范凱燕，楊帆，，林啟鳳，于麗萍，陳燕忠

3D打印在中藥制劑研究中的應(yīng)用

范凱燕1，楊帆1，2，林啟鳳2，于麗萍1，陳燕忠2

(廣東藥學(xué)院1.藥科學(xué)院；2.廣東省藥物新劑型重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東廣州510006)

3D打印技術(shù)作為一種新型的成型技術(shù)，引起了社會(huì)的廣泛關(guān)注。文章介紹了3D打印技術(shù)的起源、工作原理、常用的打印技術(shù)以及國(guó)內(nèi)外在藥物制劑中的應(yīng)用，并就3D打印在中藥個(gè)體化給藥、貴重藥材及揮發(fā)油制劑的應(yīng)用進(jìn)行了論述。

3D打??；制藥領(lǐng)域；個(gè)體化給藥；貴重藥材；揮發(fā)油

1 三維打印技術(shù)概述

三維打印(three dimension printing，3DP，又稱(chēng)3D打印)的核心思想最早起源19世紀(jì)末的美國(guó)[1]，但是直到20世紀(jì)80年代中期才有了雛形，1986年美國(guó)人Charles Hull發(fā)明了第一臺(tái)3D打印機(jī)[2]。我國(guó)是從1990年代開(kāi)始研究3D打印技術(shù)的，2000年前后這些工藝開(kāi)始從實(shí)驗(yàn)室研究逐步向工程化、產(chǎn)品化方向發(fā)展，2013年7月習(xí)近平總書(shū)記在武漢東湖高新區(qū)考察時(shí)，明確提出3D打印技術(shù)很重要，要抓緊產(chǎn)業(yè)化。胡迪·利普森(Hod Lipson)等[3]所著的《3D打印:從想象到現(xiàn)實(shí)》書(shū)中，都將3D打印制造技術(shù)作為第三次工業(yè)革命的重要標(biāo)志，并指出盡管仍有待完善，但3D打印技術(shù)市場(chǎng)潛力巨大，在傳統(tǒng)制造業(yè)向智能化、數(shù)字化制造業(yè)不斷演進(jìn)的階段，勢(shì)必成為引領(lǐng)未來(lái)制造業(yè)趨勢(shì)的眾多突破之一，并推動(dòng)新業(yè)態(tài)、新模式、新機(jī)制、新技術(shù)和新領(lǐng)軍人物的異軍突起[4]。

2009年美國(guó)材料與試驗(yàn)協(xié)會(huì)(ASTM)定義:3D打印是一種基于三維數(shù)字模型的，根據(jù)離散、堆積成型原理，采用逐層制造方式將材料結(jié)合起來(lái)的工藝。它融合了計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)、數(shù)控技術(shù)、新材料技術(shù)等當(dāng)代高新技術(shù)。其工作原理是:先用計(jì)算機(jī)軟件設(shè)計(jì)三維模型，然后把三維數(shù)字模型離散為點(diǎn)、線和面，再通過(guò)3D打印設(shè)備分層堆積，最后變成一個(gè)三維的實(shí)物。3D打印具有以下特點(diǎn)[5]:①可生成高復(fù)雜度的物體，因?yàn)樗窃谌S的逐層堆積，所以制造過(guò)程幾乎和零件的復(fù)雜程度沒(méi)有多大關(guān)系。②高度柔性，它是全新的數(shù)字化制造系統(tǒng)，僅需對(duì)CAD模型進(jìn)行改動(dòng)，不受零件的形狀和結(jié)構(gòu)的任何約束就可以生產(chǎn)出不同的想要的物體。③成型速度快、方便，不需要傳統(tǒng)先制作模具的工序而直接STL文件格式將CAD模型傳輸?shù)娇焖俪尚蜋C(jī)直接制造出實(shí)體模型。④可用材料廣泛，包括金屬、塑料、陶瓷、紙張、石膏、樹(shù)脂等材料，可以根據(jù)制作物體的需要而有廣闊的選擇空間。⑤3D打印屬于綠色制造“省材、節(jié)能、降耗”，可以防止傳統(tǒng)制造過(guò)程中大量原料變成“邊角料、廢品”的發(fā)生。⑥高度技術(shù)集成，可實(shí)現(xiàn)了設(shè)計(jì)制造一體化。⑦原型的復(fù)制性、互換性高。因此，3D打印可以克服一些傳統(tǒng)制造上無(wú)法達(dá)成的設(shè)計(jì)，制作出更復(fù)雜的結(jié)構(gòu)。常用的3D打印技術(shù)[6]見(jiàn)表1。

