吳秀芹，賀巍，文映紅

川降養(yǎng)心滴丸質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究

吳秀芹，賀巍，文映紅

(南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院藥學(xué)部，廣東廣州510282)

目的建立中藥復(fù)方制劑川降養(yǎng)心滴丸的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。方法采用TLC法鑒別川降養(yǎng)心滴丸中的川芎、降香；用HPLC法對(duì)制劑中丁烯基苯酞和橙花叔醇進(jìn)行定量分析。結(jié)果建立的定性鑒別分離度好、專屬性強(qiáng)，丁烯基苯酞質(zhì)量分?jǐn)?shù)測(cè)定的線性范圍為0.093 12～0.931 2 μg(r＝0.999 8，n＝6)，平均回收率為96.50%(RSD＝1.08%，n＝6)；橙花叔醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)測(cè)定的線性范圍為0.15～1.5 μg(r＝0.999 9，n＝6)，平均回收率為96.71%(RSD＝1.40%，n＝6)。結(jié)論本方法準(zhǔn)確可靠、靈敏度高、專屬性強(qiáng)，可有效控制川降養(yǎng)心滴丸的質(zhì)量。

川降養(yǎng)心滴丸；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；薄層色譜法；高效液相色譜法；丁烯基苯酞；橙花叔醇

川降養(yǎng)心滴丸是由川芎、降香為主藥研制的中藥復(fù)方制劑，來(lái)自于臨床經(jīng)驗(yàn)方，方中川芎辛溫，入心包、肝經(jīng)，活血行氣，通心脈之瘀阻；降香辛溫，入心經(jīng)，走血分，行瘀定痛，二者君臣相需為用可暢通心胸氣血，用于治療冠心病和心絞痛療效顯著[1-2]。為有效控制其內(nèi)在質(zhì)量，參考相關(guān)文獻(xiàn)采用薄層色譜(TLC)法對(duì)制劑中的川芎和降香進(jìn)行了定性鑒別[3-4]，并采用高效液相色譜(HPLC)法對(duì)其有效成分丁烯基苯酞和橙花叔醇進(jìn)行了質(zhì)量分?jǐn)?shù)測(cè)定[5-7]，以建立準(zhǔn)確、可靠、專屬性強(qiáng)的質(zhì)量控制方法。

1 儀器與試藥

Waters2695/2487高效液相色譜儀，EmpowerⅡ化學(xué)工作站；DiamonsilTM十八烷基鍵合硅膠柱(200 mm×4.6 mm，5 μm)；DL-360A超聲波清洗器(上海之信儀器有限公司)；BSA124S-十萬(wàn)分之一電子天平(德國(guó)Sartorius集團(tuán))；LD-UPWF超純水器(德國(guó)Mililpore公司)。川芎、降香對(duì)照藥材(購(gòu)自中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)分別為201404、201508)，丁烯基苯酞對(duì)照品(自制，經(jīng)UV、IR、MS、NMR確定結(jié)構(gòu)，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[8]，面積歸一化法測(cè)得其質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98%)；橙花叔醇對(duì)照品(自制，經(jīng)UV、IR、MS、NMR確定結(jié)構(gòu)，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[9]，面積歸一化法測(cè)得其質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98.5%)。

薄層層析硅膠 G、GF254(青島海洋生物制品廠)，甲醇為色譜純，水為超純水，其余試劑均為分析純。川降養(yǎng)心滴丸(自制，50 mg/丸，批號(hào)分別為20130612、20130614、20130616)。

2 方法與結(jié)果

2.1 川芎的TLC鑒別

取川降養(yǎng)心滴丸適量，研碎，取粉末約1.0 g，加甲醇10 mL，超聲提取10 min，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液；按處方除去川芎配制成陰性樣品，同法制成相應(yīng)質(zhì)量濃度的陰性對(duì)照液；取川芎對(duì)照藥材細(xì)粉2 g，加入石油醚(30～60℃)20 mL，加熱回流1 h，濾過(guò)，濾液水浴蒸干，殘?jiān)眉状? mL溶解，作為對(duì)照藥材溶液；稱取丁烯基苯酞對(duì)照品適量，加乙醇制成每1 mL含1 mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。

