張偉駿， 黃 燕

(1. 廣州中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院，廣東 廣州510405;2. 廣東省中醫(yī)院，廣東 廣州510000)

安宮牛黃丸［1］源自清代吳鞠通所著《溫病條辨》，具有清熱解毒、豁痰開竅之功效，可治療中風昏迷屬邪熱內(nèi)閉者。中風病［2］的主要表現(xiàn)為猝然昏仆、不省人事、語言蹇澀、口眼歪斜、半身不遂，其發(fā)生突然，起病急驟，變化多端而速疾，與西醫(yī)的急性腦血管病相類似，包括缺血性和出血性兩大類。近年來，醫(yī)學人員在安宮牛黃丸治療急性腦中風方面做了眾多研究工作，取得了理想的進展?，F(xiàn)就其現(xiàn)代藥理研究、臨床治療研究、安全性等方面綜述如下。

1 現(xiàn)代藥理研究

1.1 安宮牛黃丸對腦出血模型大鼠的影響 殷妮娜等［3-6］實驗表明，MMP-9 表達與血腦屏障通透性密切相關(guān)，而AQP-4 表達與腦組織損傷程度呈顯著正相關(guān)，證實安宮牛黃丸能有效抑制大鼠腦出血后兩者的蛋白表達，降低腦含水量，改善神經(jīng)功能障礙，抑制腦出血后TNF-α 的表達，提示它對治療腦出血后腦水腫有一定的作用，并可抑制腦出血后的炎癥反應(yīng)。方芳等［7-8］通過觀察大鼠神經(jīng)功能、腦系數(shù)、腦含水量及血液流變學等指標和血腫周圍腦組織中MMP-9 和AQP-4 蛋白的表達，發(fā)現(xiàn)安宮牛黃丸全方及簡方能使大鼠腦出血后神經(jīng)功能障礙得到改善，提高紅細胞變形能力，降低血腫組織含水量，并能夠抑制腦出血后血腫周圍腦組織中MMP-9 和AQP-4 蛋白的表達，從而對大鼠腦出血損傷有保護作用。劉婷等［9］報道，安宮牛黃丸聯(lián)合西藥可減少大鼠血清中NO 水平，從而減輕腦出血急性期的腦組織損傷。

1.2 安宮牛黃丸對腦缺血模型大鼠的影響 劉宗濤等［10-11］通過觀察檢測大鼠缺血腦組織的病理形態(tài)學及血液流變學指標變化，發(fā)現(xiàn)安宮牛黃丸可降低血液黏度，改善神經(jīng)功能缺損，減輕腦水腫，提高血清IL-10 水平，從而對腦缺血損傷具有保護作用。李繼彬等［12］研究缺血中風大鼠血清的IL-18、TNF-α 時發(fā)現(xiàn)，安宮牛黃丸能使兩者水平降低，清醒時間縮短，行為學評分減低，提示它具有腦損傷保護作用。李徐等［13］觀察檢測大鼠腦梗死體積、組織形態(tài)學變化及HSP70 蛋白水平時發(fā)現(xiàn)，安宮牛黃丸可能通過增加HSP70 表達，從而起到再灌注損傷的保護作用。王國驊等［14］觀察檢測大鼠腦損傷組織、神經(jīng)元凋亡和神經(jīng)元內(nèi)磷酸化 Akt 的表達時發(fā)現(xiàn)，中、大劑量［200、400 mg/(kg·d)］安宮牛黃丸在作用于急性缺血大鼠時，可顯著改善神經(jīng)功能，減輕缺血引起的腦組織損傷，減少神經(jīng)元凋亡比率，上調(diào)神經(jīng)元內(nèi)磷酸化Akt 表達，抑制神經(jīng)元凋亡發(fā)生。鄭偉等［15］對大鼠缺血區(qū)腦組織進行病理形態(tài)學分析并檢測HSP70 時發(fā)現(xiàn)，HSP70 是腦損傷中重要的內(nèi)源性保護因子，而安宮牛黃丸能通過調(diào)節(jié)其表達而起到保護缺血性腦組織的作用。

