暢曉元，李上云，劉 巖

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小劑量沙利度胺治療老年性瘙癢癥的臨床觀察

暢曉元*，李上云，劉 巖

目的 研究口服小劑量沙利度胺治療老年性瘙癢癥的療效。方法 將75例老年性瘙癢癥患者隨機(jī)分為2組。治療組口服沙利度胺75 mg，每晚1次；對(duì)照組口服鹽酸左西替利嗪片5 mg，每晚1次。分別于治療前、治療4周時(shí)進(jìn)行瘙癢評(píng)分,治療后觀察兩組療效及安全性。結(jié)果 治療組和對(duì)照組治療前瘙癢評(píng)分分別為8.36±2.89、8.24±2.32，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后治療組瘙癢評(píng)分低于照組(3.71±1.92 vs.5.45±2.11)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.74，P<0.01)，治療組總有效率為86.8%,對(duì)照組為43.2%,治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組(χ2=15.73,P<0.01)。結(jié)論 應(yīng)用小劑量沙利度胺治療老年性瘙癢癥的療效良好,值得進(jìn)一步研究及推廣應(yīng)用。

沙利度胺；老年性瘙癢癥；小劑量

0 引言

老年性瘙癢癥(Senile pruritus，SP)指發(fā)生于老年人無(wú)原發(fā)性皮膚損害而以瘙癢為主的皮膚病，患病率約為10%～50%，嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量和身心健康［1］。沙利度胺(又稱反應(yīng)停)是1953年合成的中樞鎮(zhèn)靜藥，因致畸作用被停止使用。近年來(lái)，通過(guò)對(duì)該藥藥理機(jī)制的深入研究，研究者發(fā)現(xiàn)其對(duì)多種難治性皮膚病有效，老年瘙癢癥是其適應(yīng)證之一。本文應(yīng)用小劑量沙利度胺治療老年性皮膚瘙癢癥38例，取得滿意療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 75例入選患者均為2012年7月至2014年6月于我科就診的門診病例，男58例，女17例；年齡60～81歲，平均(72.4±8.6)歲；病程3個(gè)月～11年，平均1.5年。隨機(jī)分為治療組38例，對(duì)照組37例，兩組患者的年齡、性別、病程及病情嚴(yán)重程度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)［2］① 60歲以上，瘙癢持續(xù)2周以上。②全身或多個(gè)部位皮膚瘙癢，呈陣發(fā)性劇烈瘙癢，夜間明顯，無(wú)原發(fā)性皮膚損害，可伴有繼發(fā)皮損，如抓痕、血痂、苔蘚樣變、色素改變等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝腎臟疾病、糖尿病、神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、甲狀腺功能異常、腫瘤、寄生蟲病等原發(fā)系統(tǒng)性疾病引起皮膚瘙癢；②合并其他嚴(yán)重心腦血管系統(tǒng)疾??；③近4周系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑；④未按標(biāo)準(zhǔn)治療者或失訪者；⑤對(duì)應(yīng)用藥物過(guò)敏者。

