徐本亮， 蔡蕓蕓， 張 琦， 浦益瓊， 王 冰*， 張 彤， 陶建生， 吳佩穎

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海201203；2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院，上海200240；3.上海杏靈科技藥業(yè)股份有限公司，上海201703）

[制劑]

pH-時滯結(jié)合型丹皮酚結(jié)腸靶向片的包衣處方考察

徐本亮1， 蔡蕓蕓2#， 張 琦1， 浦益瓊1， 王 冰1*， 張 彤1， 陶建生1， 吳佩穎3*

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海201203；2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院，上海200240；3.上海杏靈科技藥業(yè)股份有限公司，上海201703）

目的對丹皮酚片進行包衣，制備pH-時滯結(jié)合型丹皮酚結(jié)腸靶向片劑。方法通過確定各包衣層增重，考察體外積累釋放度。結(jié)果以美多秀E6為隔離層增重1.7%，以10%PVP蘇麗絲為時滯層增重3%，以雅克宜為腸溶層增重3.5%，制得結(jié)腸靶向制劑在0.1mol/L HCl 2 h、PBS（pH 6.8）3 h釋藥小于10%，在PBS（pH 7.8～8.0）2 h后藥物累計釋放達到80%以上。結(jié)論制得的pH-時滯結(jié)合型丹皮酚結(jié)腸靶向片能夠控制藥物在模擬胃液pH環(huán)境中不釋藥或少釋藥，而在模擬小腸pH環(huán)境 （3 h后）和模擬結(jié)腸pH環(huán)境中大量釋放，體外釋放結(jié)果表明能夠達到結(jié)腸定位釋藥目的。

丹皮酚；pH-時滯結(jié)合；結(jié)腸靶向；包衣工藝

炎癥性腸?。↖BD）是多見于回腸末端和臨近結(jié)腸的肉芽腫結(jié)腸炎、節(jié)段性腸炎或局限性腸炎，是一種原因不明的直腸和結(jié)腸的慢性炎癥性疾?。?］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)普遍認為IBD發(fā)病機理的研究主要集中在感染炎癥反應(yīng)和免疫異常等方面［2］。丹皮酚（paeonol）是從中藥徐長卿Cynanchum panic-ulatum Kitag.和牡丹Paeonia suffruticosa Andr.中提取分離出來的一種活性成分［3］，具有抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤等多種藥理作用［4-6］，目前臨床主要用于風濕炎癥、抗過敏等［7］。因其穩(wěn)定性差、水溶性低、易揮發(fā)，藥動力學(xué)表明其體內(nèi)半衰期短，吸收主要在小腸部位，常規(guī)口服制劑難以到達結(jié)腸部位，不適合用于IBD［8-10］。本實驗根據(jù)人體胃腸道生理特點采用多層包衣的方法 （即以腸溶衣膜保護制劑安全通過胃部而不受胃不規(guī)則排空的影響，以時滯型包衣控制制劑到達結(jié)腸再大量釋藥）［11-13］，制備pH-時滯結(jié)合型丹皮酚結(jié)腸靶向制劑，嘗試開發(fā)丹皮酚結(jié)腸靶向劑型，為IBD臨床用藥的開發(fā)提供前期研究基礎(chǔ)。

1 儀器與材料

1.1 儀器 Agilent1200高效液相色譜系統(tǒng)（Agilent公司）；SK5200H超聲波清洗儀 （上?？茖?dǎo)超聲儀器有限公司）；RCZ-6C1型藥物溶出度儀（上海黃海藥檢儀器廠）；PHS-3C pH計 （上海精密科學(xué)儀器公司）；BS124S電子天平 （塞多利斯科學(xué)儀器有限公司）；BYW型無極調(diào)速包衣機 （寶雞建華制藥機械有限公司）；ZB-0.10/B-F30空氣壓縮機 （上海捷豹壓縮機制造有限公司）；HT-833遠紅外線測溫儀 （宏誠集業(yè)電子科技有限公司）；TGL-20B高速離心機 （上海安亭科學(xué)儀器廠）。

1.2 材料 丹皮酚片芯 （自制，含丹皮酚80 mg/片）；丹皮酚對照品 （0708-9704，中國食品藥品檢定研究院）；Methocel E6 LV（美多秀E6，上?？房蛋录夹g(shù)有限公司）；水性乙基纖維素分散體（蘇麗絲Surelease，上海卡樂康包衣技術(shù)有限公司）；水性丙烯酸樹脂腸溶系統(tǒng) （雅克宜93O，上?？房蛋录夹g(shù)有限公司）；聚維酮 K30（PVP K30，ISP公司）；甲醇為色譜純；水為純化水；其余試劑均為分析純。

