牛 川，王 清

(1.濰坊醫(yī)學(xué)院心血管內(nèi)科，山東濰坊 261053；2.山東省千佛山醫(yī)院心內(nèi)一科，濟(jì)南 250014)

論著·基礎(chǔ)研究

樹突狀細(xì)胞與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在大鼠動脈粥樣硬化中的作用及氟伐他汀的干預(yù)效應(yīng)研究*

牛 川1，王 清2△

(1.濰坊醫(yī)學(xué)院心血管內(nèi)科，山東濰坊 261053；2.山東省千佛山醫(yī)院心內(nèi)一科，濟(jì)南 250014)

目的 探討樹突狀細(xì)胞(DCs)與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)在動脈粥樣硬化過程中的作用機(jī)制及DCs與Treg之間的相關(guān)性，觀察氟伐他汀對大鼠主動脈粥樣硬化的干預(yù)效應(yīng)。方法30只雄性Wistar大鼠，分為3組。其中，對照組10只，喂養(yǎng)普通飼料；高脂組10只，喂養(yǎng)普通AS飼料；氟伐他汀組10只，喂養(yǎng)AS飼料+氟伐他汀0.1 g·kg-1·d-1。喂養(yǎng)20周，取胸主動脈，采用流式細(xì)胞儀檢測各組DCs的免疫表型CD11c、HLA-DR及Treg免疫分子CD4、CD25、FoxP3的表達(dá)，分析DCs、Treg在各組主動脈壁中的數(shù)量分布變化及DCs與Treg相關(guān)性。結(jié)果(1)流式細(xì)胞術(shù)檢測，CD11c+及CD11c+HLA-DR+雙陽性分子表達(dá)，高脂組及氟伐他汀組與對照組比較明顯上調(diào)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；氟伐他汀組與高脂組比較明顯下調(diào)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；(2)CD4+CD25+及CD4+CD25+FoxP3+Treg淋巴細(xì)胞表達(dá)，氟伐他汀組與高脂組比較，Treg淋巴細(xì)胞表達(dá)明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，對照組血管壁內(nèi)未見Treg表達(dá)；(3)相關(guān)性分析，動脈粥樣硬化病變組織中CD11c+HLA-DR+DCs與CD4+CD25+FoxP3+Treg相關(guān)性分析顯示，在高脂組與氟伐他汀組中均呈明顯負(fù)相關(guān)。結(jié)論免疫細(xì)胞DCs與Treg均參與了AS大鼠主動脈粥樣硬化病變的發(fā)生與發(fā)展過程，且氟伐他汀可通過降低粥樣斑塊內(nèi)DCs的數(shù)量、增加CD4+CD25+FoxP3+Treg的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)抗AS病變的目的。

動脈粥樣硬化；樹突細(xì)胞；調(diào)節(jié)性T細(xì)胞；氟伐他?。幻庖哒{(diào)節(jié)

動脈粥樣硬化是一種免疫炎癥性疾病，是通過一系列免疫反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)的，在經(jīng)歷脂質(zhì)條紋、脂質(zhì)斑塊到纖維斑塊和粥樣硬化斑塊的過程中,始終都有各種炎性細(xì)胞和大量炎癥介質(zhì)參與。目前，很多研究發(fā)現(xiàn)，在動脈粥樣硬化斑塊中存在大量的樹突狀細(xì)胞(DCs)和T淋巴細(xì)胞的浸潤，DCs作為體內(nèi)最強(qiáng)有力的抗原提呈細(xì)胞(antigen presenting cell,APC)，在長期高血脂環(huán)境下，一旦被充分激活會將自身抗原提呈給T淋巴細(xì)胞而直接在血管壁發(fā)生炎性反應(yīng)。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)是一組建立和維持外周免疫耐受的成熟CD4+CD25+T淋巴細(xì)胞亞群，而其中FoxP3是檢測Treg的特征性標(biāo)志，現(xiàn)已證實(shí)動脈粥樣硬化病變外周血中的Treg數(shù)量會減少并成為動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的重要因素[1]。他汀類藥物對心血管疾病有著多方面的作用，包括抑制血管內(nèi)炎癥、增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞功能、增加循環(huán)血內(nèi)皮祖細(xì)胞及增強(qiáng)其功能、減少血管平滑肌細(xì)胞的擴(kuò)增及遷移、穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊及抑制血小板聚集等。目前，對粥樣硬化斑塊組織內(nèi)DCs及Treg細(xì)胞表型的分布、兩者之間的關(guān)系及藥物的干預(yù)性研究較少。本實(shí)驗(yàn)通過對大鼠主動脈粥樣硬化病變組織中DCs及Treg表型的分布及數(shù)量變化，進(jìn)一步研究DCs及Treg與動脈粥樣硬化形成過程的關(guān)系，并探討在動脈粥樣硬化過程中氟伐他汀對DCs及Treg的免疫調(diào)控作用，為他汀類藥物抗動脈粥樣硬化尋找新的理論依據(jù)及機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 動物與試劑 健康雄性Wistar大鼠30只，鼠齡2～3個(gè)月，體質(zhì)量200～220 g,購自山東大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心。流式試劑：Anti-ratHLA-DR-FITC、Anti-ratCD11c-PE、anti-ratCD4-PC5、anti-ratCD25-PE、anti-ratFoxP3-PE、固定破膜液均購自eBioscience公司，兔抗大鼠IgG-PC5、IgG-PE、IgG-FITC購自BD公司。

