魏宇淼，楊仕俊，李偉娟，廖玉華

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院心血管病研究所，武漢 430022)

論著·臨床研究

聯(lián)合使用新型容量驅(qū)除藥物對難治性心力衰竭治療療效的觀察*

魏宇淼，楊仕俊，李偉娟，廖玉華△

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院心血管病研究所，武漢 430022)

目的 探討傳統(tǒng)利尿劑聯(lián)合新型容量驅(qū)除劑奈西立肽和托伐普坦治療難治性心力衰竭(RHF)的療效。方法選擇該院心血管病重癥病房RHF 患者78例，分為聯(lián)合容量驅(qū)除藥物組(CVR組)和傳統(tǒng)強(qiáng)化利尿并正性肌力藥物治療組(對照組)，觀察其心力衰竭癥狀控制率及平均住院日數(shù)的差異，以及住院期間平均尿量和體質(zhì)量下降等容量驅(qū)除指標(biāo)的差異。結(jié)果治療組89.7%的患者心衰癥狀控制并出院，優(yōu)于對照組(71.8%)，相應(yīng)的死亡或放棄治療率在治療組顯著下降，且平均住院日數(shù)較對照組顯著縮短(P<0.05)；CVR組的NT-proBNP和治療前后體質(zhì)量下降均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論使用聯(lián)合的容量驅(qū)除治療措施較傳統(tǒng)的治療措施可顯著提高RHF的容量驅(qū)除和心力衰竭癥狀控制率。

心力衰竭；利鈉肽,腦；托伐普坦；臨床療效；容量驅(qū)除

難治性心力衰竭(RHF)是心血管科的常見危重病，是常見的心血管病終末表現(xiàn)和死亡原因，盡管心臟移植、心臟輔助裝置及透析超濾可能延緩或挽救少部分患者，但絕大多患者仍依賴藥物治療改善其癥狀及預(yù)后[1]。RHF雖然病因?yàn)樾呐K功能的嚴(yán)重衰竭，但其核心癥狀仍然由心力衰竭(心衰)所致的嚴(yán)重容量超負(fù)荷所致，如何驅(qū)除多余的水鈉負(fù)荷是緩解病情的最有效措施[2]。傳統(tǒng)的容量驅(qū)除措施是利尿治療，最近幾年，有兩類強(qiáng)效藥物也顯示出突出的容量控制效果[3-5]，一是基因重組人B型鈉尿肽奈西立肽，一是血管加壓素V2受體選擇性阻斷劑托伐普坦。這兩類藥物與傳統(tǒng)利尿藥物作用機(jī)制不同，可發(fā)揮各自在容量驅(qū)除機(jī)制上的優(yōu)勢，彌補(bǔ)單純利尿劑的不足。這兩類藥物為心衰的治療提供了強(qiáng)大的治療效應(yīng)，可以說是心衰容量超負(fù)荷患者控制癥狀領(lǐng)域最重要的進(jìn)展[6]。本文選錄近兩年半本科重癥病房收治的符合本研究方案的RHF 78例，隨機(jī)分為聯(lián)合使用利尿劑、奈西立肽、托伐普坦3類藥物的聯(lián)合容量驅(qū)除藥物治療組(CVR組)和強(qiáng)化利尿并正性肌力藥物治療組(對照組)，觀察其心衰癥狀控制，出院、住院期間病死率，容量驅(qū)除效果的差異，以探索RHF治療的新模式。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院自2012年7月至2014年12月心血管重癥病房收治的RHF患者，所有患者均伴有明確的器質(zhì)性心臟病和顯著的呼吸困難和(或)外周水腫等心衰癥狀及體征，且經(jīng)嚴(yán)格的內(nèi)科治療仍存在無法解除的靜息狀態(tài)下心衰癥狀，臨床心功能評定為紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA) Ⅳa～Ⅳb級[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)包括不能耐受或不能配合本研究設(shè)定的藥物治療措施，或無法獲得住院期間治療效果評估的患者。完成觀察并獲得臨床治療效果評估的患者共78例，每組39例。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 將入選的RHF患者分為CVR組和傳統(tǒng)治療的對照組。CVR組聯(lián)合使用利尿劑、奈西立肽、托伐普坦3類強(qiáng)效容量控制藥物，對照組在使用足夠利尿藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用正性肌力藥物多巴酚丁胺。觀察兩組患者住院期間尿量、體質(zhì)量等容量驅(qū)除效果的差異及兩組患者心衰癥狀控制率和住院期間病死率的差異。具體的監(jiān)測及治療方案基于對臨床診治指南、患者個(gè)體特征及臨床實(shí)踐的緊密結(jié)合[1,7]。CVR組在使用足夠劑量利尿劑的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用奈西立肽，劑量0.007 5 μg·kg-1·min-1，持續(xù)靜脈微量泵泵入，使用3～7 d。同時(shí)使用托伐普坦每日7.50 mg，晨起口服，直至出院時(shí)改為3.75 mg。對照組使用利尿劑措施與前組相同，同時(shí)聯(lián)合使用多巴酚丁胺2.5 mg·kg-1·min-1，持續(xù)靜脈微量泵泵入，使用3～7 d。治療過程中監(jiān)測內(nèi)環(huán)境指標(biāo)，根據(jù)血鉀水平補(bǔ)充鉀劑至正常水平。

