趙永烈，王玉來，姚卓亭，岳廣欣

·基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)論著/研究·

芎芷地龍湯對(duì)偏頭痛風(fēng)熱證模型NO、NOS、cGMP的影響

趙永烈1，2，王玉來1，姚卓亭1，岳廣欣3

目的 探討芎芷地龍湯對(duì)偏頭痛風(fēng)熱證一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(NOS)、環(huán)鳥苷酸(cGMP)的影響。方法 使用熱風(fēng)及硝酸甘油協(xié)同誘導(dǎo)建立大鼠偏頭痛風(fēng)熱證模型，觀察2 h內(nèi)搔頭次數(shù)，用放免法測(cè)定血漿中環(huán)鳥苷酸的含量，用硝酸還原酶法測(cè)定血漿中一氧化氮的含量，用比色法測(cè)定血漿中一氧化氮合酶的含量。結(jié)果 偏頭痛模型組血漿NOS、NO、cGMP含量升高，與正常組、風(fēng)熱組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；偏頭痛風(fēng)熱證組血漿NOS、NO、cGMP含量繼續(xù)升高，與正常組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；與偏頭痛模型組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；經(jīng)過治療后血漿NOS、NO、cGMP含量恢復(fù)，與偏頭痛風(fēng)熱證組及偏頭痛模型組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 風(fēng)熱對(duì)正常機(jī)體無影響，而對(duì)硝酸甘油致偏頭痛模型病理狀態(tài)有顯著影響，偏頭痛模型受風(fēng)熱外襲后血漿NOS、NO、cGMP含量持續(xù)升高，芎芷地龍湯能明顯改善偏頭痛風(fēng)熱證動(dòng)物模型血漿中升高的NOS、NO、cGMP含量。

偏頭痛；風(fēng)熱證；芎芷地龍湯；一氧化氮；一氧化氮合酶；環(huán)鳥苷酸

研究表明一氧化氮(nitric oxide，NO)是一個(gè)小的氣體信使物質(zhì)，能控制神經(jīng)信息的傳遞和血管緊張度，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)生物合成，誘導(dǎo)蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)譯后修飾[1]。NO被普遍認(rèn)為是引起原發(fā)性頭痛的觸發(fā)物[2]，在偏頭痛患者外周血中可檢測(cè)到NO水平升高[3]，NO釋放可擴(kuò)張腦膜血管并激活神經(jīng)元[4，5]，進(jìn)而增加痛覺的傳導(dǎo)，導(dǎo)致中樞敏化[6，7]。NO由一氧化氮合酶(nitric-oxide synthase，NOS)產(chǎn)生，NO信號(hào)傳導(dǎo)激活可溶性鳥苷環(huán)化酶(soluble guanylyl cyclase，sGC)產(chǎn)生環(huán)鳥苷酸(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)，進(jìn)而引起蛋白激酶的磷酸化。而蛋白激酶是重要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)分子，是作為第二信使通路與c-fos(即早基因蛋白表達(dá))偶聯(lián)，被廣泛應(yīng)用作為神經(jīng)元和痛覺激活的標(biāo)志，在調(diào)節(jié)疼痛中發(fā)揮著重要的作用[8]。我們前期實(shí)驗(yàn)證實(shí)了芎芷地龍湯有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用，并顯示與劑量有一定的關(guān)系，以中劑量的作用最為穩(wěn)定[9，10]。并研究了芎芷地龍湯對(duì)偏頭痛風(fēng)熱證血管活性物質(zhì)內(nèi)皮素(ET)、降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)、血栓素A2(TXA2)、前列環(huán)素(PGI2)的影響[11]，為進(jìn)一步研究偏頭痛受風(fēng)熱侵襲后，痛覺敏化行為及機(jī)制，本實(shí)驗(yàn)以血漿中NO、NOS、cGMP為觀察指標(biāo)，研究偏頭痛風(fēng)熱證模型中NO、NOS、cGMP含量的變化規(guī)律及芎芷地龍湯對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)的影響。

