文景麗 郭英華 郝福榮 姜迎宵 王明臣

1.濰坊醫(yī)學院研究生學院，山東濰坊261053；2.山東省濰坊市人民醫(yī)院放療科，山東濰坊261000

圖像引導調強放療同步化療治療局部晚期宮頸癌的初步臨床觀察

文景麗1郭英華2郝福榮2姜迎宵2王明臣2

1.濰坊醫(yī)學院研究生學院，山東濰坊261053；2.山東省濰坊市人民醫(yī)院放療科，山東濰坊261000

目的探討盆腔調強放療（IMRT）與三維適形治療（3-DCRT）分別同步化療在局部晚期宮頸癌治療中的近期臨床療效及急性毒副作用。方法將2012年1月～2013年10月濰坊市人民醫(yī)院收治的106例局部晚期宮頸癌患者，按患者意愿分為IMRT組（55例）和3-DCRT組（51例），兩組均同步順鉑40 mg/m2每周方案化療。比較兩組患者的近期臨床療效及急性毒副作用。結果IMRT組和3-DCRT組近期療效比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組主要不良反應為血白細胞數減少和消化道反應。與3-DCRT組比較，IMRT組Ⅰ～Ⅲ度的白細胞明顯減少（P＜0.05），直腸炎發(fā)生率明顯降低（P＜0.05）。結論調強放療同步化療治療局部晚期宮頸癌，雖未提高近期療效，但急性毒副作用發(fā)生率降低。

宮頸癌；調強放射治療；三維適形放療；同期放化療；近期療效；不良反應

宮頸癌的發(fā)病率和病死率在美國均已退出惡性腫瘤的前十位，在我國的發(fā)病率仍位于第七位［1］，但在世界范圍內仍然是婦產科最常見的惡性腫瘤之一。目前主要采用放療、化療、手術或綜合治療。放療是宮頸癌的主要有效治療手段之一，適用于各期宮頸癌。但傳統放療正常組織照射體積大，放療并發(fā)癥多，影響了療效和患者的生活質量。減少正常組織照射劑量和體積是減輕放療毒副作用的關鍵，調強放療（intensity modulated radioherapy，IMRT）技術的興起和廣泛應用促進了其在宮頸癌治療中的探索，其優(yōu)勢為在提高腫瘤的放療劑量同時可減少正常組織的高劑量照射區(qū)，從而可能提高腫瘤局部控制率，減輕患者的毒副作用，改善患者生活質量，使宮頸癌的放療進入一個嶄新的時期。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年1月～2013年10月在濰坊市人民醫(yī)院接受根治性IMRT或三維適形放療（three-dimensional conformal radiotherapy，3-DCRT）且具備完整隨訪資料的Ⅱb～Ⅳa期初治宮頸癌患者，共106例。全部病例均經活檢病理組織學檢查確診，按宮頸癌的國際婦產科聯盟（FIGO）分期標準（2009）［2］分期，年齡＜70歲；卡氏評分70～90分；治療前完善血常規(guī)、肝腎功能、胸腹CT、盆腔MRI及心電圖等相關檢查，無腹主動脈旁及遠處轉移。按患者意愿分為IMRT組（55例）和3-DCRT組（51例），兩組患者一般資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