1.3 治療方法 治療組：口服沙利度胺片，75 mg，每晚1次，外用本院自制維生素E軟膏，2次/d；對(duì)照組：口服鹽酸左西替利嗪片5 mg，每晚1次，外用本院自制維生素E軟膏，2次/d，兩組患者均用藥4周后停藥。于治療前、治療4周時(shí)記錄患者自覺(jué)癥狀及繼發(fā)皮疹改善狀況。觀察不良反應(yīng)發(fā)生，監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能。如瘙癢癥狀完全緩解，沙利度胺片減為50 mg每晚1次，左西替利嗪片5 mg，隔日1次。治療期間囑患者洗浴避免堿性清潔劑，避免熱水洗燙及搔抓刺激，避免飲酒及海鮮、辛辣刺激飲食。多食水果蔬菜，保持大便通暢，貼身內(nèi)衣選擇純棉織品，避免化纖、毛織品。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 瘙癢評(píng)分根據(jù)國(guó)內(nèi)外改良的瘙癢評(píng)分等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［3］，從瘙癢的程度、發(fā)作累及部位、頻率以及是否影響睡眠四項(xiàng)相加所得對(duì)瘙癢進(jìn)行評(píng)估：①瘙癢程度：無(wú)瘙癢(0分)，輕度瘙癢無(wú)需搔抓(1分)，中度瘙癢需要搔抓(2分)，重度瘙癢經(jīng)搔抓后仍無(wú)法緩解，皮膚可見(jiàn)抓痕(3分)，重度瘙癢經(jīng)劇烈搔抓可見(jiàn)皮膚破損(4分)；②瘙癢部位：身體1～2個(gè)部位(1分)，超過(guò)3個(gè)部位，小于體表面積50%(2分)，大于體表面積50%或累及全身(3分)；③瘙癢頻率：無(wú)瘙癢(0分)，有時(shí)感到瘙癢，持續(xù)時(shí)間<30 min(1分)，經(jīng)常感到瘙癢，持續(xù)時(shí)間30 min～2 h(2分)，持續(xù)瘙癢，持續(xù)時(shí)間>2 h(3分)。④對(duì)睡眠影響評(píng)分:無(wú)影響為0分;因瘙癢覺(jué)醒1次為2分;覺(jué)醒2次為3分;覺(jué)醒3次或以上為4分。皮膚瘙癢總評(píng)分為四項(xiàng)之和。

根據(jù)患者治療后瘙癢評(píng)分下降指數(shù)計(jì)算療效指數(shù)。療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。治愈：瘙癢緩解，皮疹全部消退；顯效：瘙癢和皮疹明顯減輕,療效指數(shù)>70%；有效：瘙癢和皮疹減輕,療效指數(shù)30%～70%；無(wú)效：瘙癢和皮疹無(wú)明顯變化,療效指數(shù)<30%。治愈和顯效兩項(xiàng)合并計(jì)算有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理使用SPSS 13.0軟件，計(jì)量資料均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 療效比較 兩組治療前瘙癢評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后治療組瘙癢評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.74，P<0.01)，見(jiàn)表1。治療組總有效率為86.8%，優(yōu)于對(duì)照組的43.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表2。

表1 兩組治療前后瘙癢評(píng)分

注：*與對(duì)照組比較，P<0.01

表2 兩組療效比較(例)

注：*與對(duì)照組比較,χ2=15.73，P<0.01

2.2 不良反應(yīng) 治療組4例患者出現(xiàn)頭昏，2例患者出現(xiàn)困倦、口干，2例患者出現(xiàn)輕度便秘，未觀察到有手足麻木或感覺(jué)異常的神經(jīng)炎癥狀；對(duì)照組2例患者出現(xiàn)頭昏、口干，1例患者出現(xiàn)困倦，均可耐受，監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能均無(wú)明顯異常。

