黃 通 駱眾星 周 華 劉志慧 覃 杰▲

1.廣東省深圳市南山區(qū)慢性病防治院健康服務(wù)中心，廣東深圳518054；2.中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院放射科，廣東廣州510630

N末端腦鈉素原水平與冠心病患者危險(xiǎn)分層及全球急性冠狀動(dòng)脈事件注冊(cè)評(píng)分的相關(guān)性

黃 通1駱眾星2周 華1劉志慧1覃 杰2▲

1.廣東省深圳市南山區(qū)慢性病防治院健康服務(wù)中心，廣東深圳518054；2.中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院放射科，廣東廣州510630

目的探討N末端腦鈉素原（NT-proBNP）水平與冠心病患者危險(xiǎn)分層及全球急性冠狀動(dòng)脈事件注冊(cè)（GRACE）評(píng)分的相關(guān)性。方法回顧性分析2013年1月～2014年4月在深圳市南山區(qū)慢性病防治院行冠狀動(dòng)脈造影檢查的冠心病患者231例的臨床資料，根據(jù)患者的冠狀動(dòng)脈狹窄情況以及臨床癥狀和體征分為對(duì)照組（57例）、穩(wěn)定型心絞痛組（95例）、急性冠脈綜合征組（79例）。冠心病危險(xiǎn)分層：GRACE評(píng)分＜108分為低危（119例）；GRACE評(píng)分109～140分為中危（74例）；GRACE評(píng)分＞140分為高危（38例）。所有患者檢測(cè)NT-proBNP水平，分析NT-proBNP與危險(xiǎn)分層以及GRACE評(píng)分的關(guān)系。采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件InStat 3.06進(jìn)行數(shù)據(jù)的分析和處理。結(jié)果對(duì)照組、穩(wěn)定型心絞痛組和急性冠脈綜合征組的NT-proBNP水平分別為（336.1±117.9）、（814.5±279.4）、（3174.2± 416.8）pg/mL；急性冠脈綜合征組顯著高于對(duì)照組和穩(wěn)定型心絞痛組，穩(wěn)定型心絞痛組顯著高于對(duì)照組（均P＜0.01）。對(duì)照組、穩(wěn)定型心絞痛組和急性冠脈綜合征組的GRACE評(píng)分分別為（98.9±16.1）、（109.4±16.9）、（125.5± 18.7）分；急性冠脈綜合征組顯著高于對(duì)照組和穩(wěn)定型心絞痛組，穩(wěn)定型心絞痛組顯著高于對(duì)照組（均P＜0.01）。低危、中危及高危的NT-proBNP水平分別為（833.1±218.5）、（1242.6±407.3）、（4152.3±601.6）pg/mL；高危顯著高于中危和低危，中危顯著高于低危（均P＜0.01）。冠心病患者外周血NT-proBNP水平與GRACE評(píng)分呈正相關(guān)（r= 0.401，P＜0.01）。結(jié)論冠心病患者NT-proBNP水平與病情、危險(xiǎn)分層等有相關(guān)性。

冠心??；N末端腦鈉素原；全球急性冠狀動(dòng)脈事件注冊(cè)