1.2 實(shí)驗(yàn)動物模型的建立 30只雄性大鼠在比較理想的實(shí)驗(yàn)室條件下進(jìn)行喂養(yǎng)[室內(nèi)相關(guān)濕度為(80±2)%，溫度為(24±1)℃]。先將大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)7 d后，分為3組。(1)對照組(10只)：給予普通飼料飲食；(2)高脂組(10只)：給予普通AS飼料(5.0%膽固醇、0.7%膽酸鈉、0.5%丙基硫氧嘧啶、6.0%白糖、10.0%豬油、77.8%基礎(chǔ)飼料)；(3)氟伐他汀組(10只)：在給予AS飼料基礎(chǔ)上，加用氟伐他汀0.1 g·kg-1·d-1。每天對大鼠的攝入量和體質(zhì)量進(jìn)行測定，以評估各種變化，20周后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。喂養(yǎng)過程中對照組死亡2只，高脂組死亡3只，氟伐他汀組死亡5只。

1.3 標(biāo)本采集 所有大鼠用戊巴比妥鈉進(jìn)行深度麻醉(120 mg/kg，腹腔內(nèi)注射)后固定在手術(shù)臺上，無菌操作下開胸，鈍性分離胸主動脈并進(jìn)行肝素鹽水灌洗，剪下胸主動脈段組織1～2 cm置于75%乙醇中備用。

1.4 組織單細(xì)胞懸液的制備 將主動脈剪碎至小塊放入離心管中，加入2～3 mL膠原酶及胰蛋白酶恒溫37 ℃消化30 min，期間進(jìn)行間接振蕩，加入少量RPMI1640后以200目尼龍網(wǎng)過濾除去大團(tuán)塊并低速離心除去細(xì)胞碎片，棄上清液后用PBS漂洗沉淀細(xì)胞3次，離心后再次棄上清液得到細(xì)胞懸液。

1.5 DCs與Treg的流式細(xì)胞術(shù)檢測 取各組主動脈單細(xì)胞懸液并調(diào)整細(xì)胞密度為1×106/mL，每組取細(xì)胞懸液各100 μL分別加入4個(gè)離心管中，對DCs及Treg分別進(jìn)行檢測。對DCs的檢測標(biāo)記為實(shí)驗(yàn)管和同型對照管，其中實(shí)驗(yàn)管加FITC anti-ratHLA-DR抗體、PE anti-ratCD11c抗體各10 μL，同型對照管加兔抗大鼠IgG-FITC、IgG-PE各10 μL,在室溫避光反應(yīng)30 min，用含0.5%的胎牛血清洗滌2遍，再加入300 μL PBS重懸成單細(xì)胞懸液后上機(jī)檢測。對Treg的檢測標(biāo)記為實(shí)驗(yàn)管和同型對照管，其中，實(shí)驗(yàn)管加anti-ratCD4-PC5抗體、anti-ratCD25-PE抗體，對照管加兔抗大鼠IgG-PC5、IgG-PE各10 μL，避光孵育20 min，PBS液洗滌后重懸，加入1 mL固定、破膜工作液混勻，4 ℃避光60 min后加入2 mL PBS液離心洗滌2次,在實(shí)驗(yàn)管加入anti-ratFoxP3-PE抗體10 μL，對照管加入IgG-PE 10 μL，4 ℃避光后孵育40 min，用500 μL PBS重懸細(xì)胞后上機(jī)檢測。