3 討論

SP是60歲以上老年人常見(jiàn)的一種精神障礙性皮膚病，常可引起頑固性瘙癢，嚴(yán)重影響老年患者的睡眠、工作、學(xué)習(xí)、家務(wù)勞動(dòng)以及社交等。嚴(yán)重者可引起焦慮和抑郁，而焦慮和抑郁等的負(fù)面情緒使患者的瘙癢閾值降低，對(duì)瘙癢的耐受程度下降，進(jìn)而搔抓導(dǎo)致皮損加重，進(jìn)入惡性循環(huán)，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量。長(zhǎng)期慢性刺激可致皮膚肥厚，也可成苔蘚樣變或濕疹樣變等繼發(fā)性損害，就診時(shí)臨床醫(yī)生一般會(huì)建議患者改善生活習(xí)慣，局部皮膚保濕，常采用抗組胺藥、鈣劑、鎮(zhèn)靜催眠類藥物及激素類藥物等控制癥狀，效果并不滿意。老年性皮膚瘙癢癥的病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為可能與以下因素相關(guān)：①皮膚屏障功能受損：隨著老年人生理性激素水平下降，皮膚老化，皮膚組織和血管系統(tǒng)發(fā)生萎縮，從而導(dǎo)致皮膚保水性能降低；汗腺、皮脂腺的分泌功能減退，出汗和皮脂產(chǎn)生減少，皮膚表面水分蒸發(fā)而使皮膚干燥脫屑，故干燥癥的發(fā)病率在老年人中隨年齡增長(zhǎng)而增加，其可能是引起老年性瘙癢的最常見(jiàn)原因。皮膚屏障修復(fù)功能受損以及溫度調(diào)節(jié)能力下降，這些改變可以降低老年人對(duì)周圍環(huán)境變化的適應(yīng)能力，易受溫度、濕度等環(huán)境因素及不良化學(xué)或物理刺激的影響而誘發(fā)或加重瘙癢［4］。②物理刺激：瘙癢的發(fā)生可誤導(dǎo)人意識(shí)到不夠清潔而增加洗浴次數(shù)，增加搓澡巾機(jī)械磨擦以及局部搔抓從而加重皮膚干燥。干燥-瘙癢-刺激-更干燥這種惡性循環(huán)使疾病進(jìn)一步加重而增加治療難度。④干燥環(huán)境：秋冬季節(jié)環(huán)境濕度低，干燥冷風(fēng)可增加水分的損失,重復(fù)的輕微外傷等均可進(jìn)一步擾亂皮面的水脂平衡,使其經(jīng)皮吸收增加,而接觸的刺激物和致敏物進(jìn)一步損傷刺激皮膚而促進(jìn)瘙癢的發(fā)生和發(fā)展，故本病好發(fā)于秋冬季［5］。⑤炎性介質(zhì)的參與：專家共識(shí)［6］指出，多種介導(dǎo)瘙癢的化學(xué)物質(zhì)，如組胺、5-羥色胺、前列腺素、白三烯、乙酰膽堿、白介素-2等，在SP的病理生理過(guò)程中起重要作用。此外，吳躍申等［7］研究提示，血清中可檢測(cè)到免疫球蛋白IgE水平升高，可能在瘙癢的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。丁媛等［8］研究發(fā)現(xiàn)，SP患者血清中TNF-α水平顯著高于正常對(duì)照組,TNF-α是刺激嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)的強(qiáng)力趨化因子，介導(dǎo)嗜酸粒細(xì)胞引起過(guò)敏性皮膚病,如組織損傷或瘙癢。因此，抑制TNF-α,從而抑制嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)是SP治療的一種手段。⑥精神因素：黃儉等［1］研究顯示，有38.3%的SP患者伴有不同程度的焦慮，精神因素對(duì)SP的影響可能與焦慮降低了瘙癢閾值及不良的心理暗示有關(guān)。SP患者病程較長(zhǎng)，反復(fù)發(fā)作，而且難以治愈，患者往往失去信心和耐心，存在焦慮等負(fù)面情緒。因此，適當(dāng)?shù)目菇箲]治療可以提高SP的療效。