2 臨床治療研究

2.1 聯(lián)合納洛酮注射液的治療方案 壽良岳［16］選取150例急性腦梗死患者，隨機分為兩組，14 d 為1 個療程。實驗組先予安宮牛黃丸(3 g/qd/7 d)治療，第8 天開始予納洛酮注射;對照組予納洛酮靜滴，總共2 個療程。結(jié)果顯示，治療后14 d，實驗組的神經(jīng)功能缺損評分降低更明顯，顯效率和總有效率明顯高于對照組，膽固醇和三酰甘油水平的降低，以及高密度脂蛋白水平的升高均較對照組更為明顯，并且缺血后14 d，實驗組上肢觸覺反應(yīng)和抓握力量的恢復(fù)情況優(yōu)于對照組，說明安宮牛黃丸對神經(jīng)功能改善有所幫助，能顯著提高急性腦梗死的治療效果，可改善患者的血脂狀況，提示其在梗死后的恢復(fù)早期(3 ～14 d)能明顯改善患者的上肢感覺和精細運動功能，而且聯(lián)合納洛酮對腦梗死的遠期治療也有一定意義。劉守信［17］選取急性腦梗死患者160 例，隨機分為實驗組和對照組，其中實驗組先予安宮牛黃丸(3 g/qd/5 d)治療，第6 天開始予納洛酮注射;對照組僅予納洛酮注射。14 d 后發(fā)現(xiàn)，實驗組的臨床療效高于對照組，而且觸覺刺激潛伏期明顯縮短，前肢有抓力增加的趨勢，大于同期對照組，但低于正常組。另外，實驗組有1 例因皮疹而停藥，其余患者無不良反應(yīng)發(fā)生，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義，說明在發(fā)生缺血后的3 ～14 d，安宮牛黃丸能改善患者的運動和感覺功能，結(jié)合納洛酮治療急性腦梗死有明顯的優(yōu)勢，且不良反應(yīng)較少。

2.2 配合西醫(yī)常規(guī)綜合搶救治療的治療方案 邢峰麗等［18］選取54 例急性腦中風患者，其中治療組34 例，除常規(guī)綜合搶救措施外，治療組加用安宮牛黃丸(1.5 g/bid)治療，療程3 ～5 d，參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》判定療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組用藥后能更有效地改善情志、控制抽搐、調(diào)節(jié)體溫。羅清運［19］選取64 例急性中風患者，隨機分為兩組，除常規(guī)綜合搶救措施外，治療組加用安宮牛黃丸(半丸/bid)治療，療程3 ～5 d。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療前后兩組在神經(jīng)功能損傷評分和綜合療效方面具有顯著性差異，說明安宮牛黃丸結(jié)合常規(guī)綜合搶救措施，尤其在短期應(yīng)用效果方面，明顯優(yōu)于單純的常規(guī)綜合搶救措施。韓壽英等［20］將10 例肝陽上亢型急性腦梗死患者隨機分為治療組和對照組，其中治療組除西藥治療外，加用安宮牛黃丸(1 丸/bid)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組顯效(用藥24 h 后意識障礙改善，病情趨于穩(wěn)定)2 例，有效(用藥48 h 后意識障礙改善，病情開始穩(wěn)定)3 例;對照組顯效1 例，有效2例，無效(超過72 h，意識障礙仍無明顯改善，病情未得到控制)2 例。李求兵等［21］選取50 例老年重癥急性腦血管疾病患者，隨機分為兩組，除常規(guī)治療外，治療組加用安宮牛黃丸(3 g/qd/7 d)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，4 周后治療組的總有效率為76.92%，而對照組為58.33%，兩者差異具有統(tǒng)計學意義。而且，治療組在治療前后的GCS 評分增加和神經(jīng)功能缺損積分減少的程度更明顯，提示安宮牛黃丸配合常規(guī)綜合搶救措施能顯著改善神經(jīng)功能和意識障礙，減輕老年重癥腦血管病患者的神經(jīng)功能缺損，并為其進一步的神經(jīng)功能康復(fù)爭取了時間。肖雪［22］將60 例痰熱證急性腦梗死患者隨機分為兩組，其中對照組予西醫(yī)基礎(chǔ)治療，而實驗組加服安宮牛黃丸(1 丸/bid)，療程3 ～5 d，結(jié)果14 d 后，患者癥狀和體征均得到改善，而且無明顯不良事件發(fā)生。在療效上，實驗組明顯優(yōu)于對照組，提示安宮牛黃丸能安全有效地治療中風痰熱證患者。胡家君等［23］將96例急性缺血性腦梗死患者按入院先后分為2 組，其中治療組50 例，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用安宮牛黃丸(3 g/qd)，療程共14 d。結(jié)果，2 周后治療組的NIHSS 評分低于對照組，有效率為92%，明顯高于對照組(59%)，說明安宮牛黃丸對中風患者具有確切療效，提示對臨床上錯過溶栓時間窗的患者，可加用該藥來達到改善預(yù)后的目的。