2 方法

2.1 丹皮酚測定方法

2.1.1 色譜條件［10］迪馬Diamonsil C18色譜柱（5μm，4.6 mm×250 mm）；流動相為甲醇-水（65 ∶35）；柱溫為25℃；體積流量為 1.0 mL/min；檢測波長為274 nm。理論塔板數(shù)按丹皮酚峰計算應(yīng)不低于5 000。

2.1.2 標準曲線制備 稱取丹皮酚對照品10 mg 3份，精密稱定，分別置于50 mL量瓶中，加15 m L甲醇溶解完全，再以0.1 mol/L HCl、磷酸鹽緩沖液（PBS pH 6.8、7.8～8.0）定容得對照品母液。精密移取 0.125、0.625、1.25、2.5、5、7.5、10 mL置25 mL量瓶中，分別加0.1 mol/L HCl、PBS（pH 6.8）、PBS（pH 7.8～8.0）稀釋至刻度，配制成系列濃度溶液，搖勻，微孔濾膜過濾，作為對照品溶液，精密吸取上述對照品溶液各20μL分別注入高效液相色譜儀，記錄峰面積，以質(zhì)量濃度 （μg/mL）為橫坐標，峰面積為縱坐標繪制標準曲線，計算得0.1 mol/L HCl回歸方程Y=97.938X+20.199，r=0.999 9，線性范圍為1.035～82.8μg/mL；PBS（pH 6.8）回歸方程Y= 95.566X+45.086，r=0.999 6，線性范圍為1.035～82.8μg/mL；PBS（pH 7.8～8.0）回歸方程Y=94.749X+21.78，r=0.999 8，線性范圍為1.093～87.44μg/mL。

2.2 累積釋放度測定方法 釋放度測定介質(zhì)為0.1 mol/L HCl、PBS（pH 6.8）、PBS（pH 7.8～8.0）（模擬胃液、小腸液、結(jié)腸液的pH環(huán)境），漿法轉(zhuǎn)速100 r/min，溫度（37±0.5）℃，以模擬包衣片在胃腸道pH環(huán)境中的釋藥行為。具體各包衣層釋放度測定方法見表1。設(shè)定取樣時間取樣，每次取樣1 mL，用微孔濾膜濾過，HPLC法測定，計算丹皮酚的體外累積釋放度。不同溶出介質(zhì)更換應(yīng)于5 min內(nèi)完成，每次取樣后補充相同溫度、體積的新鮮介質(zhì)。

表1 累積釋放度考察方法Tab.1 In vitro conditions for release test

根據(jù)實驗設(shè)計，隔離層應(yīng)在小腸下端、盲腸或結(jié)腸部位開始溶蝕，隔離層包衣所使用材料溶解不受pH影響，故使用PBS（pH 6.8）做溶出介質(zhì)；時滯層應(yīng)在進入小腸后開始暴露，其材料主要是水不溶性的乙基纖維素 （EC），同樣不受pH影響，因此也使用PBS（pH 6.8）做溶出介質(zhì)；腸溶衣是經(jīng)胃進入小腸后開始溶蝕，其考察方法為先在0.1 mol/L HCl釋放2h，再置PBS（pH 6.8）考察；完整復(fù)合包衣片應(yīng)模擬人體胃腸道pH環(huán)境，先后在0.1 mol/L HCl 2h、PBS（pH 6.8）3 h和PBS（pH 7.8-8.0）3 h進行考察。

表1中隔離層為在片芯基礎(chǔ)上包以胃溶型美多秀衣膜，時滯層為在隔離層基礎(chǔ)上包以蘇麗絲衣膜，腸溶層為隔離層基礎(chǔ)上包以雅克宜腸溶衣膜，時滯-腸溶結(jié)合為在隔離層基礎(chǔ)上先包以時滯層再包上腸溶層衣膜。

2.3 包衣方法 本實驗采用多層包衣的方法制備結(jié)腸靶向片，將片芯由內(nèi)至外先后包上隔離層、時滯層和腸溶層。首先將素片芯使用水溶性包衣材料包覆一層保護隔離衣，然后將包有隔離層的藥片包以時滯層和腸溶層，考察在PBS（pH 6.8）中藥物緩釋3.5 h左右所需的時滯層增重和0.1 mol/L HCl中不釋藥所需的腸溶層增重。在考察達到腸溶效果所需的腸溶衣厚度時，為了避免緩釋層的影響（有緩釋層的藥片在0.1 mol/L HCl中2 h內(nèi)也只少量釋藥），采用包有隔離層的片芯直接包上腸溶衣膜方法考察腸溶層增重?？紤]到完整包衣時，時滯層可能和腸溶層會相互影響，最后根據(jù)隔離層、時滯層、腸溶層考察結(jié)果，制備復(fù)合包衣片，考察藥物釋放以優(yōu)化包衣處方。

