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        西妥昔單抗聯(lián)合放化療治療局部進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究

        2015-01-18 08:19:46賴霄晶周霞谷慶許亞萍劉冠徐裕金封巍孫曉江鄭曉
        浙江醫(yī)學(xué) 2015年8期
        關(guān)鍵詞:西妥食管炎中位

        賴霄晶 周霞 谷慶 許亞萍 劉冠 徐裕金 封巍 孫曉江 鄭曉

        西妥昔單抗聯(lián)合放化療治療局部進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究

        賴霄晶 周霞 谷慶 許亞萍 劉冠 徐裕金 封巍 孫曉江 鄭曉

        目的 初步觀察西妥昔單抗聯(lián)合放、化療治療局部進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的臨床療效和不良反應(yīng),并與順鉑聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱(NP)方案誘導(dǎo)加同步放、化療進(jìn)行對(duì)比。方法 將18例局部晚期NSCLC患者隨機(jī)分為兩組,治療組10例患者采用西妥昔單抗聯(lián)合放、化療的方案治療。對(duì)照組8例患者采用NP方案誘導(dǎo)加同步放、化療治療。比較兩組患者的生存情況、近期療效及不良反應(yīng)。結(jié)果 治療組患者總生存時(shí)間(OS)較對(duì)照組顯著延長(zhǎng)(19.0個(gè)月vs 15.0個(gè)月,P<0.05),客觀緩解率(ORR)也明顯高于對(duì)照組(75.0%vs 12.5%,P<0.05)。治療組除痤瘡樣皮疹發(fā)生率明顯高于對(duì)照組外(60.0%vs 0.0%,P<0.01),兩組患者其他不良反應(yīng)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。結(jié)論 西妥昔單抗聯(lián)合放、化療治療局部進(jìn)展期NSCLC,與單用放、化療比較,近期療效顯著,能夠延長(zhǎng)患者OS,且不良反應(yīng)無(wú)明顯增加,患者可以耐受。

        西妥昔單抗 放療 化療 毒副反應(yīng) 非小細(xì)胞肺癌

        2012年衛(wèi)生部公布統(tǒng)計(jì)顯示,我國(guó)肺癌病死率為30.83/10萬(wàn),居惡性腫瘤的首位。不同性別的惡性腫瘤相關(guān)死亡中,肺癌引起的死亡亦均占首位。經(jīng)過(guò)20余年的多項(xiàng)Ⅲ期臨床研究,同期放、化療已成為局部進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。然而,即使應(yīng)用高強(qiáng)度的治療,患者的5年總生存率仍然低于20.0%。為了進(jìn)一步提高綜合治療的療效,近年來(lái)出現(xiàn)了很多新藥,包括細(xì)胞毒藥物和靶向治療藥物,提高了治療有效率,延長(zhǎng)了患者中位總生存時(shí)間(OS)。2004年2月西妥昔單抗(cetuximab,erbitux,IMC-C225)經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市,作為抗表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的人/鼠嵌合型單克隆抗體[1],在腸癌、頭頸部鱗癌、NSCLC等腫瘤的臨床治療中取得了很好的療效[2-4]。在一系列評(píng)價(jià)西妥昔單抗的抗腫瘤活性和安全性的臨床前研究以及Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)中都證實(shí),西妥昔單抗與放、化療具有協(xié)同作用,而且不良反應(yīng)并沒(méi)有明顯增加[5]。本研究使用西妥昔單抗聯(lián)合順鉑/長(zhǎng)春瑞濱(NP)方案誘導(dǎo)加同步放、化療治療局部進(jìn)展期NSCLC,與NP方案誘導(dǎo)加同步放、化療的近期療效和不良反應(yīng)進(jìn)行對(duì)比,為進(jìn)一步研究西妥昔單抗在NSCLC治療中的臨床價(jià)值提供依據(jù)。

        1 對(duì)象和方法

        1.1 對(duì)象 2010年5月至2011年5月我院收治的局部進(jìn)展期(ⅢA~ⅢB期)NSCLC初治患者18例,均經(jīng)病理組織及影像學(xué)檢查確診,所有患者均為男性。年齡45~72歲,中位年齡61歲。根據(jù)NSCLC分期標(biāo)準(zhǔn),ⅢA期12例,ⅢB期6例。鱗癌14例,腺癌1例,NSCLC未定型3例。所有患者均有CT可以客觀評(píng)估的腫瘤病灶?;颊咧委熐叭蟪R?guī)、肝腎功能、心電圖正常。無(wú)重要器官功能?chē)?yán)重?fù)p害,體力狀況ECOG評(píng)分0~1級(jí),見(jiàn)表1。所有患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分成治療組和對(duì)照組,其中治療組10例,對(duì)照組8例。兩組患者的一般情況、臨床資料方面比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05),見(jiàn)表1。所有患者治療前均簽署知情同意書(shū)。