按照薄層色譜法(2005年版《中國(guó)藥典》一部附錄ⅥB)試驗(yàn)，分別吸取上述3種溶液3 μL，分別點(diǎn)于同一以羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠GF254薄層板上，以石油醚-乙醚(體積比95∶5)為展開劑，展開，取出，晾干。置紫外燈254 nm下檢視，供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)和熒光斑點(diǎn)；在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的熒光淬滅斑點(diǎn)。而陰性對(duì)照液在此相應(yīng)的位置上未有斑點(diǎn)顯示，說(shuō)明陰性對(duì)照對(duì)鑒別無(wú)干擾。結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 川降養(yǎng)心滴丸中川芎鑒別的TLC圖Figure 1 TLC of szechwan lovage rhizome from Chuanjiang Yangxin pills

2.2 降香的TLC鑒別

取川降養(yǎng)心滴丸適量，研碎，取粉末約0.3 g，加甲醇10 mL，超聲提取10 min，濾過(guò)，取濾液作為供試品溶液；按處方除去降香配制成陰性樣品，同法制成相應(yīng)質(zhì)量濃度的陰性對(duì)照液；取降香對(duì)照藥材細(xì)粉2 g，加入石油醚(30～60℃)-甲醇(體積比10∶1)的混合溶液30 mL，加熱回流1 h，濾過(guò)，濾液水浴蒸干，殘?jiān)眉状? mL溶解，作為對(duì)照藥材溶液；取橙花叔醇對(duì)照品適量，加甲醇制成每1 mL含1 mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。

按照薄層色譜法(2010年版《中國(guó)藥典》一部附錄ⅥB)試驗(yàn)，分別吸取上述3種溶液2 μL，分別點(diǎn)于同一以羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠G薄層板上，以苯-三氯甲烷-乙酸乙酯(體積比10∶2∶1.2)為展開劑，展開，取出，晾干。噴以5%(質(zhì)量濃度)香草醛的3%(體積分?jǐn)?shù))硫酸乙醇溶液，于105℃烘至斑點(diǎn)顯色清晰，供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯多個(gè)相同顏色的斑點(diǎn)；在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的藍(lán)色斑點(diǎn)。而陰性對(duì)照液在此相應(yīng)的位置上未有斑點(diǎn)顯示，說(shuō)明陰性對(duì)照對(duì)鑒別無(wú)干擾。結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 川降養(yǎng)心滴丸中降香鑒別的TLC圖Figure 2 TLC of rosewood from Chuanjiang Yangxin pills

2.3 丁烯基苯酞的測(cè)定

2.3.1 對(duì)照品溶液的制備 精密稱取丁烯基苯酞對(duì)照品37.93 mg，置20 mL量瓶中，加適量三氯甲烷(約0.5 mL)溶解，用甲醇定容至刻度，即得質(zhì)量濃度為1.896 5mg/mL對(duì)照品儲(chǔ)備液，搖勻備用。精密吸取上述對(duì)照品儲(chǔ)備液0.5 mL，置20 mL容量瓶中，加甲醇定容至刻度，即得質(zhì)量濃度為47.41 μg/mL的對(duì)照品溶液。

2.3.2 供試品溶液的制備 取本品適量，研碎，取

粉末約110 mg，精密稱定，置20 mL容量瓶中，加入甲醇適量，超聲處理20 min(功率250 W，頻率33 kHz)，放冷，用甲醇補(bǔ)足至刻度，搖勻，0.22 μm微孔濾膜濾過(guò)，取續(xù)濾液，作為供試品溶液。

2.3.3 陰性樣品溶液的制備 按處方比例配制缺川芎的陰性空白對(duì)照樣品，按“2.3.2”項(xiàng)下方法制備陰性樣品溶液。

2.3.4 色譜條件 色譜柱:Diamonsil TM十八烷基鍵合硅膠柱(200 mm×4.6 mm，5 μm)；流動(dòng)相:甲醇-水(體積比66∶34)；流速:1 mL/min；檢測(cè)波長(zhǎng):230 nm；柱溫:30℃；進(jìn)樣量:10 μL。分別精密吸取對(duì)照品、供試品、陰性樣品溶液10 μL，注入液相色譜儀，依法測(cè)定。結(jié)果表明，陰性樣品在與對(duì)照品溶液相應(yīng)的保留時(shí)間處無(wú)峰出現(xiàn)，表明本品中其他成分對(duì)待測(cè)組分測(cè)定無(wú)干擾；理論塔板數(shù)以丁烯基苯酞計(jì)不得小于5 000，丁烯基苯酞峰與其他峰的分離度良好。見(jiàn)圖3。

