譚朝丹， 時扣榮， 劉 娟， 顧偉鷹， 陳偉成

(上海市第七人民醫(yī)院藥學(xué)部，上海200137)

中藥注射劑是一類高風(fēng)險的特殊制劑，雖然在治療急重癥方面作用獨(dú)特，但其安全性越來越受到人們的關(guān)注?！吨谐伤幣R床應(yīng)用指導(dǎo)原則》［1］要求醫(yī)療機(jī)構(gòu)加強(qiáng)中藥注射劑臨床應(yīng)用的管理、落實臨床藥師制度，促進(jìn)中藥注射劑的合理應(yīng)用、減少不良事件發(fā)生。超說明書用藥是違反說明書規(guī)定的用藥行為，中藥注射劑超說明書用藥現(xiàn)象很普遍。有些國家已經(jīng)對超說明書用藥操作流程、用藥依據(jù)、處方權(quán)限等進(jìn)行了立法，但我國尚未明確出臺相關(guān)法律法規(guī)，對于如何規(guī)范中藥注射劑的超說明書用藥也缺少明確的約定［2］。為了規(guī)范中藥注射劑的合理應(yīng)用，現(xiàn)對我院中藥注射劑超說明書用藥情況進(jìn)行調(diào)查分析。

1 資料與方法

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)平臺，抽取2013 年1 月至2013 年12 月期間，醫(yī)院中藥注射劑門急診處方及住院醫(yī)囑，制定“超說明書使用情況調(diào)查表”，調(diào)查內(nèi)容包括科室、年齡、臨床診斷、用法用量、溶媒、療程等。根據(jù)藥物說明書，對中藥注射劑使用情況進(jìn)行評價，統(tǒng)計超說明書使用率、超說明書用藥類型分布，查閱文獻(xiàn)，分析其合理性。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 分別收集門急診中藥注射劑處方24 543張、住院中藥注射劑病例519 份，共包括21 種中藥注射劑(門急診12 種、住院9 種，品種不重復(fù))，門急診超說明書使用率為27.32% (6 704 張超說明書用藥處方/24 543 張抽查處方)，住院為56.07% (291 份超說明書病例/519 份抽查病例)。

2.2 超說明書用藥類型 中藥注射劑超說明書用藥主要表現(xiàn)為超溶媒、超單次劑量、超療程、超適應(yīng)癥、超頻次、超給藥途徑等，見表1。門急診70.50%的超說明書處方表現(xiàn)為超單次用量，而住院超溶媒為主要原因 (占83.16%)。此外，與門診相比，住院未出現(xiàn)超頻次醫(yī)囑。

表1 中藥注射劑超說明書類型

2.3 超說明書用藥具體表現(xiàn) 門急診12 種中藥注射劑超 說明書使用率及主要表現(xiàn)見表2，住院9 種藥品見表3。

表2 門急診中藥注射劑超說明書使用情況

表3 住院中藥注射劑超說明書使用情況

3 討論

3.1 說明書合理性

3.1.1 說明書要求不適宜 調(diào)研過程中發(fā)現(xiàn)，某些中藥注射劑的說明書本身不夠明確，妨礙其合理應(yīng)用。如腎康注射液，用法用量要求“一次100 mL，用10%葡萄糖注射液300 mL 稀釋”，注意事項又稱“除按用法用量使用外，可用60 ～100 mL，按每20 mL 藥液加入20 ～40 mL 10%葡萄糖注射液稀釋”，如果按“注意事項”要求，100 mL 腎康注射液應(yīng)采用100 ～200 mL 10%葡萄糖注射液稀釋，“用法用量”卻采用300 mL 溶媒，用量偏大。紅花注射液說明書要求:治療閉塞性腦血管疾病，靜脈滴注，一次15 mL;治療冠心病，靜脈滴注，一次5 ～20 mL，針對不同的疾病用法用量要求不同，卻查閱不到相關(guān)文獻(xiàn)依據(jù)。又如艾迪注射液用法用量為一次50 ～100 mL，溶媒為0.9%氯化鈉或5% ～10%葡萄糖400 ～450 mL，但是臨床用的溶媒僅有250 ～500 mL，根本無法實現(xiàn)。此外，某些在用法用量或者療程之后標(biāo)明“或遵醫(yī)囑”，導(dǎo)致不夠明確，容易給超說明書的濫用提供借口。

3.1.2 說明書更新滯后 注射用燈盞花素說明書“用法用量”對靜脈注射溶媒要求為，用250 mL 生理鹽水或500 mL 5%或10%葡萄糖注射液，“藥物相互作用”指出該藥與pH 偏低的溶液使用時，可使有效成分析出，故不得與pH 低于4.2 的輸液或藥物合用。而《中國藥典》2010 年版二部［3］對葡萄糖注射液pH 的要求是3.2 ～6.5，可見，“用法用量”中采用葡萄糖注射液作溶媒的要求存在不合理風(fēng)險，此外，有實驗研究表明，燈盞花素與5%葡萄糖溶液配伍使用易產(chǎn)生渾濁，建議更新說明書［4］。按照說明書，參附注射液用于陽氣暴脫的厥脫癥(感染性、失血性、失液性休克等)，或陽虛(氣虛)所致的驚悸、怔忡、喘咳、胃痛、泄瀉、痹癥等，但近年來用于輔助治療腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病有較好效果［5］。可見，超說明書用藥也不一定是絕對禁忌，但必須要有可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3.2 超說明書用藥類型分析

