彭健韞

●藥物與臨床

他克莫司與環(huán)磷酰胺治療特發(fā)性膜性腎病的療效及安全性比較

彭健韞

特發(fā)性膜性腎?。╥diopathicmembranous nephropathy，IMN）是成人腎病綜合征最為常見的病理類型之一，其基本治療方案為抑制免疫反應及其介導的炎癥反應，常用的藥物為糖皮質激素和環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）等細胞毒藥物，但單純激素治療無效，而CTX等細胞毒藥物不良反應大，患者難以耐受。他克莫司（tacrolimus，TAC）作為新型的免疫抑制劑,能更有效抑制T細胞的活化和增生,由于作用強，不良反應少而已在臨床上廣泛應用。本研究對TAC與CTX分別聯(lián)合潑尼松（prednisone，PRED）治療IMN的療效和安全性作一比較，以評價其臨床價值。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2010年1月至2012年8月在本院診治的IMN患者40例，均符合下述納入及排除標準。納入標準：（1）初次發(fā)病，表現(xiàn)為嚴重水腫；（2）尿蛋白＞3.5g/24h，血清白蛋白＜30g/L，血肌酐（Scr）＜133μmol/ L；（3）腎活檢確診為IMN；（4）簽TAC、CTX、PRED治療知情同意書。排除標準：（1）各種繼發(fā)性腎臟病；（2）HIV感染者、HBV或HCV陽性；（3）肝功能異常（AST或ALT超過正常值上限1.5倍）；（4）嚴重免疫功能缺陷；（5）TAC、CTX、激素應用有禁忌證；（6）伴嚴重感染不能控制、糖尿病、惡性腫瘤、重度肺間質病變、妊娠或哺乳期婦女。將40例患者采用隨機數(shù)字表法分為兩組，每組20例。TAC組男16例，女4例，平均年齡（46.8±10.9）歲；平均病程（2.2±0.5）個月；合并高血壓4例；CTX組男15例，女5例，平均年齡（45.6±8.9）歲；平均病程（2.0±0.6）個月；合并高血壓5例。兩組患者性別、年齡、病程、合并高血壓例數(shù)、尿蛋白、血清白蛋白水平等方面的差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

1.2 治療方法 兩組患者均給予低鹽優(yōu)質蛋白飲食、抗凝、抗血小板聚集、降血脂和適當利尿劑等治療，伴有高血壓的患者給予血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、鈣拮抗劑、利尿劑以控制血壓，使血壓控制于平均動脈壓92mmHg（125/75mmHg）以下。CTX組采用CTX沖擊治療法，每次予CTX（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，0.2g/瓶，國藥準字號H32020857）8～12mg/（kg·d），靜脈滴注，連用2d為1次沖擊，間隔2～4周重復，據(jù)蛋白尿緩解情況，后期CTX沖擊治療間隔改為3個月，共沖擊治療8次，累計劑量＜150mg/kg。CTX沖擊治療當日給予水化治療。PRED起始劑量30mg/d，晨起一次口服，2個月后逐步規(guī)律減量至10mg/d維持治療。TAC組采用TAC（杭州中美華東制藥有限公司，0.5g/片，國藥準字H20084514）口服，起始劑量0.05～0.1mg/（kg·d），分兩次于餐前1h口服，連續(xù)12個月；第1個月每周隨訪1次，以后每月隨訪1次。血藥谷濃度維持在5～10μg/L，若＜5μg/L，相應加大用藥劑量，但不超過0.15mg/（kg·d）。PRED用法同CTX組。

1.3 觀察項目 觀察治療前后24h尿蛋白定量（24h Upro）、Alb、TC、BUN、Scr、GLU、肝功能、血常規(guī)等指標，同時觀察記錄治療中出現(xiàn)的不良反應。

1.4 療效判斷 治療3、6、12個月末按以下標準判斷療療[1]。（1）完全緩解：水腫消失，24hUpro＜0.3g，Alb＞35g/L，腎功能正常；（2）部分緩解：水腫減輕，24hUpro下降＞50%，Alb30～35g/L，腎功能好轉或無變化；（3）未緩解：水腫無改善,24hUpro下降＜50%，Alb＜30g/L，腎功能惡化。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS11.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 臨床療效 治療3、6個月后，TAC組的完全緩解率與總緩解率均顯著高于CTX組（均P＜0.05），治療12個月后兩組的完全緩解率與總緩解率差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 觀察指標 兩組治療3、6、12個月后，與治療前相比，24hUpro、Alb均顯著改善（均P＜0.05）。治療3、6個月后，TAC組與CTX組相比，24hUpro較低，Alb較高，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；治療12個月后，兩組差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。兩組治療12個月后，TC與治療前相比均明顯下降，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；而GLU、Scr治療前后的差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。詳見表2。

