等[12]觀察了42例COPD患者聯(lián)合吸入噻托溴銨及沙美特羅/丙酸氟替卡松干粉劑，結果顯示聯(lián)合吸入治療能改善穩(wěn)定期重度至極重度COPD患者肺過度充氣的狀態(tài)，提高了患者的運動耐量，進而提高了患者生活質(zhì)量，聯(lián)合吸入治療效果優(yōu)于單獨吸入沙美特羅/丙酸氟替卡松干粉劑。

綜上所述，噻托溴銨與沙美特羅/丙酸氟替卡松聯(lián)合吸入治療，能夠有效緩解重度COPD緩解期患者的呼吸困難癥狀，延緩了肺功能惡化，提高了運動耐量，取得了較好的臨床效果，聯(lián)合用藥療效要優(yōu)于兩藥單獨吸入，對COPD的臨床治療具有一定的指導意義。

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2013-11-29）

（本文編輯：胥昀）

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