李迎春,樊映川,2

玻璃體腔注射康柏西普治療濕性老年性黃斑變性及息肉狀脈絡膜血管病變

李迎春1,樊映川1,2

作者單位:1(614001)中國四川省成都市,愛爾集團成都醫(yī)學院附屬康橋眼科醫(yī)院;2(610072)中國四川省成都市,四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院眼科

目的:研究玻璃體腔注射康柏西普(Conbercept)治療濕性老年性黃斑變性(wet age-related macular degeneration, wAMD)和息肉狀脈絡膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy,PCV)的療效。

老年性黃斑變性;息肉樣脈絡膜血管病變;康柏西普

引用:李迎春,樊映川.玻璃體腔注射康柏西普治療濕性老年性黃斑變性及息肉狀脈絡膜血管病變.國際眼科雜志2015;15 (11):2009-2011

0 引言

老年性黃斑變性(age-related macular degeneration, AMD)是導致老年患者視力不可逆損傷的主要原因及發(fā)達國家法定盲的最常見原因[1-3]。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factors,VEGFs)被證實為脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)和黃斑水腫(macular edema)的主要病理因素[4-6]?？蛋匚髌?KH902)為一種重組融合蛋白,由VEGFR1免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域2、VEGFR2免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域3、4與人免疫球蛋白Fc片段經(jīng)融合而成,為VEGF誘捕受體可結(jié)合所有VEGF異構(gòu)體及胎盤生長因子(placental growth factor, PlGF),有效抑制多種視網(wǎng)膜新生血管性疾病[7]。I期和II期臨床試驗已經(jīng)證實康柏西普能有效地提高視力、降低視網(wǎng)膜中央厚度、減少CNV的面積[7-8]。本文旨在研究玻璃體腔注射康柏西普治療濕性AMD的有效性和安全性。

1 對象和方法

1.1 對象前瞻性研究。2014-02/2015-06在愛爾集團成都康橋眼科醫(yī)院確診為濕性老年性黃斑變性的患者16例16眼,確診為息肉狀脈絡膜血管病變者5例5眼納入本研究。所有患眼均行視力、檢眼鏡、眼壓、熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)以及光學相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)檢查。視力結(jié)果轉(zhuǎn)換為最小分辨角對數(shù)(LogMAR)視力記錄。FFA采用德國海德堡眼底造影儀HRA-2進行;OCT檢查采用頻域SD-OCT儀進行,所有測量由同一位經(jīng)驗豐富的醫(yī)師獨立完成。脈絡膜厚度測量采用EDI技術,以6mm的掃描線對掃描圖疊加成像,脈絡膜厚度測量值為中心凹下視網(wǎng)膜色素上皮外界與脈絡膜鞏膜交界處的垂直距離。由3位醫(yī)師獨立測量后取平均值。中心凹視網(wǎng)膜厚度測量采用512×128模式進行,測量值界定為黃斑中心視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮內(nèi)表面與RPE內(nèi)表面的垂直距離。納入標準:(1)FFA、OCT檢查符合滲出型AMD及息肉狀脈絡膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy, PCV)的標準[9];(2)接受康柏西普玻璃體腔注射治療; (3)隨訪時間達6mo。排除標準:(1)曾行玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療或者光凝治療;(2)既往有除白內(nèi)障以外的其他內(nèi)眼手術史;(3)其他原因引起的CNV;(4)合并影響視力的其他視網(wǎng)膜疾病。所有患者均為單眼發(fā)病。FFA檢查均可見黃斑區(qū)熒光滲漏,OCT檢查可見團狀強反射病灶。典型性CNV 10例,隱匿性CNV 6例, PCV 5例。男13例,女8例;年齡52～81(平均69.32± 10.24)歲;患眼平均LogMAR視力為0.87±0.52,平均黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness,CRT)為382.24±131.82μm,平均脈絡膜厚度(choroidal thickness, CT)為253.83±102.47μm。

1.2 方法所有確診患者在取得知情同意并簽字后進行康柏西普玻璃體腔注射。治療前3d行妥布霉素眼液點眼,qid。常規(guī)消毒鋪巾,表面麻醉結(jié)膜囊沖洗3次,30號注射針頭距角膜緣3.5mm處進針,玻璃體腔注射10mg/mL康柏西普0.05mL。涂抗生素眼膏,眼包包眼。治療后繼續(xù)用妥布霉素眼液點眼3d,qid。治療方案為初次治療行玻璃體腔注射康柏西普,之后每月復查一次,然后根據(jù)檢查情況決定是否重復注射或改變治療方案。出現(xiàn)以下任一情況時重復注射[10]:中央視網(wǎng)膜厚度增加100μm;視力下降≥5個字母或自覺視力下降;OCT檢查顯示新的、復發(fā)的或持續(xù)的視網(wǎng)膜下或視網(wǎng)膜內(nèi)積液存在;黃斑區(qū)有新的新生血管病灶;FFA和(或)吲哚青綠血管造影(Indocyanine green angiography,ICGA)檢查顯示CNV病灶滲漏增加或有新的病灶出現(xiàn);出現(xiàn)新的黃斑或出現(xiàn)面積超過1/2視盤面積。