表1 常用3D打印技術(shù)Table 1 Technologies of three dimension printing

2 3D打印在制藥領(lǐng)域中的應(yīng)用

3D打印技術(shù)最初應(yīng)用于制造業(yè)、航空航天及工業(yè)設(shè)計(jì)等領(lǐng)域，隨著3D打印技術(shù)的發(fā)展和成熟，這一新興的科技開(kāi)始進(jìn)入醫(yī)藥領(lǐng)域，如在醫(yī)學(xué)模型制造[7]、組織器官再生[8]、臨床修復(fù)治療[9]和藥物研發(fā)試驗(yàn)[10]等方面都取得了一系列的研究成果，2013年起3D打印在全球醫(yī)藥市場(chǎng)的應(yīng)用規(guī)模將以每年15.4%的復(fù)合增長(zhǎng)率增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)在2019年達(dá)到9.7億美元[11]。2015年8月5日第一個(gè)由Aprecia制藥公司采用3D打印技術(shù)制備的SPRITAM(左乙拉西坦，levetiracetam)口崩片被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，并將于2016年正式上市，這意味著3D打印技術(shù)繼打印人體器官后進(jìn)一步向制藥領(lǐng)域邁進(jìn)。目前3D打印技術(shù)在制藥領(lǐng)域的研究主要有以下幾個(gè)方面。

2.1 藥品生產(chǎn)更加精準(zhǔn)

藥品工業(yè)化生產(chǎn)提高了生產(chǎn)效率，但也帶來(lái)了生產(chǎn)過(guò)剩的問(wèn)題，據(jù)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)每年因藥品過(guò)期造成的藥品浪費(fèi)就超過(guò)1 500萬(wàn)千克[12]。3D打印技術(shù)和制藥技術(shù)融為一體，通過(guò)把藥品配方轉(zhuǎn)化為二進(jìn)制信息，醫(yī)生可以根據(jù)診斷情況為患者提供3D打印藥品，實(shí)現(xiàn)了「按需制藥」，減少甚至取消了庫(kù)存問(wèn)題，并且讓醫(yī)生的治療更加精確。如圖1。

圖1 未來(lái)患者看病取藥流程圖Figure 1 Flow chart of treating in the future

2.2 實(shí)現(xiàn)藥物的特殊需求

3D打印藥片可精確控制劑量、形狀，實(shí)現(xiàn)個(gè)性化給藥。對(duì)于移植手術(shù)后的兒童，由于他們?cè)诓粩喑砷L(zhǎng)，他們實(shí)際所需要的藥物劑量是不斷變化的，嚴(yán)格說(shuō)來(lái)每周都會(huì)有所不同，而且孩子們都不喜歡吃藥，3D打印制藥可以根據(jù)孩子喜歡什么動(dòng)物將藥物打印成他們喜歡的顏色和形狀。如圖2。

圖2 彩色卡通兒童制劑Figure 2 Colorful cartoon preparations

3D打印藥片可顯著改變藥物釋放速度。第一個(gè)獲FDA批準(zhǔn)上市的3D打印左乙拉西坦速溶片，主要用于治療患有癲癇癥的兒童和成人，該藥片只需要一口水就能快速溶解，尤其是對(duì)于一次性服用大劑量藥物的患者來(lái)說(shuō)，這種3D打印“速溶片”可以極大地減輕患者服藥的痛苦。我國(guó)余燈廣等[13]采用3D打印技術(shù)制備的鹽酸二甲雙胍漂浮緩釋片能夠在10 h內(nèi)控制藥物以恒定速率釋放，具有很好的初浮力、持浮效果和控釋性能。