1 材料與方法

1.1 動(dòng)物及分組 清潔級(jí)雄性SD大鼠40只，體重150 g～180 g，由北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所提供，合格證號(hào)：SCXK(京)2005-0005。適應(yīng)性飼養(yǎng)3 d后隨機(jī)分為正常組、偏頭痛模型組、風(fēng)熱組、偏頭痛風(fēng)熱證組、中藥治療組，每組8只。動(dòng)物分籠群養(yǎng)，室內(nèi)溫度21 ℃～27 ℃，相對(duì)濕度45%～55%。各組大鼠喂常規(guī)飼料，自由進(jìn)食飲水。

1.2 藥品 芎芷地龍湯[組成：川芎15 g，白芷15 g，生石膏(后下)30 g，地龍20 g，元胡10 g]，飲片均購(gòu)于北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院藥房，自行按常規(guī)煎煮法煎煮并濃縮，每毫升含生藥1.8 g；氯化鈉注射液每袋500 mL，北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)A200909154；硝酸甘油注射液5 mg/mL，北京益民藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)20091025；NO測(cè)定試劑盒，南京建成生物工程研究所生產(chǎn)，批號(hào)：20091020；NOS測(cè)定試劑盒，南京建成生物工程研究所生產(chǎn)，批號(hào)：20091020；cGMP放免分析試劑盒，北京華英生物技術(shù)研究所生產(chǎn)，批號(hào)：20091021。

1.3 主要儀器 MDF-330低溫冰箱；GC-911γ放免計(jì)數(shù)器；GL20低溫高速離心機(jī)；721分光光度計(jì)；電吹風(fēng) PHILIPS HP8200。

1.4 模型制備與藥物干預(yù) 實(shí)驗(yàn)第1日開始，風(fēng)熱組、偏頭痛風(fēng)熱證組、中藥治療組每日早晨固定時(shí)間予電吹風(fēng)吹熱風(fēng)，1檔熱度，風(fēng)力1級(jí)，距離約45 cm，溫度控制于39 ℃～41 ℃，連續(xù)吹風(fēng)7 d，每次2 h，第8日灌胃后30 min，偏頭痛模型組、偏頭痛風(fēng)熱證組、中藥治療組皮下注射硝酸甘油10 mg/kg，復(fù)制實(shí)驗(yàn)性偏頭痛動(dòng)物模型，正常組、風(fēng)熱組皮下注射等量的生理鹽水。實(shí)驗(yàn)第5日開始灌胃給藥，連續(xù)4 d，中藥治療組灌胃給予芎芷地龍湯(10.8 g/kg)，其余組均灌胃等量生理鹽水。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 一般情況觀察 動(dòng)物喂養(yǎng)7 d內(nèi)的一般情況，包括活動(dòng)情況、皮毛色澤、進(jìn)食、大便性狀。觀察第8日皮下注射硝酸甘油或生理鹽水后各組大鼠行為改變，并計(jì)大鼠搔頭次數(shù)：以前肢搔臉一次計(jì)一次，后肢快速搔頭動(dòng)作從開始到停止計(jì)一次，人工觀察計(jì)算每只大鼠皮下注射后至2 h的搔頭次數(shù)，以判斷實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛷?fù)制是否成功。

1.5.2 血漿標(biāo)本處理制備 采集頸靜脈血6 mL，其中3 mL置入預(yù)冷的試管中，每毫升全血加抑肽酶20 μL、10%EDTA-Na215 μL，混勻，迅速低溫(4 ℃)離心10 min(3 000 r/min)，分離血漿，置-20 ℃保存待測(cè)，用于血中cGMP的測(cè)定；另3 mL，每毫升全血加EDTA-Na215 μL顛倒混勻，800 r/min離心10 min，分離血漿，置-4 ℃保存，用于血中NO、NOS的測(cè)定。