N末端腦鈉素原（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平變化可用于監(jiān)測(cè)左室功能不全的治療效果和評(píng)價(jià)血管重塑性[1-4]。研究顯示，NT-proBNP水平與冠心病的嚴(yán)重程度有相關(guān)性。全球急性冠狀動(dòng)脈事件注冊(cè)（global registry of acute coronary event，GRACE）評(píng)分能夠有效預(yù)測(cè)急性冠脈綜合征的死亡風(fēng)險(xiǎn)。本研究回顧性分析231例行冠狀動(dòng)脈造影檢查的冠心病患者的臨床資料，分析不同危險(xiǎn)層級(jí)患者外周血NT-proBNP水平變化以及其與GRACE評(píng)分的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年1月～2014年4月在深圳市南山區(qū)慢性病防治院診治的冠心病患者231例的臨床資料，所有入選患者均先行冠狀動(dòng)脈造影檢查，并依其結(jié)果分成3組，其中冠狀動(dòng)脈造影正常者57例，男29例，女28例，年齡35～72歲，平均（42.5±5.5）歲，歸入對(duì)照組；穩(wěn)定型心絞痛患者95例，男47例，女48例，年齡36～71歲，平均（41.9±4.8）歲，歸入穩(wěn)定型心絞痛組；急性冠脈綜合征患者79例，男41例，女38例，年齡34～70歲，平均（41.7±4.1）歲，歸入急性冠脈綜合征組。排除肝、腎功能不全，慢性炎癥性疾病患者，存在嚴(yán)重凝血機(jī)制異常的患者，惡性腫瘤患者，近期有活動(dòng)性出血病史的患者，碘過(guò)敏試驗(yàn)陽(yáng)性的患者，糖尿病急性并發(fā)癥患者，心源性休克患者，心肌炎、心力衰竭患者，近期有重大外傷的患者，患自身免疫性疾病的患者，其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病的患者，近1個(gè)月內(nèi)感染的患者，手術(shù)治療、高熱的患者，接受抗炎藥物治療的患者。3組患者的性別、平均年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 NT-proBNP水平檢測(cè)

采集患者晨起空腹脈血3 mL，NT-proBNP水平采用ELISA檢測(cè)。標(biāo)準(zhǔn)品和待測(cè)品中的NT-proBNP與馬紅蘿卜素過(guò)氧化物酶標(biāo)記的腦鈉肽原競(jìng)爭(zhēng)性與微孔板上NT-proBNP特異抗體反應(yīng)，洗去未反應(yīng)的酶標(biāo)志物，加入底物顯色液，標(biāo)本或標(biāo)準(zhǔn)液中NT-proBNP含量與顏色的深淺呈反比。在450 nm波長(zhǎng)處測(cè)吸光度值。以標(biāo)志物中NT-proBNP水平為橫坐標(biāo)，OD值為縱坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，根據(jù)標(biāo)本測(cè)得的OD值查相應(yīng)的水平，乘以稀釋倍數(shù)，得出NT-proBNP水平。

1.3 冠心病危險(xiǎn)分層

采用GRACE評(píng)分方法對(duì)患者進(jìn)行評(píng)分，包括年齡、心率、動(dòng)脈收縮壓、Killip分級(jí)、血肌酐、心肌標(biāo)志物升高、入院時(shí)心臟驟停、心電圖ST段變化。根據(jù)評(píng)分結(jié)果進(jìn)行危險(xiǎn)分層。GRACE評(píng)分＜108分為低危（119例），院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)＜1%；GRACE評(píng)分109～140分為中危（74例），院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)為1%～3%；GRACE評(píng)分＞140分為高危（38例），院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)＞3%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用InStat 3.06統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組NT-proBNP水平、GRACE評(píng)分比較

NT-proBNP水平：急性冠脈綜合征組顯著高于對(duì)照組和穩(wěn)定型心絞痛組，穩(wěn)定型心絞痛組顯著高于對(duì)照組（均P＜0.01）；GRACE評(píng)分：急性冠脈綜合征組顯著高于對(duì)照組和穩(wěn)定型心絞痛組，穩(wěn)定型心絞痛組顯著高于對(duì)照組（均P＜0.01）。見表1。

2.2 不同危險(xiǎn)分層患者NT-proBNP水平比較

高危NT-proBNP水平顯著高于中危和低危，中危NT-proBNP水平顯著高于低危（均P＜0.01）。見表2。

2.3 冠心病患者NT-proBNP水平與GRACE評(píng)分的相關(guān)性

Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，冠心病患者外周血NT-proBNP水平與GRACE評(píng)分呈正相關(guān)（r=0.401，P＜0.01）。