2.3 聯(lián)合西醫(yī)手術(shù)治療的治療方案 曹飛等［24］將73 例術(shù)后患者隨機分為治療組(38 例)和對照組(35 例)，其中對照組予常規(guī)治療，治療組加用安宮牛黃丸(3 g/bid)，7 d為1 療程。結(jié)果，發(fā)病6 個月后的隨訪顯示，治療組的總有效率為78.9%，高于對照組(57.1%)，兩者具有統(tǒng)計學差異，表明加用安宮牛黃丸能提高療效。張榮泉等［25］應(yīng)用安宮牛黃丸(術(shù)后開始使用，3 g/bid/7 d)聯(lián)合西醫(yī)手術(shù)，治療急性腦出血63 例，并與單用西醫(yī)手術(shù)治療的另63 例進行對照。結(jié)果，發(fā)病6 個月后的隨訪顯示，對照組和治療組的總有效率分別為63.49%和82.5%，說明加用安宮牛黃丸治療急性出血性腦卒中比單用手術(shù)療法更能起到協(xié)同作用。

2.4 結(jié)合針灸治療的治療方案 陳影霞［26］將50 例缺血性中風急性期患者隨機分為兩組，其中治療組在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上，加用安宮牛黃丸(1 丸/qd)，同時結(jié)合針刺治療，5 ～7 d 為1 個療程，共2 個療程。結(jié)果格拉斯哥預(yù)后評分顯示，治療組總有效率為92%，而對照組為68%，說明在控制抽搐與發(fā)熱方面，治療組明顯優(yōu)于對照組。

2.5 結(jié)合傳統(tǒng)經(jīng)方的治療方案 李少松等［27］將84 例患者隨機分為2 組，其中治療組在常規(guī)用藥的基礎(chǔ)上，加用中藥涼膈散以息風開竅降火，每天1 劑，分3 次口服或鼻飼，同時沖服安宮牛黃丸(每日1 粒)，兩組均治療4 周。結(jié)果顯示，治療組總有效率為92.86%，而對照組為69.05%，兩者差異具有統(tǒng)計學意義。