1.2.2 觀察指標(biāo) RHF患者住院期間的預(yù)后特征一般表現(xiàn)為兩類：(1)心衰癥狀顯著緩解，可以好轉(zhuǎn)出院，稱為心衰癥狀控制并出院；(2)發(fā)生死亡或放棄治療患者(發(fā)生多臟器衰竭，治療難以為繼，生命指征微弱，等同于死亡)。本研究中作為分析研究的觀察指標(biāo)包括：(1)兩組患者心衰緩解及成功出院的例數(shù)，以及死亡或放棄的例數(shù)；(2)兩組心衰改善患者的住院日數(shù)；(3)患者住院期間每日平均尿量；(4)患者入院時(shí)及出院時(shí)體質(zhì)量下降值；(5)患者入院及出院時(shí)心臟超聲左室射血分?jǐn)?shù)；(6)入院及出院時(shí)N末端B型鈉尿肽前體(NT-proBNP)水平。

2 結(jié) 果

患者的病因分類及兩組患者的基線特征。本研究收錄的兩組患者各39例，心衰患者病因各異，包括：(1)冠心病缺血性心肌??；(2)擴(kuò)張性心肌??；(3)心腎綜合征；(4)終末期瓣膜性心臟?。?5)其他心內(nèi)外疾病所致心衰。以上5組心衰均為重度、晚期，且即使原發(fā)疾病有所糾正，其心衰仍難以充分抑制，均存在顯著容量超負(fù)荷，需要加強(qiáng)容量控制改善心衰癥狀。兩組患者各項(xiàng)基線指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。CVR組心衰癥狀控制率，達(dá)到改善出院狀態(tài)的患者有89.7%，而對照組僅為71.8%，相應(yīng)的死亡或放棄治療率在CVR組顯著下降，且平均住院日縮短近5 d。CVR組較對照組療效較好(P<0.05)。CVR組的NT-proBNP和治療前、后體質(zhì)量下降均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者的基線特征及治療效果差異

3 討 論

RHF出現(xiàn)嚴(yán)重頑固的呼吸困難和外周水腫的原因在于嚴(yán)重的水鈉潴留所致的肺部淤血水腫和體循環(huán)淤血水腫。RHF的癥狀難以控制與缺乏足夠強(qiáng)度的容量驅(qū)除措施有關(guān)。在驅(qū)除容量超負(fù)荷方面，最常采用的措施是利尿治療，但其不良作用也是非常明顯的，主要表現(xiàn)在電解質(zhì)紊亂、腎功能損害，以及神經(jīng)內(nèi)分泌激活等方面。因此，在重癥心衰領(lǐng)域仍然需要新的藥物來改善其治療效果，尤其是新型的容量驅(qū)除劑。