包衣過程中包衣鍋45°傾角，轉(zhuǎn)速 40～50 r/min，壓縮空氣壓力0.3～0.4 MPa，噴槍口徑為1.5 mm。

2.3.1 隔離層包衣方法 將美多秀E6粉末分散于無水乙醇中，在不斷攪拌條件下緩慢滴加蒸餾水，使乙醇∶水為6∶4，繼續(xù)攪拌至完全溶解呈透明溶液，濃度6%（m/V）。

將片芯置包衣鍋中，開動包衣鍋，充分打磨片芯30 min，去除不合格的片芯，冷風吹去細粉塵，稱定質(zhì)量，包衣鍋內(nèi)預(yù)熱，噴入包衣液，調(diào)節(jié)噴霧流量、包衣鍋轉(zhuǎn)速達到較佳的包衣效果，片床溫度保持在30～35℃。

2.3.2 時滯層包衣方法 蘇麗絲是卡樂康公司開發(fā)上市的乙基纖維素水分散體，其不受酸、堿度影響，依靠包衣厚度來控制釋藥時間，其含固量為25%的乙基纖維素水分散體，較黏稠，應(yīng)根據(jù)其一般配制方法將其稀釋至含固量為8%～15%。

15%蘇麗絲配制：在不斷攪拌條件下，緩慢滴加蒸餾水稀釋，使其含固量為15%。

10%PVP K30-蘇麗絲配制：稱取相當于所需蘇麗絲含固量10%的PVP K30，溶于蒸餾水后，在不斷攪拌條件下緩慢滴加至蘇麗絲原液中，稀釋至總固質(zhì)量分數(shù)為15%。

取包有隔離層片芯置包衣鍋中，包衣鍋內(nèi)預(yù)熱，噴入包衣液，調(diào)節(jié)噴霧流量、包衣鍋轉(zhuǎn)速達到較佳的包衣效果，片床溫度保持在40℃。

2.3.3 腸溶層包衣方法 雅克宜是卡樂康公司開發(fā)的完全配方的全水腸溶包衣材料，可以快速分散在水溶劑中，使用方便，無需另外添加增塑劑，腸溶效果持久穩(wěn)定。

在不斷攪拌蒸餾水條件下，加入雅克宜粉末，使其含固量為20%（m/m），繼續(xù)攪拌30 min，使其均勻分散。

取包有隔離層片芯或時滯層片芯置包衣鍋中，包衣鍋內(nèi)預(yù)熱，噴入包衣液，調(diào)節(jié)噴霧流量、包衣鍋轉(zhuǎn)速達到較佳的包衣效果，片床溫度保持在30℃。

3 結(jié)果

3.1 隔離層包衣增重考察結(jié)果 因本層僅為起隔離作用，增重不需很大，經(jīng)考察當增重達到1%以上時，片芯不會因40℃高溫長時間加熱而使丹皮酚含有量下降，能夠保持片芯光滑完整，且包美多秀E6時片芯不易粘連，說明可以起到很好的隔離作用，對片芯能夠起到很好的包覆作用，因此確定隔離層增重為1%～2%。同時考察隔離層對藥物釋放的影響，結(jié)果見圖1。

圖1 片芯與隔離層包衣片釋放曲線比較 (n=6)Fig.1 Cumulative paeonol-release curves of different tablet cores and shielded-layers(n=6)

從圖1中可以看出，美多秀E6的隔離層包衣對藥物釋放影響較小，與片芯相比釋藥稍慢，但在30～40 min內(nèi)也可以將藥物釋放達到80%以上，基本可以認為隔離層對丹皮酚的釋放不構(gòu)成太大影響。