3 安全性研究

3.1 安宮牛黃丸的毒理研究 陸遠富等［28］將安宮牛黃丸(3 g/kg)、雄黃 (相當于安宮牛黃丸的含砷量)、朱砂(相當于安宮牛黃丸的含汞量)、亞砷酸鹽(相當于10%雄黃的含砷量)和氯化汞(相當于20%朱砂的含汞量)分別對小鼠進行灌胃，結(jié)果8 h 后發(fā)現(xiàn)，亞砷酸鹽和氯化汞對肝腎的功能損害、砷汞累積、病理改變以及金屬硫蛋白誘導都比安宮牛黃丸、雄黃、朱砂嚴重得多。另外，陸遠富等［29］還將安宮牛黃丸(3 g/kg，臨床用量6 倍)、朱砂(相當于安宮牛黃丸的含汞量)、雄黃(相當于安宮牛黃丸的含砷量)、氯化汞(相當于1/10 朱砂的含汞量)、甲基汞(相當于1/100 朱砂的含汞量)、亞砷酸鈉(相當于1/100 雄黃的含砷量)和砷酸氫二鈉(相當于1/50 雄黃的含砷量)分別給小鼠灌胃6 周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)甲基汞和氯化汞不僅造成小鼠體質(zhì)量下降和腎功能損害，而且引起腎內(nèi)大量汞累積。在腎病理損害程度方面，甲基汞和氯化汞最為嚴重，亞砷酸鈉和砷酸氫二鈉中等，雄黃較輕，朱砂和安宮牛黃丸則基本沒有，即顯示安宮牛黃丸、雄黃、朱砂均不影響腎毒性相關(guān)基因的表達。綜上所述，安宮牛黃丸、雄黃、朱砂的毒性遠低于常見的砷化物和汞化物。

3.2 安宮牛黃丸的治療安全性 徐廣俠［30］選取急性中風患者64 例，隨機分為兩組，其中治療組除常規(guī)治療外，加用安宮牛黃丸(3 g/qd)治療，療程5 ～7 d。結(jié)果，治療組出現(xiàn)消化道不適(1 例)和皮膚瘙癢(2 例)，但停藥后癥狀均消失，說明安宮牛黃丸的不良反應(yīng)較少。胡人匡等［31］選取53 例重癥腦出血患者，隨機分為兩組，其中治療組28 例，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用安宮牛黃丸(1 丸/qd/5 d)。結(jié)果，治療6 周后患者出現(xiàn)肺部感染等不良反應(yīng)，但治療組的發(fā)生率明顯較低，提示安宮牛黃丸能降低并發(fā)癥發(fā)生，提高治療安全性。沈?qū)帲?2］將80 例缺血性腦中風急性期痰熱證患者隨機分為觀察組和對照組，均予常規(guī)治療措施，其中觀察組加用安宮牛黃丸(1 丸/qd/7 d)。結(jié)果，在治療期間出現(xiàn)皮膚瘙癢(對照組2 例)和消化道不適(觀察組1 例)，但停藥后以上不良反應(yīng)均消失，提示安宮牛黃丸的安全性較高。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，安宮牛黃丸在治療急性腦中風方面有獨特的療效，其諸藥合用時，有共奏清心解毒，豁痰開竅之功，值得臨床推廣使用。需要注意的是，雖然安宮牛黃丸臨床效果良好，但如果藥不對癥，則會適得其反，加重病情，甚至造成生命危險。因此，必須在掌握安宮牛黃丸的適應(yīng)癥及注意事項后方可使用。安宮牛黃丸在臨床應(yīng)用時以神昏譫語、高熱煩躁、舌紅或絳、脈數(shù)為辨證要點，凡屬熱邪內(nèi)陷心包或痰熱蒙蔽清竅者，均可運用。

另外，安宮牛黃丸中的朱砂、雄黃等藥為有毒重金屬中藥，治療時應(yīng)中病即止，不宜過服和久服，肝腎功能不全者慎用;牛黃、水牛角、黃連、梔子、黃芩等藥為寒涼之品，易損脾胃，脾胃虛弱者慎用;麝香可催生下胎，孕婦慎用。

由于目前缺乏單獨使用安宮牛黃丸來治療急性腦中風的文獻報道，因此欲進一步驗證其療效及安全性尚需更多設(shè)計合理、執(zhí)行嚴格、多中心大樣本的研究。盡管安宮牛黃丸對急性腦中風的治療有著悠久的歷史，尤其在綜合治療方面具有一定功效，但鑒于其成分較復(fù)雜等特點，臨床上應(yīng)用時仍偶有不良反應(yīng)發(fā)生，如皮疹、消化道不適等。因此，我們?nèi)孕枥^續(xù)明確安宮牛黃丸對急性腦中風等疾病的影響，并規(guī)范其應(yīng)用，用于提高該藥臨床治療的效果。

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