表13 組NT-proBNP水平、GRACE評(píng)分比較（±s）

表13 組NT-proBNP水平、GRACE評(píng)分比較（±s）

注：與對(duì)照組比較，△P＜0.01；與穩(wěn)定型心絞痛組比較，*P＜0.01；NT-proBNP：N末端腦鈉素原；GRACE：全球急性冠狀動(dòng)脈事件注冊(cè)

組別例數(shù)NT-proBNP（pg/mL）GRACE（分）對(duì)照組穩(wěn)定型心絞痛組急性冠脈綜合征組F值P值57 95 79 336.1±117.9 814.5±279.4△3174.2±416.8△*1806.2＜0.01 98.9±16.1 109.4±16.9△125.5±18.7△*41.8＜0.01

表2 不同危險(xiǎn)分層患者NT-proBNP水平比較

3 討論

冠心病是冠狀動(dòng)脈血管發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化性病變而導(dǎo)致血管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧，甚至壞死。世界衛(wèi)生組織將冠心病分為無(wú)癥狀心肌缺血（隱匿性冠心病）、心絞痛、心肌梗死、缺血性心力衰竭（缺血性心臟?。┖退樗?種臨床類型。臨床中多分為穩(wěn)定型冠心病以及急性冠脈綜合征。隨著生活水平提高，飲食結(jié)構(gòu)改變，工作、生活節(jié)奏加快等因素，冠心病的患病率在我國(guó)呈上升趨勢(shì)。在西方發(fā)達(dá)國(guó)家，冠心病排在死亡原因的第一位。控制危險(xiǎn)因素以及心肌梗死治療技術(shù)的發(fā)展，對(duì)控制冠心病的發(fā)生、改善患者預(yù)后、降低死亡率具有積極的意義。在我國(guó)城市居民冠心病死亡粗率高于農(nóng)村，男性高于女性。

傳統(tǒng)的利鈉素家族藥物，均為天然的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)拮抗劑，主要包括三種類型：腦鈉素（brain natriuretic peptide，BNP）、心房鈉尿肽（atrial natriuretic peptide，ANP）和C型利鈉素（c-type natriuretic pepdde，CNP），均具有抑制后葉加壓素及交感神經(jīng)的保鈉、保水作用[5-7]，其中又以ANP和BNP藥理機(jī)制最為相似。1988年，BNP首次被Sudoh等從豬腦中分離出來(lái)，其具有種屬特異性。人類的BNP是由32個(gè)氨基酸組成的神經(jīng)內(nèi)分泌激素，由心室肌細(xì)胞合成并分泌。心臟受到牽拉后，刺激心肌細(xì)胞合成BNP，但并不直接合成BNP，而是先合成pro-BNP，pro-BNP由108個(gè)氨基酸進(jìn)入血液后分解為BNP以及N端的76個(gè)氨基酸片段，即NT-proBNP。BNP具有生理功能，包括參與調(diào)節(jié)鈉代謝、維持血壓平衡，促進(jìn)尿鈉排泄、利尿作用、擴(kuò)血管作用、拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等，而NT-proBNP沒(méi)有生理活性，與BNP按1∶1的比例同時(shí)進(jìn)入血液[8-10]。NT-proBNP半衰期為120 min，水平穩(wěn)定，血壓中的含量較BNP高，可反映近2 h的心血管事件。NT-proBNP主要通過(guò)腎代謝途徑清除。與BNP比較，NT-proBNP的水平檢測(cè)具有抗干擾性，血漿標(biāo)本更穩(wěn)定，在定量分析時(shí)，其測(cè)定值比BNP高10倍以上[11-12]。NT-proBNP穩(wěn)定性優(yōu)于其他利鈉肽，在全血中保存3 d或在乙二胺四乙酸處理過(guò)的血漿中存放24 h后，其測(cè)定結(jié)果也較穩(wěn)定。目前對(duì)NT-proBNP的測(cè)量方法主要有以下幾種。放射免疫測(cè)定法：價(jià)格低廉，但是操作復(fù)雜耗時(shí)，需要樣本量較大；非競(jìng)爭(zhēng)性免疫放射測(cè)定法：靈敏度、精密度、特異度等均優(yōu)于放射免疫測(cè)定法，但耗時(shí)長(zhǎng)，費(fèi)用也較高，難以自動(dòng)化；競(jìng)爭(zhēng)性酶免疫測(cè)定法：因不需要樣本的預(yù)處理而廣泛應(yīng)用于臨床；電化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定法：屬于利用化學(xué)發(fā)光技術(shù)的非競(jìng)爭(zhēng)性酶免疫測(cè)定方法，在診斷無(wú)癥狀的心力衰竭患者效果優(yōu)于競(jìng)爭(zhēng)性酶免疫測(cè)定法。