統(tǒng)計學分析:采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析,計量資料采用均數(shù)±標準差(±s)表示。治療前及治療后各時間點BCVA、CRT、CT的比較采用重復測量資料的單因素方差分析,組間比較采用LSD-t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 最佳矯正視力基線、1、3、6mo平均最佳矯正視力分別為0.87±0.52、0.92±0.49、0.81±0.52、0.74±0.43,各時間點差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。按照病例分型, wAMD平均矯正視力由0.82±0.63提高到0.63±0.39, PCV平均矯正視力由1.14±0.62提高到0.79±0.42(圖1),組間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。隨訪6mo時,最佳矯正視力提高5例(24%),穩(wěn)定者12例(57%),惡化者4例(19%),表明81%患者維持了最佳矯正視力。

圖1 各時間點平均最佳矯正視力。

圖2 各時間點視網(wǎng)膜中央厚度。

圖3 各時間點脈絡膜厚度的變化。

2.2 中央視網(wǎng)膜厚度基線、1、3、6mo時平均視網(wǎng)膜中央厚度分別為352.24±131.82,293.83±79.38,269.36± 82.39,251.73±69.41μm(P＜0.01,與基線相比)。在wAMD患者平均CRT從321.83±69.24μm降到248.42± 82.63μm(P＜0.01),PCV患者從372.81±93.24降到273.84±69.39μm(P＜0.01)。12mo時,中心凹視網(wǎng)膜厚度明顯改善者15眼(71%),穩(wěn)定者4眼(19%),惡化者2眼(10%),表明90%維持了黃斑部結(jié)構(gòu),見圖2。

2.3 脈絡膜厚度基線、1、3、6mo時黃斑中心凹下平均脈絡膜厚度分別為331.93±115.35,310.71±104.38, 312.95±113.38,304.72±104.59μm。在wAMD患者平均中心凹視網(wǎng)膜厚度從301.73±92.42μm降到298.42± 79.38μm,患者脈絡膜厚度變化無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。PCV患者從362.97±109.23降到328.93± 119.39μm,脈絡膜厚度減少差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05),見圖3。

2.4 注射次數(shù)在3、6mo時平均注射次數(shù)分別為1.79± 0.17、2.93±0.27次。在6mo時,10眼(48%)接受一次注射,7眼(33%)接受2次注射,4眼(19%)接受3次注射。其中wAMD接受26次注射,PCV患者接受10次注射。

2.5 治療方案改變及并發(fā)癥無眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離、眼壓增高、外傷性白內(nèi)障或其他跟注射相關的并發(fā)癥。2例PCV患者因玻璃體積血行玻璃體切割手術治療。

3 討論

目前治療CNV的抗VEGF藥物主要有以下幾種,哌加他尼鈉(Pegaptanib,macugen)是一類小RNA寡聚核苷酸,特異性結(jié)合VEGF165;貝伐單抗(bevacizumab, avastin)是VEGF的人源化全長單克隆抗體,與VEGF-A的所有異構(gòu)體結(jié)合;雷珠單抗(ranibizumab)是第二代人源化抗VEGF重組鼠單克隆抗體片段;康柏西普是VEGF誘捕受體,是VEGFR-1細胞外結(jié)構(gòu)域2和VEGFR-2細胞外結(jié)構(gòu)域3、4以及人IgG1Fc片段的融合蛋白。臨床前研究表明,康柏西普通過高親和力地結(jié)合VEGF-A的所有亞型和胎盤生長因子而發(fā)揮較強的抗血管生成的作用[11]。

本研究嚴格參照國外相關文獻制定的納入標準、排除標準及重復注射的指征,同時納入wAMD和PCV患者,并比較了兩組患者對治療的反應,我們發(fā)現(xiàn)治療后CRT均較治療前明顯降低,81%患者視力保持穩(wěn)定,說明康柏西普能有效地減少CNV病灶滲漏。在康柏西普1期臨床試驗中[8],在單次注射后42d時平均BCVA提高了19.6個字母,85.7%患者視力提高,CRT平均減少77.2μm。而在其2期臨床試驗(AURORA)[12]中證實了康柏西普早期的有效性,其效果至少維持12mo。