1.5.3 NO、NOS的測(cè)定 NO的測(cè)定采用硝酸還原酶法(測(cè)定步驟按照試劑盒說明書進(jìn)行)；NOS的測(cè)定采用比色法(測(cè)定步驟按照試劑盒說明書進(jìn)行)；cGMP的測(cè)定采用放免法(測(cè)定步驟按照試劑盒說明書進(jìn)行)，由自動(dòng)γ計(jì)數(shù)儀器直接讀出結(jié)果。

2 結(jié) 果

2.1 大鼠一般情況觀察 各組大鼠在飼養(yǎng)期間均毛發(fā)光潔整齊，食欲可，行動(dòng)靈活敏捷。風(fēng)熱組、偏頭痛風(fēng)熱證組、中藥治療組在吹熱風(fēng)時(shí)均有部分大鼠出現(xiàn)煩躁、籠內(nèi)站立、跳躍，鼻出血的情況。實(shí)驗(yàn)開始吹風(fēng)處理前觀察各組大鼠大便，多為軟便、中等質(zhì)地或偏硬質(zhì)潤(rùn)，開始吹風(fēng)后，風(fēng)熱組、偏頭痛風(fēng)熱證組、中藥治療組大鼠大便無軟便，少見中等質(zhì)地，多為偏硬質(zhì)潤(rùn)或干硬便，而正常組與偏頭痛模型組以中等及偏硬質(zhì)潤(rùn)便為多。

各組大鼠耳廓與眼結(jié)膜的研究，偏頭痛模型組、偏頭痛風(fēng)熱證組、中藥治療組耳廓漫紅，結(jié)膜血管紋路明顯，而正常組與風(fēng)熱組耳廓整體顏色較淡，結(jié)膜脈絡(luò)無其他3組明顯，體現(xiàn)了硝酸甘油對(duì)耳廓、結(jié)膜血管的擴(kuò)血管作用。

2.2 芎芷地龍湯對(duì)偏頭痛風(fēng)熱證實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型行為變化的影響 偏頭痛模型組、偏頭痛風(fēng)熱證組、中藥治療組皮下注射硝酸甘油后5 min出現(xiàn)煩躁，活動(dòng)增多，前肢及后肢頻繁搔頭，雙耳耳廓血管較正常組增粗，且血管增長(zhǎng)直抵耳緣，結(jié)膜血管紋路明顯，中藥治療組煩躁、搔頭的表現(xiàn)較偏頭痛模型組及偏頭痛風(fēng)熱證組少，3組在1 h時(shí)基本安靜蜷臥，其后間斷活動(dòng)，以蜷伏為主。

偏頭痛模型組2 h內(nèi)搔頭次數(shù)與正常組、風(fēng)熱組、中藥治療組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；偏頭痛風(fēng)熱證組2 h內(nèi)搔頭次數(shù)與正常組、風(fēng)熱組、中藥治療組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；正常組與風(fēng)熱組2 h內(nèi)搔頭次數(shù)相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；偏頭痛風(fēng)熱證組與偏頭痛模型組2 h內(nèi)搔頭次數(shù)相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 各組2 h內(nèi)搔頭次數(shù)比較(±s) 次

2.3 芎芷地龍湯對(duì)偏頭痛風(fēng)熱證實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型NO/NOS/cGMP通路的影響 偏頭痛模型組血漿NOS、NO、cGMP含量升高，與正常組、風(fēng)熱組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；偏頭痛風(fēng)熱證組血漿NOS、NO、cGMP含量繼續(xù)升高，與正常組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；與偏頭痛模型組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；經(jīng)過治療后血漿NOS、NO、cGMP含量恢復(fù)，與偏頭痛風(fēng)熱證組及偏頭痛模型組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 各組血漿中NOS、NO、cGMP含量比較(±s)