NT-proBNP雖然沒(méi)有生物活性，但是研究顯示，心力衰竭患者在不同的心功能狀態(tài)下，因pro-BNP合成分泌增加，NT-proBNP也隨之升高。心力衰竭時(shí)NT-proBNP顯著升高，并且隨著心力衰竭嚴(yán)重程度的加劇，NT-proBNP水平有上升趨勢(shì)[13-15]。目前，NT-proBNP的正常值國(guó)內(nèi)沒(méi)有統(tǒng)一定論，因檢測(cè)方法以及試劑盒的不同，檢測(cè)的正常值、范圍也不同，因此不同檢測(cè)方法獲得的NT-proBNP值并沒(méi)有可比性。兒童、青少年和成人的NT-proBNP結(jié)果并沒(méi)有顯著差異。NT-proBNP在心力衰竭的診斷中靈敏度達(dá)到87%，而NT-proBNP血漿水平與臨床嚴(yán)重程度的Ross評(píng)分具有良好的相關(guān)性，與心力衰竭的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。有研究顯示，cTnT與CK-MB的升高是導(dǎo)致NT-proBNP升高的重要原因，NT-proBNP升高是反映心肌損傷的一個(gè)特異性指標(biāo)。仝淑花等[16]研究顯示，急性心肌梗死患者NT-proBNP水平顯著升高，而血清NT-proBNP對(duì)早期急性心肌梗死具有較好的診斷靈敏度和特異度。李桂云等[17]研究顯示，NT-proBNP與心力衰竭的分期、分級(jí)有相關(guān)性，對(duì)心力衰竭診斷預(yù)測(cè)、預(yù)后以及臨床治療具有臨床價(jià)值。梁鹍等[18]研究顯示，慢性心力衰竭組的NT-proBNP水平顯著高于健康對(duì)照組，提示血漿中NT-proBNP水平變化對(duì)預(yù)測(cè)慢性心力衰竭患者發(fā)生心血管事件具有臨床意義。蘇愛(ài)關(guān)等[19]研究顯示，不穩(wěn)定型心絞痛組、非ST段抬高性心肌梗死組以及ST段抬高性心肌梗死組的NT-proBNP平均水平分別為（230±124）、（423±59）、（760±212）pg/mL，2個(gè)心肌梗死組平均水平顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），提示NT-proBNP與冠脈綜合征的嚴(yán)重分級(jí)呈正相關(guān)。

本研究中，根據(jù)患者冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果以及臨床癥狀和體征將患者分為對(duì)照組、穩(wěn)定型心絞痛組和急性冠脈綜合征組，結(jié)果顯示，急性冠脈綜合征組NT-proBNP水平為（3174.2±416.8）pg/mL，顯著高于對(duì)照組[（336.1±117.9）pg/mL]和穩(wěn)定型心絞痛組[（814.5± 279.4）pg/mL]，穩(wěn)定型心絞痛組顯著高于對(duì)照組，提示冠心病患者血漿NT-proBNP水平與疾病的嚴(yán)重程度有相關(guān)性，病情越嚴(yán)重，血漿NT-proBNP水平越高。冠心病患者外周血NT-proBNP水平與GRACE評(píng)分呈正相關(guān)（r=0.401，P＜0.01）。根據(jù)GRACE評(píng)分對(duì)患者的危險(xiǎn)分級(jí)進(jìn)行分層，高危NT-proBNP水平顯著高于中危和低危，中危顯著高于低危，提示冠心病患者血漿NT-proBNP水平與患者的危險(xiǎn)分層有相關(guān)性，危險(xiǎn)分級(jí)越高，患者血漿NT-proBNP水平也越高。

