時 琳， 薛 穎

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京100010）

含毒性成分中成藥的應(yīng)用探討

時 琳， 薛 穎

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京100010）

目的通過分析本院含毒性成分的中成藥的使用情況，討論對于此類藥物應(yīng)如何合理使用，保障用藥安全。方法統(tǒng)計(jì)并分析本院現(xiàn)有中成藥品種及處方發(fā)現(xiàn)的問題，包括毒性成分、使用科室、功效分類、聯(lián)合用藥、用藥金額、用藥頻度、不良反應(yīng)及合理應(yīng)用。結(jié)果中成藥品種數(shù)共417種，其中含毒性藥材者為20種，占4.8%。從使用情況上來看，應(yīng)用含毒性中成藥的科室以內(nèi)科和骨傷科為主。通過查閱本院10年內(nèi)不良反應(yīng)報告，統(tǒng)計(jì)出中成藥不良反應(yīng)共386份，其中有32份涉及含毒性成分的中成藥。結(jié)論含毒性成分的中成藥雖在臨床上發(fā)揮著重要作用，但因使用劑量、用藥時間及不合理聯(lián)用，易發(fā)生不良反應(yīng)。因此，建議臨床醫(yī)護(hù)人員應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，提高合理用藥水平，從而保證公眾用藥安全。

含毒性成分；中成藥；聯(lián)合用藥；不良反應(yīng)；合理用藥

含有毒性成分的中成藥在中醫(yī)以及中西醫(yī)結(jié)合臨床治療中發(fā)揮著重要作用，應(yīng)用有毒中藥治療急重癥更是中醫(yī)藥的一大特色。如安宮牛黃丸是我國傳統(tǒng)藥物中久負(fù)盛名的中醫(yī)急癥用藥，是中醫(yī)的溫病三寶之一，其中配伍的雄黃既是毒性成分，又是拮抗脂多糖 （LPS）引起的腦內(nèi)炎癥反應(yīng)的成分之一［1］。許多含有毒性中藥材的方劑及其相應(yīng)中成藥在中醫(yī)臨床上沿用多年，是祖國醫(yī)學(xué)的重要組成部分。因此，總結(jié)日常用藥經(jīng)驗(yàn)，掌握含毒性成分中成藥安全性的相關(guān)知識，可有助于指導(dǎo)臨床合理用藥，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 研究樣本與數(shù)據(jù)

1.1.1 研究樣本 目前供本院門診使用的中成藥品種數(shù)共417種，依據(jù)國務(wù)院發(fā)布的 《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》中收載的28種毒性中藥材目錄，本院門診使用的品種數(shù)為20種，并以此為樣本進(jìn)行統(tǒng)計(jì)研究。

1.1.2 藥品使用數(shù)據(jù) 數(shù)據(jù)來源于本院門診統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)、院信息管理統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)及院內(nèi)處方點(diǎn)評資料。

1.1.3 藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù) 數(shù)據(jù)來源于由本院臨床藥學(xué)收集后向國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心上報的報表，以及經(jīng)北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心對其評估后有效的中成藥ADR報表。

1.2 統(tǒng)計(jì)研究方法

1.2.1 對本院中成藥中毒性中藥材的分布情況統(tǒng)計(jì) 分析含毒性的中成藥在本院使用時的分布情況，并統(tǒng)計(jì)其出現(xiàn)的頻次和類別。

1.2.2 對含毒性藥材的中成藥的功效分類統(tǒng)計(jì) 根據(jù)該中成藥所對應(yīng)的功效主治，參照2010版 《臨床用藥須知 （中藥成方制劑卷）》［2］的分類方法，對20種含有毒性藥材的中成藥進(jìn)行分類，并按此分類將藥物在2013年的銷售金額進(jìn)行統(tǒng)計(jì)排序，并計(jì)算其在科內(nèi)的使用率。

1.2.3 含毒性藥材的中成藥的使用研究 調(diào)取本院信息管理系統(tǒng)中的中成藥數(shù)據(jù)信息 （包括品種、類別、規(guī)格、用藥金額、用藥頻度等），進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，并總結(jié)2013全年度本院門診處方點(diǎn)評資料中關(guān)于中成藥聯(lián)合用藥方面的信息。

1.2.4 含毒性藥材的中成藥不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì) 對這28種中成藥說明書中記載的不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并對本院10年內(nèi)中成藥的不良反應(yīng)進(jìn)行匯總，統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)表現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 本院中成藥中毒性藥材分布情況統(tǒng)計(jì) 本院中成藥中包含28種毒性中藥材的藥品有20種，并對其組方進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，見表1。由表可知，內(nèi)服藥物有13種 （占含毒性中成藥的65%），外用藥物有7種 （占35%），主要集中在雄黃、洋金花、蟾酥、生川烏、生草烏、生半夏、斑蝥這7種藥物，所占比例見表2。在含有毒性中藥材的中成藥中，以含雄黃者為最多，共7個品種，多為內(nèi)科用藥，其次為含蟾酥者，共5個品種，也多為內(nèi)科用藥，再次為含生草烏和洋金花者，均4個品種，多為骨傷科用藥，見表3。