表2 兩組患者治療前后各項觀察指標的變化

2.3 不良反應 TAC組出現(xiàn)血糖升高2例，胃腸道癥狀1例，不良反應發(fā)生率15.0%，無肝功能受累、性腺抑制、骨髓抑制等不良反應。CTX組出現(xiàn)胃腸道癥狀4例，肝功能損害2例，脫發(fā)1例，骨髓抑制1例，不良反應發(fā)生率40.0%，明顯高于TAC組（P＜0.05）。

3 討論

臨床上對于病因不清楚的成人腎病綜合征稱為IMN[2]。患者大多數(shù)出現(xiàn)大量蛋白尿，其原因為腎小球上皮細胞膜上某些特異性抗原的自身抗體與該抗原結合后脫落并沉積于上皮細胞下，進一步激活補體從而造成腎損害。腎穿活檢可見彌漫性增厚的腎小球毛細血管基底膜上有大量上皮免疫復合物沉積、釘突形成和融合；病理檢查常見的為I、II期，占患者總數(shù)的80.3%；腎小管間質慢性病變和腎血管病變以輕度為主[3]。

文獻報道未經(jīng)免疫抑制劑治療的IMN合并腎病綜合征的患者約40%10年內(nèi)發(fā)展為終末期腎臟疾?。‥SRD）并導致死亡。IMN需要積極治療，但臨床上治療較為困難，屬于較為難治的腎小球疾病。大量臨床實踐及循證醫(yī)學研究證實，單獨應用糖皮質激素臨床效果不佳，故目前臨床上多采用糖皮質激素聯(lián)合免疫抑制劑治療[4]，常用的免疫抑制劑有CTX、霉酚酸酯、環(huán)孢素A（CsA）等。CTX為IMN的常用治療藥物，屬氮芥類抗腫瘤藥，在體內(nèi)被肝細胞微粒體羥化，產(chǎn)生具有烷化作用的代謝產(chǎn)物，抑制DNA合成，干擾細胞增殖并減低B淋巴細胞的功能，抑制抗體合成，從而抑制T細胞介導的非特異性炎癥[5]，起到免疫抑制作用，但該藥不良反應較大，患者常難以耐受。TAC是從土壤真菌中提取的一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，也是一種鈣調(diào)神經(jīng)蛋白酶抑制劑[6]。TAC進入細胞后，與特異的TAC免疫結合蛋白結合形成復合物，再與鈣調(diào)素依賴的蛋白磷酸酶-神經(jīng)鈣蛋白酶結合并抑制其活性，抑制胞質內(nèi)的活化T細胞核因子入核，拮抗cAMP反應基團結合蛋白與DNA結合位點的交互作用，抑制cAMP介導的轉錄過程，從而阻斷T細胞受體信號誘發(fā)的早期T淋巴細胞活化基因轉錄，影響IL-2、IL-3、IL-4、GM-CSF、TNF-α及IFN-γ等細胞因子生成，阻斷T細胞從G0期向G1期分化，抑制T細胞活化和增殖[7]。文獻報道TAC是新型的免疫抑制劑，因其免疫抑制作用強，是CsA的10～100倍，而毒副反應比CsA更少[8]。

本研究結果顯示，兩組患者治療后分別與治療前相比，24hUpro、Alb、TC均顯著改善；治療3、6個月后，TAC組與CTX組相比，24hUpro較低，Alb較高，而治療12個月后，兩組的差異已無統(tǒng)計學意義。結果還顯示，兩組治療12個月后臨床療效雖然相似，但治療3、6個月后TAC組完全緩解率及總緩解率均明顯高CTX組，24hUpro及Alb指標恢復程度也有明顯差異，說明TAC起效快，而且療效更為顯著；而且TAC組治療過程中不良反應發(fā)生率明顯低于TAC組，提示TAC治療更為安全。

綜上所述，TAC治療IMN臨床效果確切，治療起效快，不良反應發(fā)生率低且較輕，作為一種新型免疫抑制劑，是治療IMN的有效藥物。但由于本研究例數(shù)較少，需進一步擴大樣本進行研究并長期隨訪觀察來加以驗證。

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2014-01-20）

（本文編輯：沈叔洪）

麗水市科技技術局市級公益性技術應用項目（2013JYZB46）

323000麗水，溫州醫(yī)科大學附屬第六人民醫(yī)院（麗水市人民醫(yī)院）腎內(nèi)科

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