3.2 時滯層包衣增重考察結(jié)果 蘇麗絲為乙基纖維素的水分散體，單純包以蘇麗絲能夠達到緩控釋作用，但通過預(yù)試驗發(fā)現(xiàn)單純以蘇麗絲包衣較難以控制藥物釋放，可能由于片芯較大，較小的包衣增重變化對藥物釋放的延遲影響較大。如圖2所示，單純包蘇麗絲當增重2.6%與3%時兩者溶出釋放曲線比較，可見當蘇麗絲包衣增重2.6%基本無緩釋作用，而增重3%時12 h釋放仍未達到15%。因此，加入適量致孔劑能夠更易于控制藥物釋放。常用致孔劑有HPMC、PVP、乳糖等，HPMC與蘇麗絲相容性不是很好，一般多用PVP K30作致孔劑。本研究中采用PVP K30常用劑量，即相當于蘇麗絲固含量的10%。

圖2 不含致孔劑緩釋層增重對丹皮酚釋放度影響(n=6)Fig.2 Cumulative paeonol-release curves of different sustained-release coating layers w ithou t porogen (n=6)

考察含10%PVP時滯層包衣不同增重：當包衣增重2%、2.7%、3.1%、3.3%、4%時考察包衣片在PBS（pH 6.8）中的藥物釋放情況。藥物釋放結(jié)果見圖3。

圖3 含10%PVP不同緩釋層增重對丹皮酚釋放度影響(n=6)Fig.3 Cumulative paeonol-release curves of different weight gains of sustained-release coating layers w ith 10%PVP(n=6)

由上圖可知，當包衣增重越大時，藥物釋放時間延長，即時滯性越好，當包衣增重2%，釋藥時滯僅為0.5 h，增重2.7%時約為1 h，增重達到3.1%時大量釋藥約在2 h之后，3.3%時約為3.5 h，而增重達到4%時包衣膜較難破裂而無法大量釋藥。原設(shè)計時滯時間在3.5 h左右，因此這里選用時滯層增重為3.3%。

3.3 腸溶層包衣增重考察結(jié)果 當腸溶衣包衣增重3.5%、7%、10%時，考察包衣片在0.1 moL/L HCl中2 h及PBS（pH6.8）中藥物釋放情況。藥物釋放結(jié)果見圖4。

圖4 不同腸溶包衣增重對丹皮酚釋放度影響 (n=6)Fig.4 Cumulative paeonol-release curves of different weight gains of enterosoluble coating levels (n=6)

由上圖可知，當包衣增3.5%以上時，0.1 mol/LHCl中2 h，藥物釋放度基本沒有藥物釋放，在PBS（pH 6.8）中10 min藥片就開始崩解，1.5 h累積釋放都能達到80%以上，2 h達到95%以上。就單純腸溶包衣，只要達到一定厚度后，增重大小對釋放曲線影響不大，增重3.5%以上時就能保障藥片在0.1 mol/L HCl中不釋藥，而較大增重時，由于片芯本身崩解快的原因，雖然腸溶衣膜沒有完全溶蝕掉，包衣片也能較快崩解，藥物也能較快釋放，因此考慮到再包上時滯層后腸溶層不能快速溶蝕，腸溶層不宜包衣太厚。從3.5%腸溶層在0.1 mol/L HCl中情況看，時間達到3～4 h后，雖無藥物釋放但有腸溶層鼓起情況出現(xiàn)，因此腸溶層也不能太薄。綜合考慮，這里選用腸溶層增重4%。

3.4 包衣工藝驗證及優(yōu)化 根據(jù)包衣工藝考察結(jié)果，制備兩批雙層包衣片，處方1時滯層增重3.2%、腸溶層增重4.4%，處方2時滯層增重3%、腸溶層增重3.5%，分別在0.1 mol/L HCl溶液2 h、PBS（pH 6.8）3 h、PBS（pH 7.8～8.0）至結(jié)束測定丹皮酚釋放度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)包衣片在pH 6.8以上溶液中時滯時間約為4.5 h以上，緩釋時間略長于設(shè)計，因此調(diào)整時滯層及腸溶層包衣增重為3%、3.5%，釋放結(jié)果見圖5。

圖5 包衣工藝優(yōu)化(n=6)Fig.5 Cumulative paeonol-release curve of coated tablets (n=6)

從圖5中可以看出，按處方1、2包衣方案兩者都能保證在0.1 mol/L HCl中不釋藥，處方1在 pH 6.8以上PBS中時滯約為4.5 h以上，而處方2時滯約為3.5 h，因此確定采用處方2的包衣工藝，即時滯層增重3%，腸溶層增重3.5%。

4 討論

隨著包衣材料的研究和包衣技術(shù)的發(fā)展，包衣工藝越來越成熟，應(yīng)用更方便。尤其是包衣材料水分散體的開發(fā)和應(yīng)用，更有利于勞動保護和生產(chǎn)使用［14］，本實驗所采用的蘇麗絲和雅克宜均為水分散體。