2 結(jié) 果

2.1 3組大鼠體質(zhì)量變化比較 3組大鼠在喂養(yǎng)結(jié)束后體質(zhì)量均出現(xiàn)不同程度增加，對照組、高脂組及氟伐他汀組大鼠的體質(zhì)量分別為(30.52±1.58)g、(31.85±2.14)g、(28.63±1.75)g，3組大鼠間體質(zhì)量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組大鼠體質(zhì)量情況比較

2.2 3組大鼠主動脈壁內(nèi)DCs水平變化比較 細(xì)胞流式結(jié)果分析，高脂組、氟伐他汀組的CD11c分子、CD11c+HLA-DR+雙陽性分子表達(dá)較對照組明顯上調(diào)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。氟伐他汀組的CD11c分子、CD11c+HLA-DR+雙陽性分子表達(dá)較高脂組明顯下調(diào)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2、圖1。

表2 3組大鼠DCs細(xì)胞表型的流式細(xì)胞分析比較

圖1 流式細(xì)胞術(shù)檢測各組CD11c+DCs和CD11c+HLA-DR+DCs的比例

圖2 流式細(xì)胞術(shù)檢測高脂組與氟伐他汀組CD4+CD25+Treg占CD4+T細(xì)胞的比例

2.3 高脂組與氟伐他汀組大鼠主動脈壁病變組織Treg水平變化比較 流式細(xì)胞術(shù)檢測結(jié)果分析，對照組血管壁內(nèi)未見Treg細(xì)胞表達(dá)，高脂組與氟伐他汀組CD4+CD25+與CD4+CD25+FoxP3+Treg分別占CD4+T淋巴細(xì)胞比例的比較中顯示，氟伐他汀組中二者的表達(dá)較高脂組均明顯上調(diào)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表3、圖2。

2.4 高脂組與氟伐他汀組大鼠主動脈壁病變組織中DC與Treg的相關(guān)性 分析顯示高脂組與氟伐他汀組CD11c+HLA-DR+DC細(xì)胞與CD4+CD25+FoxP3+Treg細(xì)胞在數(shù)量上呈明顯負(fù)相關(guān)。見表4、圖3。