圖3 川降養(yǎng)心滴丸中丁烯基苯酞測(cè)定的高效液相色譜圖Figure 3 ChromatogramsofN-butylidenephthalide from Chuanjiang Yangxin pills

2.3.5 線性關(guān)系的考察 分別精密吸取質(zhì)量濃度為46.56 μg/mL的丁烯基苯酞對(duì)照品溶液2.0、6.0、10.0、12.0、16.0、20 μL注入高效液相色譜儀，測(cè)定峰面積，以峰面積為縱坐標(biāo)，相應(yīng)的進(jìn)樣量為橫坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。得丁烯基苯酞的回歸方程為Y＝2.51×107X＋5.45×104，r＝0.999 8(n＝6)，結(jié)果表明丁烯基苯酞在0.093 12～0.931 2 μg范圍內(nèi)與峰面積呈良好的線性關(guān)系。

2.3.6 精密度試驗(yàn) 分別精密吸取丁烯基苯酞質(zhì)量濃度為46.56 μg/mL的對(duì)照品溶液10 μL，按“2.3.4”項(xiàng)下條件連續(xù)進(jìn)樣測(cè)定6次。測(cè)得丁烯基苯酞峰面積RSD值為0.86%(n＝6)，表明儀器精密度良好。

2.3.7 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取同一供試品溶液(批號(hào): 20130612)，分別于0、2、4、6、8、10、12 h進(jìn)樣，按“2.3.4”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定，計(jì)算丁烯基苯酞的質(zhì)量分?jǐn)?shù)。結(jié)果丁烯基苯酞質(zhì)量分?jǐn)?shù)的RSD值為1.57% (n＝7)，表明供試品溶液在12 h內(nèi)穩(wěn)定。

2.3.8 重復(fù)性試驗(yàn) 取同一批(批號(hào):20130612)川降養(yǎng)心滴丸，按“2.3.2”項(xiàng)下方法平行制備6份供試品溶液，分別精密吸取10 μL注入液相色譜儀，按“2.3.4”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定，結(jié)果丁烯基苯酞質(zhì)量分?jǐn)?shù)的RSD值為1.28%(n＝6)，表明本法重復(fù)性良好。2.3.9 加樣回收率試驗(yàn) 分別精密稱取已知質(zhì)量分?jǐn)?shù)(丁烯基苯酞質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.459 mg/丸)的同一批(批號(hào):20130612)川降養(yǎng)心滴丸 6份，每份約55 mg，精密稱定，分別加入質(zhì)量濃度0.522 5 mg/mL的丁烯基苯酞對(duì)照品溶液1 mL，按照“2.3.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液。分別精密吸取供試品溶液10 μL，按照“2.3.4”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定丁烯基苯酞的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，分別計(jì)算其加樣回收率。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 川降養(yǎng)心滴丸中丁烯基苯酞加樣回收率試驗(yàn)結(jié)果Table 1 Recovery results of N-Butylidenephthalide from Chuanjiang Yangxin pills(n＝6)

2.3.10 樣品的測(cè)定 分別取3批川降養(yǎng)心滴丸，各約55 mg，精密稱定，按照“2.3.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，每批平行操作2次。分別精密吸取供試品溶液10 μL，按照“2.3.4”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定丁烯基苯酞的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，結(jié)果批號(hào)20130612、20130614、20130616川降養(yǎng)心滴丸中丁烯基苯酞的質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為0.456、0.426、0.442 mg/丸，平均質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.441 mg/丸。以平均質(zhì)量分?jǐn)?shù)的80%作為下限，可規(guī)定本品丁烯基苯酞質(zhì)量分?jǐn)?shù)不低于0.353 mg/丸。

2.4 橙花叔醇的測(cè)定

2.4.1 對(duì)照品溶液的制備 精密稱取橙花叔醇對(duì)照品12.52 mg，置10 mL容量瓶中，加甲醇溶解并定容，即得質(zhì)量濃度為1.252 mg/mL的對(duì)照品儲(chǔ)備液，搖勻，備用。精密吸取上述對(duì)照儲(chǔ)備液0.6 mL，置10 mL容量瓶中，加甲醇溶解并定容，即得質(zhì)量濃度為75.12 μg/mL的對(duì)照品溶液。