2.3 打印新的化合物

臺(tái)灣學(xué)者陳語(yǔ)謙[14]在《Drug Printer:print any drug instantly》中提到新的化合物可以通過(guò)大數(shù)據(jù)云計(jì)算進(jìn)行設(shè)計(jì)，計(jì)算機(jī)系統(tǒng)可以從數(shù)據(jù)庫(kù)中搜索出化學(xué)鍵之間相互作用的最佳合成條件，然后該化合物可以通過(guò)許多微小的反應(yīng)器一步制成。藥物打印機(jī)使用光鑷技術(shù)逐個(gè)原子合成藥物，具有快速、精確、無(wú)副產(chǎn)品、節(jié)約試劑、環(huán)保、小批量、大品種等優(yōu)勢(shì)，這種納米加工技術(shù)將徹底顛覆當(dāng)前的藥物制造方式，并將在不久的將來(lái)引發(fā)制藥領(lǐng)域的巨大革命。如圖3。

圖3 藥物打印機(jī)打印流程圖Figure 3 The printing process of drug printer

總之，結(jié)合了數(shù)字化、信息化技術(shù)和材料科學(xué)、精密機(jī)械的3D打印技術(shù)已成為制藥領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和重要發(fā)展方向。未來(lái)藥物設(shè)計(jì)和制造很可能會(huì)從限定劑量的片劑(或膠囊)的大批量生產(chǎn)，轉(zhuǎn)變?yōu)獒槍?duì)單個(gè)患者限定劑量的即時(shí)制造[15]。為了應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)，制藥行業(yè)需要評(píng)估和接受新的制造技術(shù)，其中一項(xiàng)具有潛在應(yīng)用可能的技術(shù)就是3D打印。

3 3D打印制備中藥制劑的優(yōu)勢(shì)

中藥是指在中醫(yī)藥學(xué)基本理論指導(dǎo)下用以防治疾病的特殊物質(zhì)，千百年來(lái)為我國(guó)勞動(dòng)人民的健康作出了不可磨滅的貢獻(xiàn)[16]。同病不同治是中醫(yī)治療疾病的靈魂，但是工業(yè)化生產(chǎn)出來(lái)的中成藥難以實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥，而采用3D打印中藥制劑不僅可以解決傳統(tǒng)中藥制劑存在的問(wèn)題，而且制備工藝簡(jiǎn)單、可實(shí)現(xiàn)中醫(yī)辯證施治，一人一方的最佳治療效果，特別是將3D打印應(yīng)用于以下3個(gè)方面的中藥制劑更具優(yōu)勢(shì)。

3.1 實(shí)現(xiàn)中藥的個(gè)體化給藥

臨床中醫(yī)師依據(jù)中醫(yī)藥理論辨證用藥，根據(jù)患者的不同體質(zhì)、不同臨床表現(xiàn)而確立不同處方，但傳統(tǒng)中藥制劑存在煎煮不方便、穩(wěn)定性差，攜帶、服用、儲(chǔ)存不方便等問(wèn)題；若制成片劑或丸劑，需加入大量輔料，不僅服用劑量大，而且藥物溶出困難，影響療效。而采用3D打印中藥制劑，通過(guò)計(jì)算機(jī)CAD模型控制，依據(jù)實(shí)體模型離散層面的數(shù)字信息將粘合劑噴射到中藥粉末上，使中藥粉末層層疊加，打印出疏松多孔的片劑。因無(wú)須加入大量輔料、造粒、干燥、加壓、滾圓等工藝，不僅可以解決上述傳統(tǒng)中藥制劑的問(wèn)題，而且可實(shí)現(xiàn)中藥的個(gè)體化給藥。

3.2 有利于貴重藥材精確分劑量

為了達(dá)到平衡陰陽(yáng)、賠補(bǔ)五臟、扶止祛邪、調(diào)和氣血等功效，某些患者的處方中常含有各種貴重藥材，如阿膠、龜甲膠、鹿角膠等，然而這些膠劑的使用劑量通常較小，卻需要砸塊、粉碎、烊化等操作，因此，醫(yī)院藥房對(duì)于這些膠劑的準(zhǔn)確分劑量非常困難，結(jié)果劑量常常不夠準(zhǔn)確、盤(pán)點(diǎn)時(shí)這些貴重藥材常常虧損。而采用3D打印技術(shù)將經(jīng)過(guò)處理后的貴重藥材，根據(jù)分裝劑量要求，按照設(shè)計(jì)好的三維圖形打印成適宜的立體形狀，使原本不易分劑量和使用貴重藥材的問(wèn)題迎刃而解。