表3 高脂組與氟伐他汀組Treg細(xì)胞表型的流式細(xì)胞術(shù)分析

圖3 流式細(xì)胞術(shù)檢測高脂組與氟伐他汀組CD4+CD25+FoxP3+Treg占CD4+T細(xì)胞的比例

表4 DC細(xì)胞與Treg細(xì)胞水平對比及相關(guān)性分析

3 討 論

動脈粥樣硬化目前被認(rèn)為是一種慢性免疫炎癥性疾病，在病變過程中發(fā)現(xiàn)有T淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞參與其中。研究發(fā)現(xiàn)在正常動脈管壁內(nèi)膜下及外膜處定居著一定數(shù)量的樹突狀細(xì)胞，這部分細(xì)胞被稱為血管樹突狀細(xì)胞(VDCs)，現(xiàn)有研究表明廣泛分布在動脈血管內(nèi)膜并表達(dá)HLA-DR的VDCs有可能在維持血管內(nèi)環(huán)境的平衡中起著重要作用[2-3]。在高血脂、高血壓等危險(xiǎn)因素條件下，血管內(nèi)皮細(xì)胞因血流條件的改變而發(fā)生功能變化，從而促使了正常內(nèi)皮組織發(fā)生炎癥反應(yīng)，使得這些損傷的內(nèi)皮組織區(qū)域優(yōu)先獲得大量的樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的定居。大鼠DCs細(xì)胞膜表面特異性地表達(dá)CD11c分子，而研究發(fā)現(xiàn)在動脈粥樣硬化形成的起始階段CD11c+DCs則起著重要的積極作用[4]，HLA-DR是MHC Ⅱ類分子的一種，一般在樹突狀細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞中表達(dá)，在成熟樹突狀細(xì)胞表面HLA-DR能明顯上調(diào)。動脈粥樣硬化是由脂質(zhì)類物質(zhì)調(diào)控的疾病，正常情況下DCs首先攝取內(nèi)膜和循環(huán)血中的脂質(zhì)，通過遷移機(jī)制輸送至外周淋巴結(jié)，經(jīng)過對抗原的加工后提呈給T淋巴細(xì)胞發(fā)生特異性免疫反應(yīng)，而在長期的高血脂環(huán)境作用下，血管內(nèi)皮損傷后脂質(zhì)不斷在血管壁滯留，特別是氧化的低密度脂蛋白(ox-LDL)能影響樹突狀細(xì)胞遷移至外周淋巴結(jié)[5]，并逐漸打破血管內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)動脈粥樣硬化形成。本實(shí)驗(yàn)通過流式細(xì)胞術(shù)檢測了AS大鼠主動脈壁粥樣斑塊病變內(nèi)DCs表面分子CD11c、HLA-DR數(shù)量的變化，研究結(jié)果顯示主動脈粥樣斑塊內(nèi)CD11c+及CD11c+HLA-DR+雙陽性分子數(shù)量較正常動脈血管壁明顯增加，提示DCs向炎性斑塊內(nèi)遷移并且在斑塊病變中大量聚集和定居并誘導(dǎo)成熟，使DCs攝取相關(guān)免疫抗原并激活、擴(kuò)增T淋巴細(xì)胞而發(fā)生免疫應(yīng)答。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在動脈粥樣硬化的進(jìn)展中同樣發(fā)揮著重要作用，Veillard等[6]將ApoE--/CXCR3--小鼠與ApoE-小鼠模型進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)動脈粥樣斑塊形成減少但病變組織內(nèi)Treg的數(shù)量卻明顯增加，提示Treg在動脈粥樣硬化早期發(fā)揮著重要作用。Maganto-Garcia等[7]研究也發(fā)現(xiàn)在動脈粥樣硬化形成早期斑塊內(nèi)Treg數(shù)量是增加的，Treg會逐漸向斑塊病變組織內(nèi)遷移，但在長期高血脂環(huán)境下Treg遷移至動脈粥樣病變部位的能力會大大下降，動脈粥樣硬化進(jìn)展的后期粥樣斑塊內(nèi)Treg的數(shù)量也會明顯減少。本實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)CD4+CD25+FoxP3+Treg在高脂組及氟伐他汀組均有不同程度表達(dá)，提示CD4+CD25+FoxP3+Treg參與了動脈粥樣硬化的形成過程，并發(fā)揮了積極的免疫調(diào)節(jié)作用。Liu等[8]研究發(fā)現(xiàn)淋巴器官Treg數(shù)量的減少可以促使DCs的分化與擴(kuò)增，而機(jī)制是通過依賴增強(qiáng)的Flt3受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)完成的。本研究在對DCs與Treg的相關(guān)性分析中，高脂組動脈粥樣斑塊中DCs細(xì)胞的數(shù)量與Treg細(xì)胞呈明顯負(fù)相關(guān)，Treg含量表達(dá)越少而DCs的表達(dá)越多，提示在高血脂環(huán)境下，病變組織中Treg數(shù)量的減少可能弱化了對DCs的抑制作用從而增加了DCs的數(shù)量，從另一個(gè)角度說明Treg在參與動脈粥樣硬化形成的過程中很可能通過抑制了DCs的成熟分化來發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能。

他汀類藥物目前已成為治療心血管疾病的基石，也是構(gòu)成動脈粥樣硬化二級預(yù)防的基礎(chǔ)之一[9]。研究證實(shí)，他汀類藥物能抑制血管內(nèi)炎癥及穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊等功能[10-11]。Maganto-Garcia等[7]對Treg相關(guān)研究中認(rèn)為逆轉(zhuǎn)高脂血癥能增加Treg對病變組織的遷移，并能大大增加斑塊內(nèi)Treg的數(shù)量。而本研究發(fā)現(xiàn)大鼠病變組織中經(jīng)過氟伐他汀的藥物干預(yù)后Treg數(shù)量較高脂組明顯增加，而DCs的數(shù)量較高脂組卻明顯減少了。提示氟伐他汀的穩(wěn)定斑塊、抗炎機(jī)制是通過多種途徑來實(shí)現(xiàn)的，其中包括增加Treg細(xì)胞數(shù)量、促進(jìn)Treg的免疫抑制功能，以及減少DCs的數(shù)量、抑制其分化成熟來達(dá)到抗動脈粥樣硬化的目的。另外，在對DCs與Treg的相關(guān)性分析中發(fā)現(xiàn)氟伐他汀組中DCs細(xì)胞的數(shù)量與Treg細(xì)胞也呈明顯負(fù)相關(guān)，也提示氟伐他汀很可能增強(qiáng)了Treg的免疫調(diào)節(jié)功能來抑制DCs的成熟與分化，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