2.4.2 供試品溶液的制備 取川降養(yǎng)心滴丸適量，研碎，取粉末約50 mg，精密稱定，置20 mL容量瓶中，加入甲醇適量，超聲處理20 min(功率250 W，頻率33 kHz)，放冷，用甲醇補(bǔ)足至刻度，搖勻，用0.22 μm微孔濾膜濾過(guò)，取續(xù)濾液，作為供試品溶液。

2.4.3 陰性樣品溶液的制備 按處方比例配制缺降香的陰性空白對(duì)照樣品，按“2.4.2”項(xiàng)下方法制備陰性樣品溶液。

2.4.4 色譜條件 色譜柱:DiamonsilTM十八烷基鍵合硅膠柱(200 mm×4.6 mm，5 μm)；流動(dòng)相:甲醇-水(體積比82∶18)；流速:1 mL/min；檢測(cè)波長(zhǎng):210 nm；柱溫:30℃；進(jìn)樣量:10 μL。理論塔板數(shù)以橙花叔醇計(jì)不得小于5 000，待測(cè)組分與其他峰的分離度良好。分別精密吸取對(duì)照品、供試品、陰性樣品溶液10 μL，注入液相色譜儀，依法測(cè)定。結(jié)果表明，陰性樣品在與對(duì)照品溶液相應(yīng)的保留時(shí)間處無(wú)峰出現(xiàn)，表明本品中其他成分對(duì)待測(cè)組分測(cè)定無(wú)干擾；理論塔板數(shù)以橙花叔醇計(jì)不得小于5 000，待測(cè)組分與其他峰的分離度應(yīng)良好。見(jiàn)圖4。

圖4 川降養(yǎng)心滴丸中橙花叔醇測(cè)定的高效液相色譜圖Figure 4 Chromatograms of nerolidol from Chuanjiang Yangxin pills

2.4.5 線性關(guān)系的考察 分別精密吸取質(zhì)量濃度為75.12 μg/mL的橙花叔醇對(duì)照品溶液2.0、6.0、10.0、12.0、16.0、20 μL注入高效液相色譜儀，測(cè)定峰面積，以峰面積為縱坐標(biāo)，相應(yīng)的進(jìn)樣量為橫坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。得橙花叔醇的回歸方程為Y＝2.7× 107X-5.8×104，r＝0.999 9(n＝6)，結(jié)果表明橙花叔醇在0.15～1.5 μg范圍內(nèi)與峰面積呈良好的線性關(guān)系。

2.4.6 精密度試驗(yàn) 分別精密吸取橙花叔醇質(zhì)量濃度75.12 μg/mL的對(duì)照品溶液10 μL，按“2.4.4”項(xiàng)下條件連續(xù)進(jìn)樣測(cè)定6次。測(cè)得橙花叔醇峰面積RSD值為0.51%(n＝6)，表明儀器精密度良好。

2.4.7 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取同一供試品溶液(批號(hào): 20130612)，分別于0、2、4、6、8、10、12 h進(jìn)樣，按“2.4.4”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定，計(jì)算橙花叔醇的質(zhì)量分?jǐn)?shù)。結(jié)果丁烯基苯酞質(zhì)量分?jǐn)?shù)的RSD值為1.85% (n＝7)，表明供試品溶液在12 h內(nèi)穩(wěn)定。

2.4.8 重復(fù)性試驗(yàn) 取同一批(批號(hào):20130612)川降養(yǎng)心滴丸，按“2.4.2”項(xiàng)下方法平行制備6份供試品溶液，分別精密吸取10 μL注入液相色譜儀，按“2.4.4”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定，結(jié)果橙花叔醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)的RSD值為1.56%(n＝6)，表明本法重復(fù)性良好。2.4.9 加樣回收率試驗(yàn) 分別精密稱取已知質(zhì)量分?jǐn)?shù)(橙花叔醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1.425 mg/丸)的同一批(批號(hào):20130612)川降養(yǎng)心滴丸6份，每份約25 mg，精密稱定，分別加入質(zhì)量濃度0.724 mg/mL的橙花叔醇對(duì)照品溶液1 mL，按照“2.4.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液。分別精密吸取供試品溶液10 μL，按照“2.4.4”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定橙花叔醇的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，分別計(jì)算其加樣回收率。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 川降養(yǎng)心滴丸中橙花叔醇的加樣回收率試驗(yàn)結(jié)果Table 2 Recovery results of nerolidol from Chuanjiang Yangxin pills(n＝6)