沙利度胺的化學(xué)名為α-酞胺哌啶酮，又名反應(yīng)停，1953年由德國(guó)研制，因其鎮(zhèn)靜和止吐作用而用于治療早孕反應(yīng)，導(dǎo)致大量短肢畸形的新生兒出生(反應(yīng)停事件)。沙利度胺分子結(jié)構(gòu)為外消旋谷氨酸衍生物,有R和S兩種同分異構(gòu)體。目前認(rèn)為，R-沙利度胺與其中樞鎮(zhèn)靜作用有關(guān),S-沙利度胺與其免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用有關(guān),兩者在體內(nèi)生理環(huán)境下能互相轉(zhuǎn)化,而目前臨床應(yīng)用的藥物為兩者的混合物［9］。近年來(lái)隨著對(duì)沙利度胺藥理作用機(jī)制研究和適應(yīng)證的再認(rèn)識(shí)，其免疫調(diào)節(jié)、抗炎及抑制血管新生的作用使沙利度胺在白塞氏病皮膚黏膜潰瘍、紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性癢疹、扁平苔蘚、組織細(xì)胞增生癥、皮膚小血管炎等多種難治性皮膚病的治療中重新受到關(guān)注。沙利度胺能通過(guò)多種途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫和體液免疫，其中最主要是影響了TNF-α的表達(dá),Yasui等［10］發(fā)現(xiàn)，沙利度胺可能通過(guò)抑制I-κB磷酸化過(guò)程,從而抑制核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)信號(hào)通路活化，進(jìn)而在轉(zhuǎn)錄水平下調(diào)單核細(xì)胞中TNF-α的表達(dá)，在細(xì)胞水平上抑制中性粒細(xì)胞的吞噬和單核細(xì)胞的趨化作用，誘導(dǎo)凋亡。而TNF-α介導(dǎo)的嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)正是SP重要的發(fā)病機(jī)制之一，沙利度胺通過(guò)抑制TNF-α表達(dá)而調(diào)控下游炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，另外，沙利度胺具有穩(wěn)定溶酶體膜、抗組胺、抗前列腺素和抗5-羥色胺作用，達(dá)到抗炎止癢的目的。作為非巴比妥類鎮(zhèn)靜藥，沙利度胺可作用于前腦睡眠中樞,產(chǎn)生鎮(zhèn)靜安眠作用，具有起效快、無(wú)宿醉的特點(diǎn)，可減輕患者的瘙癢癥狀，在一定程度上阻斷了瘙癢-搔抓的惡性循環(huán)［11］，同時(shí)還兼有抗焦慮作用，提高了療效。

Tosi等［12］對(duì)40例長(zhǎng)期應(yīng)用沙利度胺(1年以上)治療多發(fā)骨髓瘤的病例進(jìn)行了隨訪觀察,發(fā)現(xiàn)約75%患者出現(xiàn)了神經(jīng)毒性反應(yīng)，如感覺(jué)異常、頭昏、震顫等，認(rèn)為沙利度胺所致的神經(jīng)毒性不良反應(yīng)與療程相關(guān)，而與劑量無(wú)關(guān)。本研究中少數(shù)治療組患者出現(xiàn)頭昏、困倦，患者均可耐受，未因此而停藥退出試驗(yàn)，尚未發(fā)現(xiàn)感覺(jué)異常等周圍神經(jīng)病變癥狀。

綜上所述，應(yīng)用小劑量沙利度胺治療老年性瘙癢癥能收到良好治療效果，優(yōu)于鹽酸左西替利嗪，同時(shí)低劑量短期應(yīng)用沙利度胺降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率，患者耐受性好，為治療SP提供了新的選擇，但應(yīng)密切監(jiān)測(cè)其不良反應(yīng)。

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Clinical observation of low dose thalidomide therapy in elderly patients with senile pruritus

CHANG Xiao-yuan*,LI Shang-yun,LIU Yan

(Department of Dermatology,The Seventh People′s Hospital of Shenyang,Shenyang 110003,China)

Objective To study the efficacy of oral low dose thalidomide in the treatment of senile pruritus.Methods 75 patients with senile pruritus were randomly divided into two groups.Patients in treatment group took 75 mg of thalidomide every night,while patients in control group took 5 mg of levocetirizine hydrochloride tablets every night.Score of itching was assessed before and after 4-week treatment.Efficacy and safety were evaluated after treatment.Results Itching score of treatment group and control group before receiving treatment was 8.36±2.89 and 8.24±2.32,there was no significant difference between the two groups (P>0.05).Itching score of treatment group was lower than that of control group (3.71±1.92 vs.5.45±2.11),there was significant difference between the two groups(t=3.74，P<0.01).The overall response rate of treatment group was significantly higher than that of control group (86.8% vs.43.2%,χ2=15.73,P<0.01).Conclusion Low dose thalidomide has a promising therapy effect in the treatment of senile pruritus.It is worthy of further studies and applications in clinic.

Thalidomide;Senile pruritus;Low dose

2015-03-24

沈陽(yáng)市第七人民醫(yī)院皮膚科，沈陽(yáng) 110003

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201509011