動脈粥樣硬化的發(fā)展始終伴隨著DCs、Treg及效應(yīng)T淋巴細(xì)胞三者之間免疫平衡的破壞過程。在長期高血脂環(huán)境下，大量的ox-LDL作為抗原被DC攝取并由DC模式識別受體(PRR)通過細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)觸發(fā)炎癥反應(yīng)[12-13]，促使樹突狀細(xì)胞的成熟和細(xì)胞因子的合成，包括上調(diào)細(xì)胞表面MHC-Ⅱ復(fù)合分子以及共同刺激分子CD40、CD80、CD86的表達(dá)，從而激活Th1、Th2、Th17淋巴細(xì)胞，同時(shí)Treg通過分泌TGF-β、IL-10等細(xì)胞因子來抑制效應(yīng)T淋巴細(xì)胞的免疫反應(yīng)[14]。隨著動脈管壁內(nèi)環(huán)境的不斷紊亂，最終打破了效應(yīng)T淋巴細(xì)胞與Treg之間的免疫平衡，促進(jìn)效應(yīng)T淋巴細(xì)胞的擴(kuò)增而導(dǎo)致了動脈粥樣硬化的發(fā)生[15]。他汀類藥物能夠糾正粥樣斑塊組織內(nèi)免疫平衡紊亂，逆轉(zhuǎn)Treg與DCs、效應(yīng)T淋巴細(xì)胞間的比例失衡，從而達(dá)到抑制斑塊內(nèi)免疫反應(yīng)、穩(wěn)定斑塊的目的。關(guān)于DCs、Treg在動脈粥樣硬化過程中的作用及與效應(yīng)T淋巴細(xì)胞之間的關(guān)系還有許多問題需要深入研究，并為臨床中他汀類藥物的作用靶點(diǎn)提供新的思路。

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The effects of fluvastatin on dendritic cells and regulatory T cells in experimental atherosclerosis rat model*

NiuChuan1，WangQing2△

(1.DepartmentofCardiology,WeifangMedicalCollege，Weifang,Shandong261053,China; 2.DepartmentofCardiology,QianfoshanHospital,Jinan,Shandong250014,China)

Objective To establish experimental atherosclerosis (AS) rat model,and to investigate the effects of fluvastatin on dendritic cells(DCs) and regulatory T cells in the model.MethodsThirty male Wistar rats were divided into 3 groups:control group(fed with normal diet),high-fat diet group(fed with AS feed),fluvastatin group(fed AS diet plus fluvastatin 0.1 g·kg-1·d-1).For all the 3 groups,the samples of aorta were obtained after 20 weeks.The flow cytometry was used to detect the immune-phenotypic expression of DCs(CD11c,HLA-DR) and CD4+CD25+FoxP3+regulatory T cells.Results(1)The numbers of CD11c+and CD11c+HLA-DR+double positive cells were significantly increased in the high-fat and fluvastatin group compared with the control group(P<0.01),while fluvastatin treatment reduced the CD11c+and CD11c+HLA-DR+ expression of DCs significantly(P<0.01).(2)the numbers of CD4+CD25+and CD4+CD25+FoxP3+regulatory T cells were higher significantly in fluvastatin group than the high-fat group(P<0.01).No CD4+CD25+and CD4+CD25+FoxP3+regulatory T cells was detected in control group.(3)Correlation analysis between CD11c+HLA-DR+DCs and CD4+CD25+FoxP3+Treg showed that,there was a negative correlation in high-fat diet group and fluvastain group.ConclusionFluvastatin could regulate immune-phenotypic expression of DCs(CD11c,HLA-DR) and numbers of CD4+CD25+FoxP3+regulatory T cells,which shows a new immune regulating mechanism of statins for its anti-atherosclerotic effect.

atherosclerosis；dendrtic cells；regulatory T cell；fluvastatin；immunoregulation

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.35.006

山東省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2007ZRB14126)。

：牛川(1982-)，醫(yī)師，碩士，主要從事臨床心血管內(nèi)科研究?！?/p>

，Tel：13791120930；E-mail：nrz20110530@163.com。

R541.4

A

1671-8348(2015)35-4913-04

2015-05-08

2015-07-23)