患者取仰臥位，雙手抱肘置前額，真空袋成型技術行體位固定，固定下腹部、盆腔及股骨上部。應用西門子CTVision系統行CT定位、圖像引導及放射治療。囑患者定位前1 h飲1000 mL純凈水充盈膀胱，排空大便。定位CT進行掃描前半小時靜脈注射碘佛醇造影劑行過敏試驗，掃描時陰道內填充紗布利于辨認陰道位置并行靜脈增強。CT掃描范圍上自胸10下至坐骨結節(jié)下緣水平，層厚3 mm。圖像傳入治療計劃系統進行圖像重建。請物理師勾畫危及器官，包括直腸、膀胱、小腸、骨髓（髂骨翼及恥骨、坐骨、骶尾骨的骨髓腔）、雙側股骨頭。由放療醫(yī)生結合?？撇轶w、盆腔MRI勾畫靶區(qū)，大體腫瘤（gross tumor volume，GTV）為影像學所見宮頸腫物、宮頸、子宮體及腫大淋巴結。CTV自髂總血管分叉處至閉孔下緣，包括GTV、陰道（根據受侵范圍而定）、宮旁及相應淋巴引流區(qū)（閉孔、骶前、髂內外、髂總），CTV在所有方向外放0.5 cm形成計劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）。3-DCRT組外照射采用全盆腔4野適形放療，PTV 45.0～50.4 Gy，1.8 Gy/次，5次/周，當外照射PTV達30.6 Gy/17次時，用MLC遮擋直腸，并開始加192銥腔內后裝放療，每周1次，A點劑量35～40 Gy/7～8次，后裝治療當天不做外照射，總療程8～9周。IMRT組外照射采用逆向IMRT，PTV劑量及后裝治療同3-DCRT組。請物理師制訂放療計劃。治療開始的第1周每次行CT驗證，以后每周1次。兩組均給予單藥順鉑（DDP）40 mg/m2靜脈滴注，1次/周，共6周。化療期間同期給予抑酸、護胃、保肝、止吐、水化、升白等對癥支持治療。放療期間囑患者每天清洗陰道，保持外陰清潔。

1.3 觀察指標及療效判定標準

治療期間每周復查血常規(guī)及肝腎功，每周1次陰道窺鏡檢查。詳細記錄患者臨床癥狀及體征的變化，血液、胃腸道及泌尿系等毒副作用。血液變化包括白細胞下降、貧血、血小板減少等。胃腸道反應主要包括腹瀉、惡心嘔吐、便血。放射性膀胱炎表現為尿路感染及血尿。放療結束1、3個月行盆腔CT或MR檢查。隨訪均在門診進行，療效判定參考實體瘤近期療效評價標準RECIST 1.1，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進展（PD），以CR+PR為總有效。急性毒副作用按腫瘤放療協作組（radiation therapy oncology group，RTOG）急性放射性毒副作用評定標準［3］進行分級（0～Ⅴ）并記錄，出現相關反應給予相應對癥支持處理，保證放療計劃的順利進行。

1.4 統計學方法

采用SPSS 17.0軟件進行統計分析。計數資料采用χ2檢驗，當最小期望頻數＜1時采用Fisher精確概率計算。計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較

所有患者均順利完成治療，近期療效：3-DCRT組中，CR 39例，PR 6例，SD 4例，PD 2例。IMRT組中，CR 43例，PR 9例，SD 2例，PD 1例。IMRT組總有效率與3-DCRT組比較，差異無統計學意義（P=0.654）。鱗癌的有效率［97.70%（85/87）］較腺癌［63.16%（12/19）］高（P=0.000），3-DCRT組和IMRT組組內鱗癌的有效率均較腺癌高［95.23%（40/42）比55.56%（5/9），P=0.001；100.00%（45/45）比70.00%（7/10），P=0.002］。見表2。

表2 兩組近期療效比較（例）

2.2 兩組放化療后毒副作用比較

IMRT組中Ⅰ～Ⅲ度的白細胞下降的例數要顯著少于3-DCRT組（P＜0.05）。IMRT組與3-DCRT組貧血、血小板下降、惡心嘔吐及膀胱炎不良反應的發(fā)生率比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。而IMRT組的直腸炎發(fā)生率要明顯低于3-DCRT組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組放化療后毒副作用比較（例）

3 討論

Meta分析顯示，同步放化療可使5年存活率提高6%［4］，子宮頸癌單純放療5年生存率為70%左右，即便是ⅢB期子宮頸癌，其生存率仍能達到58%，而同步放化療則生存率能提高到73%［5］。放療可協同化療藥物的細胞毒作用，而化療對放療則有增敏作用，放療同步順鉑化療可提高局部控制率和總生存［6-7］。所以目前同步放化療是局部晚期宮頸癌患者的標準治療模式，國際婦產科聯盟認可的治療方案為盆腔外照射45～54 Gy，每周1次以順鉑化療，同時應用腔內照射［8］。傳統放療技術時代盆腔外照射靶區(qū)內劑量分布不理想，照射增益比較低，對腫瘤局部控制能力差，毒副作用相對較重，影響了患者的生活質量。伴隨著放療設備的進步和放射技術的提高，人們進行了各種研究。近年來，調強放療已在頭頸部等腫瘤治療中成功應用，并取得良好的效果，成為放射治療的發(fā)展方向之一。調強放射治療是屬于精確放療范疇，是集臨床放療學、加速器工程技術、醫(yī)學影像圖像處理技術及計算機技術等為一體的治療手段，具有分別調節(jié)腫瘤靶區(qū)和鄰近敏感器官照射劑量強度的獨特優(yōu)勢，已經被越來越多地應用于宮頸癌的放療過程中［9］。