表1 28種毒性中藥材目錄

表2 本院含有28種毒性中藥材成分的藥品

表3 本院常見含毒性成分的中成藥分布

2.2 含毒性中藥材的中成藥按功效分類情況 含毒性成分的中成藥品種數(shù)占本院中成藥總數(shù)的4.8%，銷售金額占中成藥總銷售金額的5.78%，見表4。

表4 本院常見含毒性中成藥功效分類

2.3 本院含毒性成分中成藥的使用情況 統(tǒng)計(jì)本院2013年全年度使用含毒性成分中成藥的用藥金額前10名，并分析其用藥頻度 （DDDs），見表5；統(tǒng)計(jì)本院2013年全年度臨床聯(lián)合用藥處方中含毒性成分中成藥使用較多的品種，見表6。

表5 2013年本院使用含毒性成分中成藥用藥金額前10位排序及DDDs結(jié)果統(tǒng)計(jì)

表6 部分含毒性中成藥聯(lián)合用藥案例

2.4 本院10年內(nèi)含毒性中成藥不良反應(yīng)分析 查閱本院10年內(nèi)中成藥的不良反應(yīng)報告，統(tǒng)計(jì)出有效的中成藥不良反應(yīng)報告共386份，其中涉及到含毒性中成藥的有32份，占中成藥不良反應(yīng)總數(shù)的8.3%，主要品種為復(fù)方斑蝥膠囊、中藥注射劑及外用劑型。其中，口服制劑復(fù)方斑蝥膠囊不良反應(yīng)報告最多，共8例，占報告總數(shù)的2.07%，主要癥狀為腸炎、口炎、高尿酸血癥等，推測可能與藥物中的斑蝥對胃腸道、腎臟及泌尿道的刺激有關(guān)。其次為中藥注射劑艾迪注射液，共6例，占報告總數(shù)的1.54%，主要癥狀為尿潴留、蕁麻疹、注射部位疼痛等。王敏等［4］發(fā)現(xiàn)，艾迪注射液由斑蝥、人參、黃芪、刺五加組成，從其組方分析，推測不良反應(yīng)的發(fā)生可能與藥物中的斑蝥有關(guān)。再次為華蟾素片，共4例，占報告總數(shù)的1.04%，主要癥狀為嘔吐、腹瀉及肌痛。王瓊等［5］認(rèn)為，華蟾素對消化系統(tǒng)的損傷為繼靜脈反應(yīng)后的主要不良反應(yīng)。

3 討論

3.1 本院含毒性藥材中成藥品種的使用情況

3.1.1 本院有毒中成藥中毒性藥材情況的統(tǒng)計(jì) 本院有毒中成藥中所占比例最大的毒性藥材為雄黃，占35%，其次為蟾酥，占25%，均為內(nèi)科用藥。在20種含毒性成分中成藥中，有15個品種含有一味毒性藥材，占總數(shù)的75%；有3個品種同時含有兩味毒性中藥材，占總數(shù)的15%；有2個品種同時含有3味毒性中藥材，占總數(shù)的10%。

3.1.2 含毒性藥材中成藥的使用情況分析 由表3可以看出，在本院使用的含毒性成分中成藥中，品種最多的為內(nèi)科用藥，所占比例為55%，其次為骨傷科用藥，所占比例為20%。

由表4可以看出，在本院使用的含毒性成分中成藥中，銷售金額最高的為抗腫瘤藥解毒消癥劑，占1.34%，所含毒性成分為斑蝥；其次為治療腦血管病的開竅劑，占1.18%，所含毒性成分為雄黃；再次為骨傷科用藥通絡(luò)止痛劑，占0.85%，所含毒性成分為洋金花、生草烏、生川烏，多為辛熱性藥物，主要為外用制劑。

本院為中醫(yī)醫(yī)院，在腦外科、骨傷科和腫瘤科都以中醫(yī)藥特色為主。由表5可知，用藥金額和DDDs居前三位的分別為腦血管科、骨傷科和腫瘤科用藥。這些藥物在臨床上多用于治療慢性病，需長時間用藥，因此在合理用藥的同時應(yīng)密切觀察，安全用藥。

3.1.3 含毒性成分中成藥的聯(lián)合用藥 含毒性成分中成藥聯(lián)合用藥時，更應(yīng)關(guān)注其安全性。由表6可知，有3張聯(lián)合用藥處方含有同一種毒性成分，有2張?zhí)幏椒謩e含有2種和4種毒性成分，有1張?zhí)幏胶?種毒性成分。這種聯(lián)合用藥目前尚無系統(tǒng)的毒理學(xué)研究和臨床安全性評價，安全性難以保證，所以加強(qiáng)藥物的合理應(yīng)用至關(guān)重要。