奈西立肽作為重組的人鈉尿肽，具有擴(kuò)張血管、尿鈉排泄、神經(jīng)激素抑制等效應(yīng)。不同于利尿劑的作用機(jī)制，奈西立肽主要是作用于腎小球動(dòng)脈和系膜，提高腎小球?yàn)V過率和有效濾過面積達(dá)到促進(jìn)利尿的作用[8]。奈西立肽與利尿劑聯(lián)合使用，可較好地發(fā)揮促進(jìn)作用，且不良作用相對較小。同時(shí)，利尿劑盡管可以糾正大部分心衰患者的水鈉潴留，但在重度和RHF患者中其效應(yīng)常常顯著下降，尤其是合并稀釋性低鈉血癥或嚴(yán)重心腎功能損害時(shí)，此即臨床上所謂的利尿劑抵抗，這類心衰患者的水鈉潴留與血管加壓素素的過度分泌密切相關(guān)，血管加壓素可通過V2受體作用于腎臟集合管，使水通道蛋白激活，使集合管自由水重吸收進(jìn)入血循環(huán)，發(fā)揮強(qiáng)大的水重吸收作用。既往對此類患者僅能采取持續(xù)靜脈使用呋塞米及高漲鹽水合并強(qiáng)化利尿的方法[9-10]，收到一定的效果，但自V2受體阻滯劑問世以來，對這類患者，使用V2受體阻滯劑可帶來顯著的利水作用并糾正血鈉血癥[11]，所以V2受體抑制劑不同于常規(guī)的利尿劑，應(yīng)稱為利水劑，托伐普坦是現(xiàn)在惟一高選擇性的口服制劑。對RHF患者出現(xiàn)的利尿劑抵抗和稀釋性低鈉血癥，V2受體抑制劑托伐普坦的效應(yīng)非常顯著，常常產(chǎn)生立竿見影的利水和容量驅(qū)除效果，使用初期的患者尿量增多更為明顯，使患者心衰癥狀得以較快緩解[12-14]。同時(shí)，托伐普坦不具有傳統(tǒng)利尿劑的腎功能損害效應(yīng)[15]。

總之，通過本研究發(fā)現(xiàn)，對重度的難治性終末期心衰患者，尤其是稀釋性低鈉血癥和利尿劑抵抗等以前認(rèn)為的不治之癥，在常規(guī)利尿劑的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用托伐普坦及奈西立肽等新型容量驅(qū)除劑，多數(shù)患者取得了良好的治療效果。較常規(guī)的利尿合并強(qiáng)心的措施有更好的心衰控制和容量驅(qū)除效果，患者體質(zhì)量在住院治療期間顯著下降，尿量顯著高于對照組，患者心衰癥狀多數(shù)顯著改善，平均住院時(shí)間顯著縮短。這一治療模式值得在臨床進(jìn)一步研究和實(shí)踐，將會(huì)對RHF的治療帶來新的契機(jī)。

[1]WRITING COMMITTEE MEMBERS,Yancy CW,Jessup M,et al.2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines[J].Circulation,2013,128(16):e240-327.

[2]石遠(yuǎn)峰，王言理，劉克喜，等．難治性心力衰竭的CRRT治療[J]．重慶醫(yī)學(xué)，2011，40(17)：1750-1752．

[3]趙凱，李永?。幬镏委熜牧λソ咝逻M(jìn)展[J]．重慶醫(yī)學(xué)，2014，43(3)：371-373,374．

[4]O′connor CM,Starling RC,Hernandez AF,et al.Effect of nesiritide in patients with acute decompensated heart failure[J].N Engl J Med,2011,365(1):32-43.