綜上所述，冠心病患者血漿NT-proBNP水平顯著升高，NT-proBNP水平與患者的病情、危險(xiǎn)分層等有相關(guān)性，檢測(cè)冠心病患者NT-proBNP水平對(duì)判斷病情、評(píng)估預(yù)后等具有臨床意義。

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Correlation of N-terminal pro-brain natriuretic peptide level with risk stratification and global registry of acute coronary event score in patients with coronary heart disease

HUANG Tong1LUO Zhongxing2ZHOU Hua1LIU Zhihui1QIN Jie2▲
1.Health Service Center,Chronic Disease Prevention and Treatment Hospital of Nanshan District in Shenzhen City, Guangdong Province,Shenzhen518054,China;2.Department of Radiology,the Third Affiliated Hospital of Sun Yatsen University,Guangdong Province,Guangzhou510630,China

Objective To discuss correlation of N-terminal pro-brain natriuretic peptide(NT-proBNP)level with risk stratification and global registry of acute coronary event(GRACE)score in patients with coronary heart disease.Methods Clinical data of 231 cases with coronary artery disease underwent coronary angiography in Chronic Disease Prevention and Treatment Hospital of Nanshan District in Shenzhen City from January 2013 to April 2014 were retrospectively analyzed.All patients were divided into control group(57 cases),stable angina group(95 cases)and acute coronary syndrome group(79 cases)according to coronary stenosis,clinical signs and symptoms of patients.Risk stratification of coronary heart disease:GRACE score＜108 as low risk(119 cases);GRACE score from 109 to 140 as moderate risk(74cases);GRACE score＞140 as high risk(38 cases).NT-proBNP levels of all patients were detected,and correlation of NT-proBNP level with risk stratification and GRACE score in patients with coronary heart disease was analyzed.The data were analyzed by the statistical software InStat 3.06.Results NT-proBNP level of control group,stable angina group and acute coronary syndrome group was(336.1±117.9),(814.5± 279.4),(3174.2±416.8)pg/mL respectively.NT-proBNP level of acute coronary syndrome group was apparently higher than that of control group and stable angina grouprespectively,stable angina group was apparently higher than that control group(all P＜0.01).GRACE score of control group,stable angina group and acute coronary syndrome group was(98.9±16.1),(109.4±16.9)(125.5±18.7)scores respectively.GRACE score of acute coronary syndrome group was apparently higher than that of control group and stable angina group respectively,stable angina group was apparently higher than that control group(all P＜0.01).NT-proBNP level of low risk,moderate risk and high risk was(833.1±218.5),(1242.6±407.3),(4152.3±601.6)pg/mL respectively.NT-proBNP level of high risk was apparently higher than that of moderate risk and low risk respectively, moderate risk was apparently higher than that of low risk(all P＜0.01).NT-proBNP levels in patients with coronary artery disease showed a positive relationship with GRACE score(r=0.401,P＜0.01).Conclusion NT-proBNP levels in patients with coronary artery disease have correlation with severity and risk stratification.

Coronary heart disease;NT-proBNP;GRACE

R541.4

A

1673-7210（2015）06（b）-0068-04

2015-03-15本文編輯：李亞聰）

國(guó)家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目（81101096）。

黃通（1970.7-），男，漢族，廣東興寧人，副主任醫(yī)師，主要從事內(nèi)科臨床工作。

▲通訊作者