AMD的發(fā)展被認為與脈絡膜循環(huán)異常相關[13]。ICGA顯示wAMD患者脈絡膜低灌注[14],CNV和視力損傷均與脈絡膜血容量和流速降低有關[15]。相反地,PCV患者與中心性漿液性脈絡膜視網(wǎng)膜病變相似,出現(xiàn)脈絡膜血管高灌注[16],所以中心性漿液性脈絡膜視網(wǎng)膜病變被認為是PCV的危險因素[17]。這種不同的病理機制可能導致其對治療不同的敏感性。在本研究中,PCV患者的脈絡膜厚度明顯高于wAMD,PCV患者視力較差,隨訪6mo時視網(wǎng)膜中央厚度較wAMD者厚,而6mo時PCV患者脈絡膜厚度減少較wAMD顯著,脈絡膜血管高滲透可以解釋這些結(jié)果,高滲透與靜水壓升高相關,可能增加從息肉損傷處滲漏的面積,即使反復注射anti-VEGF制劑也會有視網(wǎng)膜下液或間液的存在[18]。

本研究結(jié)果證實了玻璃體腔注射康柏西普治療AMD及PCV能有效地穩(wěn)定視力,減少滲出,具有良好的安全性。但本研究樣本量小、隨訪時間短、缺少對照,有關康柏西普治療AMD及PCV的長期療效和安全性,及其聯(lián)合治療的方案尚需大樣本、多中心、前瞻性、隨機對照研究加以證實。

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Effect of intravitreal Conbercept on wet age-related macular degeneration and polypoidal choroidal vasculopathy

Ying-Chun Li1,Ying-Chuan Fan1,2

1Kangqiao Eye Hospital Affiliated to Chengdu Medical College of Aier Eye Group,Chengdu 614001,Sichuan Province, China;2Department of Ophthalmology,Sichuan Academy of Medical Sciences&Sichuan Provincial People's Hospital,Chengdu 610072,China

Ying-Chuan Fan.Kangqiao Eye Hospital Affiliated to Chengdu Medical College of Aier Eye Group,Chengdu 614001,Sichuan Province,China;Department of Ophthalmology, Sichuan Academy of Medical Sciences&Sichuan Provincial People's Hospital,Chengdu 610072,China.fanycwy@126.com

·AIM:To investigate the clinical effect of intravitreal conbercept on wet age-related macular degeneration (w AMD)and polypo idalchoroidal vasculopathy(PCV). ·METHODS:Sixteen patients(16 eyes)with w AMD and 5 patients(5 eyes)with PCV,both clinical diagnosed, were enrolled.All patients were treated with intravitreous conbercept.Additional treatments were administered if needed.Best corrected visual acuity (BCVA),central retinal thickness(CRT)and choroidal thickness(CT)were measured periodically.·RESULTS:The mean injection times at 6m o was 2.93± 0.27.The mean BCVAs were 0.87±0.52 at baseline and 0.74±0.43 at 6m o,which the difference was no t statistically significant.The mean CRT significantly improved from 352.24±131.82 to 251.73±69.41μm at 6m o (P＜0.01).The mean CT reduced from 331.93±115.35 to 304.72±104.59μm(P＜0.05).·CONCLUSION:Intravitreal conbercept can keep the visual acuity stable,reduce the retinal thickness and is safe on treating w AMD and PCV.

age-related macular degeneration; polypoidalchoroidal vasculopathy;conbercept

李迎春,女,碩士,主治醫(yī)師。

樊映川,畢業(yè)于四川大學華西醫(yī)院,碩士,主任醫(yī)師,研究方向:眼底病.fanycwy@126.com

2015-07-15

2015-10-21

:Li Y,Fan YC.Effect of intravitreal Conbercept on wet age-related macular degeneration and polypoidal choroidal vasculopathy. Guoji Yanke Zazhi(Int Eye Sci)2015;15(11):2009-2011

10.3980/j.issn.1672-5123.2015.11.48

Received:2015-07-15 Accepted:2015-10-21

方法:臨床確診為wAMD患者16例16眼,確診為PCV患者5例5眼納入研究。所有患者常規(guī)行玻璃體腔注射康柏西普治療,根據(jù)需要補充治療。定期行最佳矯正視力和中央視網(wǎng)膜厚度、脈絡膜厚度測量。

結(jié)果:6mo時平均注射次數(shù)為2.93±0.27?；€及6mo時平均最佳矯正視力分別為0.87±0.52和0.74±0.43,差異無統(tǒng)計學意義。6mo時視網(wǎng)膜中央厚度從352.24± 131.82降至251.73±69.41μm(P＜0.01),脈絡膜厚度從331.93±115.35降至304.72±104.59μm(P＜0.05)。

結(jié)論:玻璃體腔注射康柏西普治療wAMD及PCV可穩(wěn)定視力,降低患眼視網(wǎng)膜厚度,具有良好的安全性。