[5]KinugawaK,ImamuraT,KomuroI.Experienceofavasopressinreceptorantagonist,tolvaptan,under the unique indication in Japanese heart failure patients[J].Clin Pharmacol Ther,2013,94(4):449-451.

[6]Dohi K,Ito M.Novel diuretic strategies for the treatment of heart failure in Japan[J].Circ J,2014,78(8):1816-1823.

[7]中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì)．中國心力衰竭診斷和治療指南2014[J]．中國實(shí)用鄉(xiāng)村醫(yī)生雜志，2014，42(24)：3-10．

[8]Dandamudi S,Chen HH.The ASCEND-HF trial:an acute study of clinical effectiveness of nesiritide and decompensated heart failure[J].Expert Rev Cardiovasc Ther,2012,10(5):557-563.

[9]魏宇淼，廖玉華，王國榮，等．大劑量呋塞米持續(xù)靜脈輸注與單次及分次靜脈注射在難治性心力衰竭治療中的療效觀察[J]．中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2006，26(10)：1238-1241．

[10]魏宇淼，廖玉華，王國榮，等．強(qiáng)化利尿并高張鹽水在難治性心力衰竭伴低鈉血癥患者中的療效觀察[J]．臨床內(nèi)科雜志，2006，23(8)：537-539．

[11]Schrier RW,Gnoss P,Gheorghiade M.Tolvaptan,a selective oral vasopressin V2-receptor antagonist,for hyponatremia[J].N Engl J Med,2006,355(20):2099-2112.

[12]Suzuki S,Yoshihisa A,Yamaki T,et al.Vasopressin V2 receptor antagonist tolvaptan is effective in heart failure patients with reduced left ventricular systolic function and low blood pressure[J].Int Heart J,2015,56(2):213-218.

[13]Kinugawa K,Sato N,Inomata T,et al.Efficacy and safety of tolvaptan in heart failure patients with volume overload[J].Circ J,2014,78(4):844-852.

[14]Dohi K,Ito M.Immediate and short-term use of tolvaptan for acute decompensated heart failure[J].Circ J,2014,78(4):829-831.

[15]Matsue Y,Suzuki M,Seya M,et al.Tolvaptan reduces the risk of worsening renal function in patients with acute decompensated heart failure in high-risk population[J].J Cardiol,2013,61(1/2):169-174.

The effects of new volume-removing drugs on refractory heart failure*

WeiYumiao,YangShijun,LiWeijuan,LiaoYuhua△

(InstituteofCardiology,UnionHospital,TongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan，Hubei430022,China)

Objective To investigate the effect of diuretics combined with the new class volume-removing drugs nesiritide and tolvaptan on refractory heart failure (RHF).MethodsWe collected 78 patients with RHF from cardiovascular ICU in our hospital,and patients were divided into combined volume-removing drugs treatment group (CVR group) and traditional diuretics combined with inotropic treatment group (control group).We observed the differences in the heart failure symptoms control rate and the average hospitalization days between the two groups.The difference in average urine volume and weight loss during hospitalization was observed.ResultsThe heart failure symptoms were controlled and successful discharge in 89.7% of patients in CVR group,which was better than that in control group(71.8%).The corresponding rates of death or abandonment was decreased significantly in CVR group，and the average number of hospitalization days in CVR group was significantly shorter than that in control group(P<0.05).Meanwhile,the average daily urine volume and the weight loss decreased significantly in CVR group than those in control group(P<0.05).ConclusionThe therapy strategy of combined volume-removing drugs can significantly improve the volume removing and control rate of heart failure symptoms.

heart failure；natriuretic peptide,brain；tolvaptan;clinical effects；volume-removing

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.22.006

國家自然科學(xué)基金資助(30871069，81470483)。

魏宇淼(1974-)，副教授，博士，主要從事心血管重癥臨床診治研究。△

，E-mail:liaoyh27@163.com。

R541.6

A

1671-8348(2015)22-3043-02

2015-02-18

2015-07-10)