3 討 論

研究表明NO 是一種細(xì)胞內(nèi)信使，在中樞傷害性感受傳遞中發(fā)揮著重要作用[12，13]。NO由L-精氨酸經(jīng)NOS的催化作用而產(chǎn)生，NO作為第一信使激活胞漿sGC，增加cGMP生成，再激活蛋白激酶G(protein kinase G，PKG)，使有關(guān)蛋白或酶類的絲氨酸、蘇氨酸殘基磷酸化，從而松弛血管平滑肌，擴(kuò)張血管；cGMP也作為第二信使和神經(jīng)遞質(zhì)，使局部神經(jīng)肽-降鈣素基因相關(guān)肽反復(fù)釋放；cGMP作為第二信使激活第三信使細(xì)胞癌基因c-fos，激活靶基因特異DNA序列，調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄，從而產(chǎn)生對(duì)機(jī)體長(zhǎng)時(shí)程的生理效應(yīng)。c-fos表達(dá)將外界刺激引起的第二信使介導(dǎo)的短時(shí)程信號(hào)在基因表達(dá)上轉(zhuǎn)換成長(zhǎng)時(shí)程信號(hào)，在痛覺引起的突觸可塑性變化中起重要作用[14]。在物理因素和化學(xué)因素刺激下，軟腦膜的eNOS陽性內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO，大腦內(nèi)的小動(dòng)脈和毛細(xì)血管(例如大腦動(dòng)脈和微動(dòng)脈)擴(kuò)張，引起典型偏頭痛的發(fā)生，同時(shí)輕度增加腦血流并降低腦血管阻力[15]。分布于大腦動(dòng)脈和穿通動(dòng)脈的nNOS免疫陽性副交感神經(jīng)的節(jié)后(硝基能)纖維、含nNOS神經(jīng)元的谷氨酸能纖維和星形細(xì)胞(產(chǎn)生NO的一個(gè)可能位點(diǎn)或神經(jīng)血管信號(hào)傳導(dǎo)的中介物)也在血管周圍釋放NO[4]。在三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)(硬腦膜、三叉神經(jīng)節(jié)、三叉神經(jīng)核)可檢測(cè)到來源于血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元、星型膠質(zhì)細(xì)胞的NO，NO可促使CGRP和神經(jīng)遞質(zhì)釋放，進(jìn)而引起血管擴(kuò)張或神經(jīng)信號(hào)的傳遞[16]。反過來，CGRP使血管的eNOS活化產(chǎn)生NO，NO彌散入血管平滑肌激活鳥苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致cGMP形成，進(jìn)而使細(xì)胞內(nèi)Ca2+降低，引起血管舒張[1，17]。在人類，在NO供體誘發(fā)的頭痛期間，CGRP血漿水平升高[18]，在動(dòng)物，NO促使CGRP從硬腦膜血管周傳入神經(jīng)和三叉神經(jīng)核釋放，而由神經(jīng)元和三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞釋放的NO，向三叉神經(jīng)周圍神經(jīng)元傳遞信號(hào)[19]。

本實(shí)驗(yàn)觀察到偏頭痛模型組、偏頭痛風(fēng)熱證組、中藥治療組大鼠皮下注射硝酸甘油后5 min表現(xiàn)出煩躁，活動(dòng)增多，前肢及后肢頻繁搔頭，雙耳耳廓血管較正常組增粗，且血管增長(zhǎng)直抵耳緣，結(jié)膜血管紋路明顯，中藥治療組煩躁、搔頭的表現(xiàn)較硝酸甘油組及風(fēng)熱硝酸甘油組少，3組在1 h時(shí)基本安靜蜷臥，其后間斷活動(dòng)，以蜷伏為主。正常組與風(fēng)熱組皮下注射生理鹽水后亦有搔頭表現(xiàn)，數(shù)量較其余3組少，耳廓變紅，但血管較細(xì)，結(jié)膜血管脈絡(luò)較其他3組稀疏，無活動(dòng)增多，基本蜷臥于籠中。本實(shí)驗(yàn)動(dòng)物行為改變符合文獻(xiàn)描述，在時(shí)間上有所縮短。同時(shí)表明芎芷地龍湯能明顯改善偏頭痛動(dòng)物模型的行為學(xué)癥狀，減少動(dòng)物的陽性反應(yīng)次數(shù)，具有一定的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用，符合課題組前期研究結(jié)論。對(duì)于耳廓與眼結(jié)膜的研究，偏頭痛模型組、偏頭痛風(fēng)熱證組、中藥治療組耳廓漫紅，結(jié)膜血管紋路明顯，而正常組與風(fēng)熱組耳廓整體顏色較淡，結(jié)膜脈絡(luò)無其他3組明顯，體現(xiàn)了硝酸甘油的對(duì)耳廓、結(jié)膜血管的擴(kuò)血管作用。

