錢鳴杰，眭振宇，唐 文，王少峰

(蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，蘇州 215000)

·經(jīng)驗(yàn)交流·

3種藥物聯(lián)合治療晚期結(jié)直腸癌的療效*

錢鳴杰，眭振宇，唐 文，王少峰△

(蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，蘇州 215000)

目的 評(píng)價(jià)伊立替康、卡培他濱聯(lián)合華蟾素注射液治療既往一線含草酸鉑方案失敗的晚期結(jié)直腸癌的療效及安全性。方法18例既往一線含草酸鉑化療方案失敗的晚期結(jié)直腸癌患者給予伊立替康、卡培他濱聯(lián)合華蟾素注射液方案治療，每21天1個(gè)周期，治療至少2個(gè)周期，每周期后評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，完成2個(gè)周期后評(píng)價(jià)治療效果。結(jié)果18例患者共完成化療周期85個(gè)，中位周期數(shù)為3(2～7)個(gè)周期,所有患者均可評(píng)價(jià)療效。完全緩解1例，部分緩解6例，疾病穩(wěn)定7例，疾病進(jìn)展4例，總有效率38.9 %(7/18)，疾病穩(wěn)定率77.8%(14/18)。主要不良反應(yīng)是骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和脫發(fā)。Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少11.1%，血小板減少5.6%，腹瀉5.6%。無(wú)因化療嚴(yán)重不良反應(yīng)終止治療者，無(wú)化療相關(guān)死亡。結(jié)論伊立替康、卡培他濱聯(lián)合華蟾素注射液方案對(duì)于一線含草酸鉑方案失敗的晚期結(jié)直腸癌患者耐受性良好。

結(jié)直腸腫瘤；抗腫瘤聯(lián)合化療方案；伊立替康；卡培他濱；華蟾素注射液

結(jié)直腸癌是胃腸道最常見的惡性腫瘤，患者預(yù)后不良，病死率較高。近年來(lái)，其發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)，已成為嚴(yán)重威脅生命健康的惡性腫瘤[1]。對(duì)于結(jié)直腸癌的治療臨床首選外科手術(shù)治療，然而20%～30%患者在確診時(shí)已屬晚期，僅僅通過手術(shù)無(wú)法根治，對(duì)于不宜進(jìn)行手術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的晚期患者，化療則成為其主要的治療手段。伊立替康為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，通過轉(zhuǎn)換為SN-38影響細(xì)胞DNA合成而發(fā)揮抗腫瘤作用?？ㄅ嗨麨I是氟尿嘧啶(5-FU)的衍生物，是新一代選擇性氟尿嘧啶甲氨酸鹽抗腫瘤藥物。研究證實(shí)，伊立替康聯(lián)合卡培他濱二線治療結(jié)直腸癌可有效應(yīng)用于一線草酸鉑化療失敗后的晚期結(jié)直腸癌患者[2]，甚至有研究考慮將其作為進(jìn)展期結(jié)直腸癌的一線治療藥物[3]。華蟾素注射液是從中藥材中華大蟾蜍晾干全皮中提取的水溶液，通過直接殺傷腫瘤細(xì)胞、抑制血管生成、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等多種方式發(fā)揮抗腫瘤作用[4]。本科于2009年5月至2011年5月對(duì)18例既往含一線草酸鉑化療方案失敗的晚期結(jié)直腸癌患者，應(yīng)用伊立替康、卡培他濱聯(lián)合華蟾素注射液治療，療效確切，不良反應(yīng)在可耐受范圍，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年5月至2011年5月本科收治晚期結(jié)直腸癌患者18例，均經(jīng)病理檢驗(yàn)證實(shí)，且所有患者均為既往行一線草酸鉑化療方案后1年內(nèi)復(fù)發(fā)，或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌給予含草酸鉑化療方案化療后進(jìn)展者。其中，男12例，女6例；年齡37～78歲，平均53.5歲；直腸癌7例，結(jié)腸癌11例。病理類型：高分化腺癌2例，中分化腺癌8例，低分化腺癌6例，未分化腺癌2例，臨床分期均為Ⅳ期。經(jīng)B超或CT檢查證實(shí)：肝轉(zhuǎn)移8例，肺轉(zhuǎn)移5例，腹腔轉(zhuǎn)移4例，卵巢轉(zhuǎn)移2例，骨轉(zhuǎn)移3例，腦轉(zhuǎn)移2例，局部廣泛浸潤(rùn)或復(fù)發(fā)5例，其中轉(zhuǎn)移部位大于或等于2個(gè)者7例。所有患者Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分(KPS)≥60 分，預(yù)計(jì)生存期均大于或等于3個(gè)月，有可客觀測(cè)量的病灶，有可評(píng)價(jià)的臨床或影像學(xué)觀察指標(biāo)，可評(píng)價(jià)近期療效。治療前血常規(guī)及肝腎功能、心電圖均正常，無(wú)化療禁忌證。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 卡培他濱850 mg/m2，口服，分2次服用，連續(xù)服用14 d；伊立替康100 mg/m2(5 mL+5%葡萄糖500 mL)，靜脈滴注30～90 min，第1天和第8天；同時(shí)加用華蟾素注射液50 mL/m2(20 mL+5%葡萄糖500 mL)，深靜脈滴注，第1～8天。每21天為1個(gè)周期，治療至少2個(gè)周期，每周期后評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，完成2個(gè)周期后評(píng)價(jià)治療效果。化療第1天常規(guī)給予舒歐亭預(yù)防嘔吐反應(yīng)，當(dāng)白細(xì)胞(WBC)<2.0×109U時(shí)酌情給予粒細(xì)胞集落刺激因子支持治療，若治療過程出現(xiàn)腹瀉，給予易蒙停處理。用藥期間忌冷食冷飲，忌接觸冷物。