3.2.1 超溶媒 住院中藥注射劑超說明書使用中，超溶媒比例最高，門急診則較低。可能由于信息系統(tǒng)導(dǎo)出的門急診處方合并了同一患者的處方，在判斷中藥注射劑溶媒時造成困難，對于不能明確溶媒的，不予評判是否超說明書用藥，默認(rèn)為合理;而住院醫(yī)囑對于合并輸注的藥物標(biāo)記明確，均予點(diǎn)評，所以，住院超溶媒判斷更接近真實情況。

溶媒的選擇對于中藥成分的穩(wěn)定以及溶液的物理穩(wěn)定性，如渾濁與否、微粒大小有重要意義。研究表明，血塞通在生理鹽水中有效成分人參皂苷Rb1 含有量易下降，說明書也建議采用葡萄糖作溶媒，但是糖尿病患者可用生理鹽水代替［6］。另外，不當(dāng)溶媒可能增加中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生［7-8］。但并非超說明書的溶媒就一定不適宜，如舒血寧注射液說明書要求用5%葡萄糖注射液稀釋，但研究表明，生理鹽水、果糖注射液均合適［9］。

3.2.2 超單次用量 門急診中藥注射劑超說明書使用中，超單次用量比例最高，住院也較高。超單次劑量表現(xiàn)為，劑量過大或過小。劑量不足可能導(dǎo)致有效成分體內(nèi)濃度偏低，達(dá)不到預(yù)期效果，劑量過大則易增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險。對于中成藥用量問題，《中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》指出，應(yīng)按照藥品說明書推薦的劑量使用藥品，對于有明確使用劑量的，慎重超劑量使用。一項舒血寧注射液不良反應(yīng)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，患者在60 ～89 歲時，使用舒血寧注射液劑量越大越易發(fā)生靜脈炎［10］。也有報道表明，黃芪注射液致過敏性休克與劑量有一定關(guān)聯(lián)性［11］。

說明書規(guī)定劑量的安全性是相對的，并不是超說明書劑量一定不安全，如有一項對20 家三甲醫(yī)院的研究將舒血寧注射液超說明書劑量(21 ～50 mL)與說明書要求劑量20 mL 相比較，未發(fā)現(xiàn)肝功能有異常［12］。

3.2.3 超適應(yīng)癥 對于中藥注射劑的適應(yīng)癥，《中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》指出:中成藥應(yīng)辨證用藥，依據(jù)中醫(yī)理論，辨認(rèn)、分析疾病的證候，針對證候確定具體治法，依據(jù)治法，選定適宜的中成藥，不能僅根據(jù)西醫(yī)診斷選用中成藥;并且應(yīng)辨病辨證結(jié)合。注射用丹參多酚酸鹽，說明書要求只能用于冠心病穩(wěn)定型心絞痛，但結(jié)果表明僅有6.35%用于冠心病心絞痛，90%以上用于腰椎間盤突出、骨折等治療，臨床也有相關(guān)報道［13］，雖然丹參多酚有活血、化瘀、通脈的作用，但根據(jù)說明書卻不能用于心絞痛之外的疾病，屬于證符合，病不符合。

3.2.4 超療程 21 個中藥注射劑中，6 個對療程作了明確要求(標(biāo)明“或遵醫(yī)囑”的除外)，包括住院3 個中藥注射劑:注射用丹參多酚酸鹽療程為2 周，腎康注射液為4 周，艾迪注射液則根據(jù)腫瘤治療方式，如放療、化療、手術(shù)、介入、單獨(dú)使用等，進(jìn)行了不同的療程要求。但是調(diào)查發(fā)現(xiàn)，如果精確到天數(shù)，很少中藥注射劑的用藥療程與要求完全一致，因此對于超療程的判斷，適當(dāng)放寬要求，相差在3 天以內(nèi)的仍認(rèn)為具合理性。但是，超療程用藥仍然比較嚴(yán)重。保證療程是中藥起效的前提，否則，藥效也會低于預(yù)期。

3.2.5 其他 紅花注射液、丹參注射液、黃芪注射液、注射用血塞通存在超頻次給藥，而且基本屬于頻次偏高。大部分中藥注射液說明書要求每日一次給藥，患者依從性好，醫(yī)護(hù)人員操作也便利，因此，超頻次給藥的比例較低。

超給藥途徑占比較少，包括苦黃注射液靜推給藥、痰熱清注射液噴霧給藥、黃芪注射液沖洗用，上述給藥方式均未在說明書中出現(xiàn)。

3.3 思考 對于中藥注射劑超說明書用藥合理性的判斷，國內(nèi)僅有《中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》可以作為參考，而且由于臨床研究工作的不完善，大多藥品說明書中相關(guān)項目的表述為“尚不明確”，因而中藥注射劑臨床合理應(yīng)用缺少參考依據(jù)。在此情況下，按照已有的資料編寫的藥品說明書成為了最重要的參考文件。雖然現(xiàn)有的說明書不是絕對安全的，也不是金標(biāo)準(zhǔn)，但與嚴(yán)格按照說明書用藥相比，超說明書用藥的風(fēng)險必然更大，因此，應(yīng)嚴(yán)格按照說明書使用中藥注射劑。也有人提出對超說明書用藥進(jìn)行分級管理［14］，由于中成藥注射劑的超說明書用藥風(fēng)險較大，因此，醫(yī)院如果要采用類似管理方式，那么對于某些有依據(jù)的超說明書用藥準(zhǔn)予臨床應(yīng)用時，一定要充分考察循證依據(jù)，確保合理性。另外，對于說明書中含混之處，建議國家相關(guān)部門應(yīng)督促廠家及時查證扶正，并加強(qiáng)中藥注射劑不良反應(yīng)監(jiān)察力度，規(guī)范其合理使用。

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