丹皮酚性質(zhì)不穩(wěn)定，易揮發(fā)［15］，本實驗采用美多秀做隔離層，較少的增重就能很好防止丹皮酚在包蘇麗絲時大量揮發(fā)，又可以防止片芯粘連，但隔離層對藥物溶出也有一定的影響，增重不宜過大。

蘇麗絲為乙基纖維素的水分散體，文獻報道，以乙基纖維素為主要成分的薄膜衣控制藥物釋放，對片芯要求較高，片芯具有良好的崩解性能的同時，崩解時限也不能相差太多［16］，否則包衣片藥物釋放差異較大。蘇麗絲雖然是很好的緩釋包衣材料，但直接包衣較難控制藥物釋放，加入10% PVP作為致孔劑后可以改善包衣可操控性。但從溶出曲線可以看到丹皮酚前期幾乎很少或沒有釋放，且增重較小的差異對溶出影響很大，原因一方面可能是由于藥片較大 （Φ8 mm），較小的增重衣膜厚度已增加不少，阻滯藥物溶出，這樣的工藝在小試實驗研究時尚能控制，但大量包衣工藝可能還需要進一步研究；另一方面，可能由于丹皮酚水溶性差，在藥片完整狀態(tài)時溶出速度較慢。隨著水分子通過膜孔進入內(nèi)部，片芯吸水膨脹致使衣膜破裂，從而藥物大量釋放，這也是本實驗時滯設(shè)計的原理，但包衣片衣膜破裂片芯崩解時間有一定的差異性，這一問題還有待進一步研究。

雅克宜作為全配方腸溶包衣材料，包衣溫度、工藝要求都很低，對于普通腸溶制劑只要達到一定范圍就能達到腸溶效果，但與時滯包衣結(jié)合時就要嚴格控制增重范圍，包衣太少衣膜層薄水易滲透，達不到隔水效果，太厚則腸溶層不能快速溶蝕，水分子不能及時滲透過時滯層造成時滯過長。

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Study on coating pH-tim e process for colonal delayed-release Paeonol Tablets

XU Ben-liang1， CAIYun-yun2#， ZHANG Qi1， PU Yi-qiong1， WANG Bing1*， ZHANG Tong1，TAO Jian-sheng1， WU Pei-ying3*
（1.Shanghai University of Traditional ChineseMedicine，Shanghai201203，China；2.Minhang Branch of Shanghai Tumor Hospital Affiliated to Fudan University，Shanghai 200240，China；3.Shanghai Xingling Science and Technology Pharmaceutical Co.，Ltd，Shanghai 201703，China）

AIMTo develop satisfactory Paeonol Tablets coatwith pH-time for its delayed release in the colon.METHODSTo find the optimal procedure through investigation on the co-relationship between coatingmaterials，the weight-gain of every coating layer，and the cumulative release rates in vitro.RESULTSWith the use of Methocel E6 LV（1.7%weightgain）as shielded layer，Surelease（3%weightgain）as colonaldelayed-release layer and Acryl-EZE（3.5%weightgain）as enterosoluble layer，the release rate of the tabletwas less than 10% in 0.1 mol/L HCl（within 2 h）and in PBS（pH 6.8）（within 3 h）.However，more than 80%of release achieved in PBS（pH 7.8-8.0）（within 2 h）.CONCLUSIONAn optimal pH-time（0.1 mol/L HCl）coating process for Paeonol Tablets delayed-release in colon can restrain the active ingredient from releasing effectively，while in an environmentof PBS（pH 6.8，within 3 h）and PBS（pH 7.8-8.0），most colonal release can be expected

paeonol；pH-time delayed；colon-targeting；coating procedure

R944

：A

：1001-1528（2015）07-1447-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.07.012

2014-11-10

國家自然科學(xué)基金 （81303233），上海市教委知識服務(wù)平臺項目，上海市教委預(yù)算內(nèi)項目 （2014YSN28）

徐本亮 （1983—），男，助理研究員，從事中藥口服靶向制劑研究。E-mail：xbl2004000@126.com #并列第一作者：蔡蕓蕓 （1984—），女，在職碩士，從事中西醫(yī)結(jié)合臨床。E-mail：14231230032@fudan.edu.cn

*通信作者：王 冰，女，副教授，從事中藥納米給藥系統(tǒng)研究。E-mail：annabel_cn@163.com吳佩穎，男，教授，從事中藥制藥新技術(shù)研究及其產(chǎn)業(yè)化。E-mail：wupeiyingsh@163.com