1.2.2 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所制定的實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]，近期療效分為：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，有效率(RR)=CR+PR，疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。生活質(zhì)量(QOL)參考KPS的變化：治療后KPS增加大于或等于0分為QOL改善；KPS無(wú)變化或增加、減小小于10分為QOL穩(wěn)定；KPS減小大于或等于0分為QOL降低。藥物的毒性反應(yīng)按1998年WHO制定的標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效 18例患者共完成化療周期85個(gè)，中位周期數(shù)為3(2～7)個(gè)周期，均可評(píng)價(jià)療效。18例患者中CR 1例，PR 6例，SD 7例，PD 4例，RR 38.9%(7/18)，DCR 77.8%(14/18)。QOL評(píng)價(jià)10例改善、6例穩(wěn)定、2例降低。隨訪12個(gè)月，無(wú)因化療嚴(yán)重不良反應(yīng)終止治療者，無(wú)化療相關(guān)死亡患者。

2.2 不良反應(yīng) 18例患者均可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，主要不良反應(yīng)是骨髓抑制(中性粒細(xì)胞減少Ⅰ～Ⅱ級(jí)55.6%，Ⅲ～Ⅳ級(jí)11.1%；血小板減少Ⅰ～Ⅱ級(jí)22.2%，Ⅲ～Ⅳ級(jí)5.6%；紅細(xì)胞減少Ⅰ～Ⅱ級(jí)38.9%，Ⅲ～Ⅳ級(jí)0%)、胃腸道反應(yīng)(腹瀉Ⅰ～Ⅱ級(jí)38.8%，Ⅲ～Ⅳ級(jí)5.6%)和脫發(fā)(Ⅰ～Ⅱ級(jí)50.0%，Ⅲ～Ⅳ級(jí)0%)，具體不良反應(yīng)見表1。

表1 18例行伊立替康+卡培他濱+華蟾素注射液聯(lián)合化療患者的不良反應(yīng)(n)

3 討 論

研究表明，結(jié)腸癌細(xì)胞中拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ的含量是正常組織的14～16倍，伊立替康的主要作用對(duì)象為癌細(xì)胞，對(duì)正常組織基本無(wú)影響，而且伊立替康對(duì)緩慢生長(zhǎng)和迅速增殖的腫瘤細(xì)胞均具有殺傷作用[6-7]。