3.2 含毒性藥材中成藥不良反應(yīng)的發(fā)生原因 重視含毒性成分中成藥的合理應(yīng)用，除藥物本身毒性外，還有一些其他原因。

3.2.1 用藥劑量過大 毒性中藥材應(yīng)該嚴(yán)格按照 《中國藥典》的用量使用，不應(yīng)隨意增大劑量，以保證用藥安全。張文霞等［6］對142例斑蝥中毒反應(yīng)的回顧性分析時發(fā)現(xiàn)，中毒反應(yīng)涉及全身多個系統(tǒng)器官，其中37例死亡，而且從劑量方面看，均屬超量死亡。 “基于人體等效劑量的蟾酥量-效關(guān)系探討”一文中指出，蟾酥抗腫瘤的人體等效劑量（HED）較高，其上限與蟾酥中毒的HED接近［7］，提示其在治療腫瘤時的處方劑量需謹(jǐn)慎。有一例［8］因局部膿腫，一次吞服了50粒六神丸，20 m in后出現(xiàn)惡心嘔吐，90 min后又見吐血，經(jīng)輸血等治療而獲救。

3.2.2 用藥時間過長 長期服用某種中藥，容易引起毒性成分在體內(nèi)的過量蓄積，從而發(fā)生不良反應(yīng)。張力等［9］報道，雄黃不良反應(yīng)的常見臨床表現(xiàn)為過敏反應(yīng)和長期大劑量服用時引起的慢性砷中毒癥狀。

3.2.3 不合理的聯(lián)合用藥 聯(lián)合用藥包括中成藥之間的聯(lián)合用藥和中西藥之間的聯(lián)合用藥。若兩種中成藥均含有同一毒性成分，聯(lián)合使用會因劑量增加和毒性成分蓄積而造成不良反應(yīng)。如麝香保心丸和血栓心脈寧片均含有蟾酥，兩者合用會增大毒性藥物的服用劑量，加大中毒可能性。又如同時開具復(fù)方鮮竹瀝液和藿香正氣軟膠囊，兩者均含有毒性成分生半夏，0.1～0.8 g劑量下即可引起中毒，研究表明［10］，過量服用半夏或臨床使用不當(dāng)可能會使中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到影響，引起智力發(fā)育障礙等后果。另外，烏頭堿經(jīng)皮給藥的 “量-效-毒”關(guān)系實(shí)驗(yàn)［11］表明，烏頭堿使用不當(dāng)可導(dǎo)致中毒，但是只要辨證準(zhǔn)確，可以獲得一個毒性最小，同時作用效果最佳的劑量，這更說明不合理聯(lián)用不但不能發(fā)揮藥效，而且還會導(dǎo)致用藥安全問題。因此，在聯(lián)合用藥時，應(yīng)熟悉中成藥的組成處方，才能發(fā)現(xiàn)是否有重復(fù)用藥或配伍禁忌。醫(yī)院也應(yīng)充分發(fā)揮臨床藥師的作用，及時對含有配伍禁忌及毒性疊加的成分進(jìn)行分析總結(jié)，通過HIS系統(tǒng)在醫(yī)生工作站中進(jìn)行提示，為臨床合理用藥提供參考。

3.3 促進(jìn)臨床合理用藥 臨床醫(yī)師要嚴(yán)格掌握含毒性成分中成藥的適應(yīng)癥，熟悉藥物中所含的毒性成分，重視個體差異，注意用量和療程，主張從小劑量開始，隨療程觀察，恪守 “中病即止”的原則，不要過量用藥。有關(guān)部門曾建議［12］重點(diǎn)建立適應(yīng)中藥特點(diǎn)的不良反應(yīng)監(jiān)測體系，逐步建立具有“毒性成分”、“毒性藥材”、 “含毒性藥材中成藥”之間互相聯(lián)系的信息平臺，為進(jìn)一步的深入研究提供思路和方法，并為減少中藥不良反應(yīng)提供理論基礎(chǔ)和實(shí)踐方法。

［1］張 鋒，陸遠(yuǎn)富，劉 杰，等.雄黃是安宮牛黃丸抗細(xì)菌脂多糖誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞致炎作用的有效成分［J］.中國中藥雜志，2010，35（24）：3333-3338.

［2］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典臨床用藥須知：2010年版［S］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010.

［3］醫(yī)療用毒性藥品管理辦法［S］.中華人民共和國國務(wù)院公報，1988（28）：905-907.

［4］王 敏，張 力，孫震曉.艾迪注射液的不良反應(yīng)及合理使用［J］.中國藥物警戒，2008，5（3）：171-174.

［5］王 瓊，蘆柏震.華蟾素致不良反應(yīng)114例文獻(xiàn)分析［J］.中國藥房，2012，23（20）：1907-1909.

［6］張文霞，鐘希文.142例斑蝥中毒反應(yīng)文獻(xiàn)分析［J］.時珍國醫(yī)國藥，2011，22（12）：3042-3043.

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［9］張 力，高思華，周超凡，等.從牛黃解毒片 （丸）看含砷中成藥的安全性問題［J］.中國中藥雜志，31（23）：2010-2012.

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R969.4

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2014-08-10

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院院內(nèi)課題項(xiàng)目 （2013-24）

時 琳，女，主管藥師，研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)。Tel：（010）52176662，E-mail：kenjin53@sina.cn