2.4.10 樣品的測(cè)定 分別取3批川降養(yǎng)心滴丸，各約25 mg，精密稱定，按照“2.4.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，每批平行操作2次。分別精密吸取供試品溶液10 μL，按照“2.4.4”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定橙花叔醇的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，結(jié)果批號(hào)20130612、20130614、20130616川降養(yǎng)心滴丸中橙花叔醇的質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為0.361、0.359、0.367 mg/丸，平均質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.363 mg/丸。以平均質(zhì)量分?jǐn)?shù)的80%作為下限，可規(guī)定本品橙花叔醇的質(zhì)量分?jǐn)?shù)不低于0.290 mg/丸。

3 討論

TLC鑒別試驗(yàn)中，分別建立了方中主藥川芎和降香的薄層色譜鑒別方法，通過(guò)優(yōu)化展開劑和顯色劑等條件，樣品色譜圖中主要斑點(diǎn)與對(duì)照藥材中的主要斑點(diǎn)吻合，且陰性無(wú)干擾，所建立方法較理想。

在質(zhì)量分?jǐn)?shù)測(cè)定試驗(yàn)中，曾選用不同比例的甲醇-H2O系統(tǒng)為流動(dòng)相做了比較，最后選擇以甲醇-H2O(體積比66∶34)和甲醇-H2O(體積比82∶18)分別作為流動(dòng)相時(shí)，待測(cè)組分分離效果好、峰形較好、出峰時(shí)間適當(dāng)。另外試驗(yàn)過(guò)程中對(duì)樣品的超聲處理時(shí)間也進(jìn)行了考察，確定超聲 20 min即可提取完全。

本試驗(yàn)建立了川降養(yǎng)心滴丸的鑒別和質(zhì)量分?jǐn)?shù)測(cè)定項(xiàng)目，方法簡(jiǎn)單、可靠準(zhǔn)確、專屬性強(qiáng)，為本制劑的質(zhì)量控制提供了依據(jù)。下一步考慮將方法進(jìn)一步簡(jiǎn)化，如采用梯度洗脫同時(shí)測(cè)定川降養(yǎng)心滴丸中的丁烯基苯酞和橙花叔醇等。

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(責(zé)任編輯:劉曉涵)

Study on quality standard for Chuanjiang Yangxin pills

WU Xiuqin，HE Wei，WEN Yinghong
(Department of Medicine，Zhujiang Hospital of Southern Medical University，Guangzhou 510282，China)

ObjectiveTo establish the quality standard for Chuanjiang Yangxin pill.MethodsSzechwan lovage rhizome and rosewood were identified by TLC.N-butylidenephthalide and nerolidol were determined by HPLC.ResultsThe characteristic identification by TLC was distinct and highly specific.N-butylidenephthalide showed a good linearity in the range of 0.093 12-0.931 2 μg(r＝0.999 8，n＝6)，and the average recovery was 96.50%(RSD＝1.08%，n＝6).Nerolidol had a good linearity within the range of 0.15-1.5 μg(r＝0.999 9，n＝6)，the average recovery was 96.71%(RSD＝1.40%，n＝6).ConclusionThe method was reliable，accurate and specific.It could be used for quality control of Chuanjiang Yangxin pills.

Chuanjiang Yangxin pill；quality standard；TLC；HPLC；N-butylidenephthalide；nerolidol

R284.1

:A

10.3969/j.issn.1006-8783.2015.05.012

1006-8783(2015)05-0612-05

2015-05-29

吳秀芹(1980—)，女，藥師，學(xué)士，從事藥物質(zhì)量研究，電話:020-62782125，Email:wxq＿560＠163.com。

時(shí)間:2015-09-30 15:20

http://www.cnki.net/kcms/detail/44.1413.R.20150930.1520.002.html