本研究還提示動(dòng)物在皮下注射硝酸甘油后血漿NOS、NO、cGMP含量升高，偏頭痛模型受風(fēng)熱因素侵襲后，血漿NOS、NO、cGMP含量持續(xù)升高，經(jīng)藥物干預(yù)后，血漿NOS、NO、cGMP含量回復(fù)。通過研究模型動(dòng)物搔頭次數(shù)及血漿中NOS、NO、cGMP含量發(fā)現(xiàn)，風(fēng)熱對(duì)正常組無影響，而對(duì)硝酸甘油致偏頭痛模型病理狀態(tài)組有顯著影響，正如《靈樞·百病始生》所言：“風(fēng)雨寒熱，不得虛，邪不能獨(dú)傷人；卒然逢疾風(fēng)暴雨而不病者，蓋無虛，故邪不能獨(dú)傷人；此必因虛邪之風(fēng)，與其身形，兩虛相得，乃客其形”。當(dāng)機(jī)體接受硝酸甘油后，機(jī)體功能紊亂，再給予風(fēng)熱干預(yù)后，容易發(fā)病，如《素問·評(píng)熱痛論》曰“邪之所湊，其氣必虛”。給予芎芷地龍湯后，能明顯改善偏頭痛動(dòng)物模型的行為學(xué)癥狀，使血漿中NOS、NO、cGMP含量水平趨于正常水平，表明芎芷地龍湯通過發(fā)揮其祛風(fēng)通絡(luò)活血作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)機(jī)體失衡狀態(tài)水平，達(dá)到治療偏頭痛的作用。

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(本文編輯 郭懷印)

Effect of Xiongzhi Dilong Decoction on NO，NOS and cGMP in Migraine Model with Wind-heat Syndrome

Zhao Yonglie，Wang Yulai，Yao Zhuoting，Yue Guangxin

Dongfang Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100078，China

Objective To study the effects of Xiongzhi Dilong decoction(XDD) on nitric oxide (NO)/NO synthase (NOS)/cyclic guanosine monophosphate (cGMP) in migraine with wind-heat syndrome.Methods The migraine model with wind-heat syndrome was established by combining exterior pathogen(hot wind) and GTN administration.The frequency of scratching head within 2 h was examined.The contents of plasma cyclic cGMP， NO and NOS were assayed by radioimmunoassay(RIA)， nitrate reductase method and colorimetric method.Results The contents of plasma NOS，NO，and cGMP in migraine model were significantly higher than that in normal group and wind-heat group(P<0.01)，and the contents of plasma NOS，NO and cGMP in migraine with wind-heat syndrome model persistently increased，which was significant difference compared to normal group(P<0.01)，and was significant difference compared to migraine model group(P<0.05).The contents of plasma NOS，NO and cGMP in Chinese medicine treatment group were recovered，which was significant difference compared to migraine with wind-heat syndrome model and migraine model group(P<0.05).Conclusion There is no significant effect on normal organism which sufferd from wind-heat，but there is significant effect on migraine model induced by nitroglycerin.The content of plasma NOS，NO and cGMP in migraine model which is invaded by wind and heat persistently increased.XDD can attenuate remarkably the contents of plasma NOS，NO and cGMP in migraine model with wind-heat syndrome.

migraine；wind-heat syndrome；Xiongzhi Dilong decoction；nitric oxide； nitric oxide synthase；cyclic guanosine monophosphate

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.81373591)

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院(北京 100078)，E-mail：yongy3@126.com；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院(北京 100029)；3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院

R747.2 R285.5

A

10．3969/j．issn．1672-1349．2015．10．005

1672-1349(2015)10-1165-04

2015-05-30)