        表1 兩組患者的一般資料比較

        1.2 治療方法 治療組患者西妥昔單抗首劑負(fù)荷劑量400mg/m2,靜脈滴注120min,以后每周給藥1次,劑量250mg/m2,靜脈滴注60min,最大滴注速率不超過(guò)5ml/ min,聯(lián)合NP方案誘導(dǎo)及同步放、化療。NP方案誘導(dǎo)化療為:順鉑70~75mg/m2,靜脈滴注,第1天;長(zhǎng)春瑞濱25mg/m2,靜脈滴注,第1、8天,治療2個(gè)周期。同步化療方案為:順鉑20~25mg/m2,靜脈滴注,第1~3天;長(zhǎng)春瑞濱12.5mg/m2,靜脈滴注,第1、8天。胸腔放療采用三維適形放療(3D-CRT)或調(diào)強(qiáng)放療(IMRT),總劑量60.0~66.0Gy。脊髓Vmax<40.0Gy;肺V5<55.0%,V20<30.0%,平均肺劑量(MLD)<17.0Gy;心臟V40<40.0%。對(duì)照組患者誘導(dǎo)及同步放、化療方案均同于治療組。

        1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 治療結(jié)束后復(fù)查胸部CT以明確腫瘤病灶大小及消退情況,用以評(píng)價(jià)近期療效。采用RECIST實(shí)體瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià),分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病灶穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。疾病控制率(DCR)是指經(jīng)治療后獲得緩解(CR+ PR)和SD的病例數(shù)占整個(gè)可評(píng)價(jià)病例數(shù)的百分比??陀^緩解率(ORR)指腫瘤縮小達(dá)到一定量并且保持一定時(shí)間的病例,即CR+PR病例的百分比。不良反應(yīng)按照美國(guó)國(guó)立癌癥中心常見(jiàn)毒性標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC 3.0版)進(jìn)行分級(jí),共分為0~Ⅳ級(jí)。治療期間每周復(fù)查血常規(guī),肝腎功能、血電解質(zhì),同時(shí)詳細(xì)記錄肺炎、食管炎、乏力、腹瀉、惡心、嘔吐、皮膚黏膜等不良反應(yīng)情況。

        1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件,并繪制生存曲線。無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)及OS采用Kaplan-Meier方法進(jìn)行分析;DCR、ORR及不良反應(yīng)發(fā)生率的組間比較均應(yīng)用χ2檢驗(yàn)。

        2 結(jié)果

        2.1 兩組患者治療完成情況比較 治療組中2例患者分別因嚴(yán)重的肺部感染及心臟疾患而終止抗腫瘤治療退出研究,其余8例患者完成全部治療,均持續(xù)使用西妥昔單抗3個(gè)周期。對(duì)照組8例患者均順利完成治療計(jì)劃。

        2.2 兩組患者近期療效比較 治療組患者中CR 4例、PR 2例、SD 0例、PD 2例,ORR為75.0%(6/8),對(duì)照組患者中CR 0例、PR 1例、SD 3例、PD 4例,ORR為12.5%(1/8),治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05);兩組患者的DCR分別為75.0%(6/8)和50.0%(4/8),兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

        2.3 兩組患者生存情況比較 所有患者隨訪至2013年7月,隨訪時(shí)間9.0~36.0個(gè)月,中位隨訪時(shí)間18.0個(gè)月。治療組患者中位OS為19.0個(gè)月,對(duì)照組中位OS為15.0個(gè)月,比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05),見(jiàn)圖1。治療組患者的中位PFS為7.0個(gè)月,對(duì)照組的中位PFS為5.0個(gè)月,兩組PFS比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),見(jiàn)圖2。

        2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較 兩組患者中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有骨髓抑制、肺炎、食管炎、腹瀉、乏力、惡心、嘔吐、口腔炎、肝功能損害、皮疹等。治療組中1例患者因心臟疾患退出研究,系因年齡較大,心臟功能欠佳,而非藥物本身引起的心臟不良反應(yīng)導(dǎo)致退出。治療組10例患者中4例出現(xiàn)Ⅰ度皮疹,2例出現(xiàn)Ⅱ度皮疹,皮疹發(fā)生率為60.0%;對(duì)照組8例患者均未出現(xiàn)皮疹,皮疹發(fā)生率為0.0%,兩組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)。治療組患者中1例發(fā)生Ⅰ級(jí)肺炎,2例發(fā)生Ⅲ/Ⅳ級(jí)肺炎,而對(duì)照組患者中僅有1例出現(xiàn)Ⅰ級(jí)肺炎,兩組肺炎發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療組1例患者發(fā)生Ⅰ級(jí)食管炎,而對(duì)照組患者未發(fā)生食管炎,兩組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。其余不良反應(yīng)發(fā)生率兩組間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05),見(jiàn)表2。