Erpolat等［10］將127例同步放化療的宮頸癌患者的骨盆骨髓（bonemarrow，BM）分為5個次區(qū)域：腰骶（lumbosacral，LS）、髂骨（ilium，IL），較低的骨盆（lower pelvis，LP），骨盆（pelvis，P），整個骨盆（whole pelvis， WP）。計算每個骨髓區(qū)域的受照射參數10、20、30、40 Gy的體積（V10、V20、V30、V40）。與3-DCRT計劃比較，IMRT計劃的LS的V30、V40，IL、P、WP的V10、V20、V30、V40及LP的V10、V20、V40顯著降低。并發(fā)現放化療期間及治療結束后3個月3-DCRT組和IMRT組中發(fā)生Ⅱ級及以上急性貧血、白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少癥分別為2.0%、41.5%、12.0%、0.0%和27.0%、53.0%、24.5%、4.5%，但兩種技術急性不良反應發(fā)生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。Albuquerque等［11］通過對40例同期放化療的宮頸癌患者血液學毒性的潛在預測因素進行多元Logistic回歸分析，發(fā)現只有盆腔骨髓接受20 Gy受輻照體積（V20）與發(fā)生Ⅱ度以上血液毒性相關，提示可通過IMRT減少盆腔骨髓受照射體積繼而降低骨髓毒性反應的發(fā)生率。而D'Souza等［12］的研究發(fā)現，處方劑量≤45 Gy/25次時，較既往放療技術（2、4野）相比，IMRT顯著減少了小腸、膀胱和直腸的受照劑量。Igdem等［13］通過對10例婦科惡性腫瘤患者行IMRT和3-DCRT四野照射的劑量學研究發(fā)現，當PTV＞45 Gy時，IMRT減少了所有患者小腸照射體積，當PTV接受45 Gy照射時，小腸受照射體積從318 cm顯著減少到33 cm，且當PTV＜20 Gy照射時，小腸受照射體積未明顯增加。且IMRT顯著減少了膀胱、骨髓及直腸等危及器官接受到高劑量照射的體積，提示IMRT顯著減少受到高劑量照射的正常組織體積且不會影響靶區(qū)覆蓋，這可能是導致其治療相關的毒性降低的原因。Loiselle等［14］通過對IMRT和3-DCRT兩組患者的劑量-體積直方圖、胃腸道及血液系統毒性反應發(fā)生率等進行對比分析，提示IMRT可以降低胃腸道和血液系統毒副作用的發(fā)生率。

本研究中3-DCRT和IMRT組血液系統的毒性反應主要是白細胞數下降，IMRT組Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度白細胞下降率分別為32.73%、10.91%、1.82%，較3-DCRT組，兩者差異有統計學意義（χ2=8.091，P=0.044）。這也進一步提示IMRT治療對減輕血液系統的毒副作用方面具有明顯的優(yōu)勢。因此，在盆腔放療中就可以利用調強放療的技術特點，對骨盆骨髓進行劑量、體積的限制，這樣就可以減少血液系統毒副作用的發(fā)生率和嚴重程度。這也在Aoyama等［15］的研究中得到證實，作者通過優(yōu)化IMRT計劃，使髂骨、骶尾骨的照射劑量降低，確實可達到減少骨髓抑制的目的，本研究結果與文獻報道一致。本研究結果中IMRT組無重度直腸炎毒副作用發(fā)生，主要以Ⅰ度為主，Ⅱ度直腸炎患者的發(fā)生率為3.64%，顯著低于3-DCRT治療組，兩者差異有統計學意義（P=0.017）。說明IMRT技術確實可以通過優(yōu)化IMRT方案，減少高劑量區(qū)直腸照射體積，從而減輕直腸不良反應。與,選舉等［16］報道的一致，IMRT能夠使放射線劑量分布形狀在三維方向上與靶區(qū)形狀一致，從而有效提高腫瘤組織的照射劑量，控制腫瘤周圍重要危及器官的受量，減少周圍正常組織受照體積，從而減輕放療毒副作用。但兩組中患者發(fā)生惡心嘔吐及膀胱炎不良反應發(fā)生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），可能與本研究樣本量少、患者耐受性不同及主觀表達有關。