3.3 改善中藥揮發(fā)油的穩(wěn)定性

揮發(fā)油及一些具芳香性氣味的中藥，如麝香、牛黃、冰片、蘇合香等，在治療心腦血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)等疾病上發(fā)揮著重要的作用[17-20]。例如:中藥川芎被喻為“血中之氣藥”，具有活血行氣、祛風(fēng)止痛的功效，而揮發(fā)油是其重要的活性成分，但其中的藁本內(nèi)酯和丁基苯酞等成分很不穩(wěn)定，易分解，隨貯存時(shí)間的增加，顏色加深，含量逐漸下降，有關(guān)藥理作用明顯下降甚至消失[21]。因此，改善揮發(fā)油穩(wěn)定性的研究倍受關(guān)注，對(duì)保證和提升中藥揮發(fā)性成分制劑的質(zhì)量具有重要意義。

傳統(tǒng)處理?yè)]發(fā)性成分最常見(jiàn)方法為噴灑法和吸附法，即將揮發(fā)油直接噴灑在原、輔料或半成品中，或使用載體吸附物吸附揮發(fā)油再制成各種劑型。這類(lèi)方法簡(jiǎn)便易行，成本低，但藥物易揮發(fā)損失，劑量不精確、不能長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存[22]。目前也有采用包合技術(shù)以及微囊化技術(shù)來(lái)提高揮發(fā)油的穩(wěn)定性，但是包合技術(shù)操作步驟多，輔料比例大；微囊化技術(shù)的揮發(fā)油的保留率過(guò)低，大多在制備過(guò)程中損失[23]，揮發(fā)油的劑量不能得到保證。而3D打印技術(shù)可以將中藥揮發(fā)油封裝于打印噴頭中，根據(jù)設(shè)定好的程序和三維圖形，直接打印于片劑中心，減少了藥物的揮發(fā)，增加了藥物的穩(wěn)定性、保證了療效，而且制備工藝簡(jiǎn)單，同時(shí)還能起到掩味的作用。3D打印工作流程圖見(jiàn)圖4。

圖4 3D打印工藝過(guò)程Figure 4 Flow chart of three dimension printing

綜上所述，中藥作為中華民族的瑰寶，如何將其發(fā)揚(yáng)光大是中醫(yī)藥工作者面臨的問(wèn)題。對(duì)于中藥制劑的系統(tǒng)研究應(yīng)當(dāng)與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)相結(jié)合，3D打印技術(shù)在實(shí)現(xiàn)中藥個(gè)體化給藥方面具有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，可以解決目前中藥應(yīng)用中存在的諸多問(wèn)題，幫助臨床中醫(yī)師根據(jù)中醫(yī)理論實(shí)現(xiàn)辨證施治、合理使用中藥。應(yīng)該抓住革命性技術(shù)機(jī)遇發(fā)揚(yáng)中國(guó)的傳統(tǒng)藥，推進(jìn)中藥現(xiàn)代化、國(guó)際化的進(jìn)程。

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(責(zé)任編輯:王昌棟)

Application of three dimension printing in Chinese medicine research

FAN Kaiyan1，YANG Fan1，2，LIN Qifeng2，YU Liping1，CHEN Yanzhong2
(1.School of Pharmacy；2.Key Laboratory of New Drug Formulations of Guangdong Province，Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 510006，China)

As a newly molding technology，three dimension printing(3DP)has been widely concerned in the society.The characteristics of its origin，working principle，conventional printing technology and application in pharmaceutics will be briefly elucidated.The paper also discusses the application of 3DP in individualized dosing，precious herbs and volatile oil of Chinese medicine pharmaceutics.

3D printing；pharmaceutical preparations；individualized dosing；precious herbs；volatile oil

R283

:A

10.3969/j.issn.1006-8783.2015.05.029

1006-8783(2015)05-0688-04

2015-10-05

范凱燕(1990—)，女，2013級(jí)碩士研究生，Email:510075325＠qq.com；通信作者:陳燕忠(1965—)，男，博士，教授，從事藥物新劑型與新技術(shù)的研究，電話:020-39352505，Email:Doctor.c＠163.com。

時(shí)間:2015-10-14 14:23

http://www.cnki.net/kcms/detail/44.1413.R.20151014.1423.002.html