有研究顯示，卡培他濱較5-FU/LV具有更高的緩解率。Van Cutsem等[8]的大型Ⅲ期臨床研究將口服卡培他濱和靜脈滴注5-FU/LV對(duì)晚期結(jié)直腸癌的治療效果進(jìn)行了綜合比較，發(fā)現(xiàn)卡培他濱組的有效率為25.7%，遠(yuǎn)高于5-FU/LV組的15.7%(P<0.000 2)，且中位生存期也有所提高，預(yù)示了卡培他濱晚期結(jié)直腸癌中的治療前景。

結(jié)合中藥扶正固本之功效，最大限度地降低化療藥物的不良反應(yīng)，可顯著提高患者化療期間的生命質(zhì)量。蟾蜍是中國(guó)傳統(tǒng)藥材，味辛涼，具解毒消腫、破癓堅(jiān)血，除脹定痛的功效。華蟾素注射液是從中國(guó)傳統(tǒng)中藥材野生中華大蟾蜍晾干全皮中提取的水溶液，可通過直接殺傷腫瘤細(xì)胞、抑制血管生成[9]、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等多種方式發(fā)揮抗腫瘤作用。具體主要作用機(jī)制包括抗腫瘤、促免疫和抗病毒作用。

于果等[10]發(fā)現(xiàn)華蟾素注射液與化療藥物聯(lián)用起到一定的增效減毒作用，使晚期胃腸癌QOL明顯改善。也有研究綜合評(píng)價(jià)了吉西他濱-奧沙利鉑聯(lián)合華蟾素注射液對(duì)進(jìn)展期膽囊癌患者的化療效果及安全性，總有效率為34.8%，DCR為65.2%，不良反應(yīng)可接受，患者QOL評(píng)分提高10～20分[11]。新近一項(xiàng)研究表明蟾酥硫?qū)幨侨A蟾素注射液中抗癌的主要活性成分[12]。

本組研究采用了伊立替康聯(lián)合卡培他濱化療，并加華蟾素注射液治療一線含草酸鉑方案失敗的晚期結(jié)直腸癌患者18例，結(jié)果RR為38.9%，DCR為77.8%，QOL提高率為55.6%。不良反應(yīng)主要是Ⅰ～Ⅱ度的骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)。本研究有效率稍高于文獻(xiàn)報(bào)道的伊立替康聯(lián)合卡培他濱治療草酸鉑失敗的晚期結(jié)直腸癌的38.5%[13]，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析這與本研究樣本量較小有關(guān)。但是本研究的不良反應(yīng)的發(fā)生率卻較遠(yuǎn)小于文獻(xiàn)報(bào)道：中性粒細(xì)胞減少66.7%(12/18)，Ⅲ～Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少11.1(2/18)，而文獻(xiàn)報(bào)道[13]為71.8%和17.9%；腹瀉44.4%(8/18)，Ⅲ～Ⅳ度腹瀉5.6%(1/18)，低于文獻(xiàn)[13]的46.2%和10.3%；脫發(fā)50.0%(9/18)，低于文獻(xiàn)[14]的53.8%；分析這與華蟾素注射液增效減毒的功效密切相關(guān)。而其他的不良反應(yīng)也較為常見，但均為輕度，為可接受范圍。

綜上所述，本研究利用伊立替康鉑聯(lián)合卡培他濱化療方案加華蟾素注射液治療一線含草酸鉑方案失敗的晚期結(jié)直腸癌18例，不良反應(yīng)小，化療耐受性好，有一定療效，能夠改善患者生命質(zhì)量，臨床受益率高。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2015.22.033

蘇大附二院科研預(yù)研基金(SDFEYQN1109)。

錢鳴杰(1976-)，主治醫(yī)師，本科，主要從事消化系統(tǒng)疾病研究?！?/p>

，E-mail：sfwang59@sina.cn。

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1671-8348(2015)22-3112-03

2015-02-16

2015-07-11)