        圖1 兩組患者的OS曲線

        表2 兩組患者不良反應(yīng)比較(例)

        3 討論

        分子靶向治療是21世紀(jì)抗腫瘤治療的重大進(jìn)展,主要針對(duì)腫瘤的特異性分子進(jìn)行治療。EGFR是一種受體酪氨酸蛋白激酶,分布與細(xì)胞膜表面,是表皮生長(zhǎng)因子(EGF)家族的受體。EGFR突變可以導(dǎo)致其過(guò)表達(dá)或活性明顯增加,在頭頸部鱗癌、肺癌、乳腺癌及腦膠質(zhì)瘤等多種惡性腫瘤中均發(fā)現(xiàn)EGFR突變,可能與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移、腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡抑制以及血管新生有關(guān)[6-7]。目前用于NSCLC臨床治療的EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)主要有:吉非替尼(Iressa)、厄洛替尼(Tarceva)及埃克替尼(icotinib)。西妥昔單抗是第一個(gè)獲準(zhǔn)上市的靶向EGFR單克隆抗體,在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、頭頸部鱗癌、NSCLC治療中取得很好的療效。

        圖2 兩組患者的PFS曲線

        本試驗(yàn)中,18例NSCLC患者中有14例病理類型為鱗癌。對(duì)于局部進(jìn)展期的肺鱗癌,放、化療為其主要治療手段,鱗癌細(xì)胞對(duì)射線有中度的敏感性,病變以局部侵犯為主,轉(zhuǎn)移相對(duì)較晚,故多采用根治性放療。為了提高療效,更好的達(dá)到根治的目的,探索增加放、化療敏感性的新方法變得尤為重要。在放療過(guò)程中聯(lián)合使用EGFR-TKI可以解決放療后期腫瘤的放射抵抗,增加對(duì)腫瘤的殺傷能力。Raben等[8]的研究發(fā)現(xiàn),在對(duì)西妥昔單抗敏感的肺癌細(xì)胞株H292的裸鼠移植瘤模型中,西妥昔單抗具有放療及放、化療增敏作用。在評(píng)價(jià)西妥昔單抗的抗腫瘤活性和安全性的一系列臨床前研究以及Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)中都證實(shí)西妥昔單抗與放、化療具有協(xié)同作用,且其不良反應(yīng)可以耐受。Ramalingam等[9]的一項(xiàng)Ⅱ期多中心臨床試驗(yàn)入組了40例不可手術(shù)切除的ⅢA/ⅢB期NSCLC患者,患者接受了63.0~73.5Gy的胸部放療,同時(shí)給予西妥昔單抗同步治療,后續(xù)給予紫杉醇、卡鉑方案鞏固化療,最終患者的中位OS為19.4個(gè)月,中位PFS為9.3個(gè)月,31例可評(píng)估療效的患者ORR達(dá)到了67.0%,證實(shí)西妥昔單抗對(duì)于Ⅲ期NSCLC患者有效,胸部放療和鞏固化療的患者對(duì)西妥昔單抗耐受性良好,而且食管炎的發(fā)病率低。

        這些基礎(chǔ)及臨床研究為西妥昔單抗聯(lián)合放、化療治療Ⅲ期NSCLC提供了理論依據(jù)。美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組織(RTOG)的一項(xiàng)單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)(RTOG 0324)顯示了西妥昔單抗聯(lián)合紫杉醇、卡鉑化療及放療可以顯著延長(zhǎng)ⅢA/ⅢB期NSCLC患者中位OS至22.7個(gè)月[5]。進(jìn)一步提示西妥昔單抗聯(lián)合放、化療對(duì)Ⅲ期NSCLC治療具有一定的可行性。本研究中,治療組8例局部進(jìn)展期NSCLC患者,均給予西妥昔單抗聯(lián)合NP方案治療3個(gè)周期,再給予西妥昔單抗聯(lián)合NP方案治療加同期胸腔放療,中位OS為19.0個(gè)月,而對(duì)照組患者的中位OS為15.0個(gè)月,兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組患者的中位PFS分別為7.0個(gè)月及5.0個(gè)月,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,可能與本研究入組病例數(shù)少有關(guān),還需積累資料進(jìn)一步觀察。治療組患者ORR為75.0%,而對(duì)照組為12.5%,提示西妥昔單抗聯(lián)合放、化療方案治療局部進(jìn)展期NSCLC患者,臨床近期療效明顯優(yōu)于單用放、化療方案。