與常規(guī)放射治療比，IMRT對靶區(qū)勾畫與位移、體位固定及擺位方面要求有更高的精確度。子宮頸癌盆腔放療靶區(qū)誤差的影響因素較多，如膀胱或直腸充盈程度、患者體重變化、呼吸運動、固定膜變形、擺位誤差等，這些均可導致施照精確性下降，靶區(qū)脫漏，這也是宮頸癌IMRT應用受限的重要因素。因此如何減少擺位誤差及器官位移修關重要。近年來，圖像引導放療技術能夠較好地控制以上誤差。Collen等［17］對10例局部晚期宮頸癌患者利用MVCT評估宮頸及子宮的移動度及患者在前后、左右、上下3個軸位上分次內的位移，結果顯示IMRT治療期間，可以用MVCT精確地評估靶區(qū)和內位器官的位移及分次內位移，如果偏移嚴重可以暫停治療并修改治療計劃。此外，在宮頸癌治療期間，腫瘤退縮等原因會導致宮頸、宮體位置發(fā)生變化，致使治療期間計劃靶區(qū)與實際靶區(qū)不相符合，精確度下降。本研究中應用診斷級的低劑量螺旋CT進行圖像引導，以保證治療的精確性。

綜上所述，在局部晚期宮頸癌治療中IMRT較3-DCRT技術相比，近期療效差異無統計學意義，但IMRT可以更好地保護周圍危及器官，減少急性放療毒副作用，提高患者生活質量，有望取代目前的常規(guī)放射治療成為宮頸癌外照射的首選治療模式。

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Preliminary clinical observation of intensity-modulated radiotherapy with concurrent chemotherapy in local advanced cervical cancer

WEN Jingli1GUO Yinghua2HAO Furong2JIANG Yingxiao2WANG Mingchen2
1.Graduate School,Weifang Medical University,Shandong Province,Weifang261053,China;2.Department of Radiotherapy,Weifang People's Hospital,Shandong Province,Weifang261000,China

ObjectiveTo investigate the curative effect and side effect of pelvic intensity-modulated radiation therapy (IMRT)and three dimensional conformal therapy(3-DCRT)to the advanced cervical carcinoma.MethodsOne hundred and six cases of patients with advanced cervical carcinoma admitted to Weifang People's Hospital from January 2012 to October 2013 were divided into two groups according to the wishes of patients:IMRT group(55 cases)and 3-DCRT group(51 cases).Both groups were synchronized with Cisplatin 40 mg/m2weekly chemotherapy.The acute short-term clinical efficacy and adverse reactions of the two groups were compared.ResultsThere was no significant difference of short-term effect between IMRT group and 3-DCRT group(P＞0.05).The main adverse reactions in the two groups were reduction of blood leukocyte count and digestive tract reaction.Compared with 3-DCRT group,Ⅰ-Ⅲdegree of leukocyte count in IMRT group was reduced significantly(P＜0.05)and the incidence of diarrhea decreased significantly(P＜0.05).ConclusionIntensity modulated conformal radiation synchronous chemotherapy in the treatment of locally advanced cervical cancer,although local control rates are similar,but the incidence of acute adverse reactions is lower.

Cervical neoplasms;Intensity modulated radiotherapy;Three-dimensional conformal radiotherapy;Concurrent chemotherapy;Short-term effect;Adverse reactions

R737.31

A

1673-7210（2015）02（a）-0067-04

2014-10-27本文編輯：張瑜杰）

山東省濰坊市科學技術發(fā)展計劃項目（編號2011 02006）。

文景麗，女，山東東營人，濰坊醫(yī)學院2012級腫瘤學專業(yè)在讀碩士研究生，主要從事腫瘤放療學研究。

王明臣，男，山東青島人，主任醫(yī)師，教授，碩士研究生導師，主要從事腫瘤放療學研究。