        現(xiàn)有的臨床資料顯示,患者對(duì)西妥昔單抗的耐受性好,不良反應(yīng)多為輕至中度,且不明顯增加放、化療的毒性。本研究中治療組的皮疹發(fā)生率為60.0%,患者均可以耐受;而對(duì)照組8例患者均未發(fā)生痤瘡樣皮疹,其他不良反應(yīng)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2014年一項(xiàng)Meta分析表明,在實(shí)體惡性腫瘤患者中,痤瘡樣皮疹的發(fā)生與西妥昔單抗抗腫瘤作用密切相關(guān),與患者的PFS、OS及ORR呈正相關(guān)[10]。

        瑞典肺癌研究組(SLCSG)的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,在多西紫杉醇、順鉑誘導(dǎo)化療后,放療的同時(shí)聯(lián)合西妥昔單抗治療,患者Ⅲ級(jí)以上食管炎和肺炎發(fā)生率明顯低于大部分同步化療方案[11]。Ⅱ期臨床試驗(yàn)RTOG 0324中觀察到Ⅲ級(jí)以上食管炎發(fā)生率為8.0%,Ⅲ級(jí)以上肺炎發(fā)生率為7.0%[5]。Ⅱ期臨床試驗(yàn)CALGB 30407中,放、化療聯(lián)合或不聯(lián)合西妥昔單抗,患者食管炎發(fā)生率分別為16.0%和13.0%,肺炎發(fā)生率分別為12.0%和10.0%,均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[12]。本研究中,治療組患者有1例發(fā)生Ⅰ級(jí)肺炎,2例發(fā)生Ⅲ級(jí)以上肺炎,而對(duì)照組患者中僅有1例出現(xiàn)Ⅰ級(jí)肺炎;治療組有1例發(fā)生Ⅰ級(jí)食管炎,而對(duì)照組患者未觀察到食管炎的發(fā)生,兩組間比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此,筆者認(rèn)為西妥昔單抗聯(lián)合放、化療治療局部進(jìn)展期NSCLC,具有一定的可行性,其不良反應(yīng)尚可耐受,但由于入組病例數(shù)較少,仍需進(jìn)一步研究進(jìn)行驗(yàn)證。

        綜上所述,筆者認(rèn)為西妥昔單抗聯(lián)合NP方案放、化療治療Ⅲ期NSCLC具有一定的可行性,且不良反應(yīng)并未明顯增加,西妥昔單抗引起的痤瘡樣皮疹患者均可耐受,本研究為Ⅲ期NSCLC患者的治療提供了新的方向和依據(jù)。

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        Cetuximab combined with chemoradiotherapy for locally advanced non-small cell lung cancer

        LAI Xiaojing,ZHOU Xia,GU Qing, et al.
        Department of Radiation Oncology,Zhejiang Key Laboratory of Diagnosis and Treatment on Thoracic Oncology(Lung and Esophagus),Zhejiang Cancer Hospital,Hangzhou 310022,China

        【 Abstract】 Objective To evaluate the clinical efficacy and adverse events of cetuximab combined with chemoradiotherapy for locally advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)in comparison of chemoradiotherapy alone. Methods A total of 18 patients with locally advanced NSCLC were randomly assigned to two groups:10 patients in trial group were treated with cetuximab in combination with chemoradiotherapy,and 8 patients in control group were treated with concomitant chemoradiotherapy alone.The survival,efficacy and adverse events of two groups were analyzed. Results The overall survival(OS)of patients in trial group was significantly prolonged than that in control group(19.0 months vs 15.0 months,P<0.05).The objective response rate(ORR)of trial group was higher than that in control group(75.0%vs 12.5%,P<0.05).The incidence of acne-like rash in trial group was significantly higher than that in control group(60.0%vs 0.0%,P<0.01),while there was no significant difference in other adverse events between two groups(P>0.05). Conclusion Cetuximab combined with chemoradiotherapy has better efficacy and prolong overall survival for patients with locally advanced NSCLC in comparison with chemoradiotherapy alone,and the toxicities are tolerable.

        Cetuximab Radiotherapy Chemotherapy Toxicity Non-small cell lung cancer(NSCLC)

        2015-01-04)

        (本文編輯:胥昀)

        浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目(2011KYB024)

        310022 杭州,浙江省腫瘤醫(yī)院放療科,浙江省胸部腫瘤(肺、食管)診治技術(shù)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

        鄭曉,E-mail:zhengxiao@zjcc.org.cn

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