何 樂，劉 勇，張詩珩，羅 皓，彭 宇，李夢俠，戴 楠，單錦露，王 東△

(1.第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所腫瘤中心，重慶 400042;2.四川省遂寧中心醫(yī)院ICU 629000)

·循證醫(yī)學(xué)·

APE1免疫組化表達(dá)與惡性腫瘤相關(guān)性的Meta分析*

何 樂1，劉 勇2，張詩珩1，羅 皓1，彭 宇1，李夢俠1，戴 楠1，單錦露1，王 東1△

(1.第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所腫瘤中心，重慶 400042;2.四川省遂寧中心醫(yī)院ICU 629000)

目的通過Meta分析系統(tǒng)評價腫瘤組織中脫嘌呤脫嘧啶核酸內(nèi)切酶1(APE1)的免疫組化表達(dá)，進(jìn)一步探討其與惡性腫瘤的關(guān)系及臨床意義。方法檢索PubMed、EMBASE、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫至2015年2月，使用stata13.0軟件對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究結(jié)果進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入36篇文獻(xiàn)，包括3 374例患者和521例正常對照。Meta分析顯示，與正常組織相比，腫瘤組織中APE1出現(xiàn)胞漿異位表達(dá)(OR=17.82)；而且，APE1表達(dá)不論是陽性細(xì)胞數(shù)量，還是表達(dá)水平均顯著高于正常對照組(OR=37.56，OR=47.56)。APE1的異位表達(dá)主要在卵巢上皮癌、胰腺癌、大腸癌、膀胱移行細(xì)胞癌和肺癌；APE1陽性表達(dá)增高主要在肝癌、胰腺癌、膀胱移行細(xì)胞癌、外周T細(xì)胞淋巴瘤和非小細(xì)胞肺癌。APE1在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移腫瘤組的陽性表達(dá)高于未轉(zhuǎn)移組(OR=4.10)；APE1高表達(dá)的腫瘤患者，其化療敏感性較低表達(dá)患者差(OR=6.45)。結(jié)論APE1的異位表達(dá)和(或)表達(dá)量增加與多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后具有顯著的相關(guān)性。APE1可能是腫瘤診斷及預(yù)后的潛在標(biāo)志物。

脫嘌呤脫嘧啶核酸內(nèi)切酶1；惡性腫瘤；免疫組化

脫嘌呤脫嘧啶核酸內(nèi)切酶1(apurinic/apyrimidinic endonuclease1,APE1)是一種在生物體內(nèi)廣泛表達(dá)的多功能蛋白質(zhì)，主要作為AP內(nèi)切酶參與堿基切除修復(fù)(base excision repair,BER)途徑，同時也是多種轉(zhuǎn)錄因子的氧化還原調(diào)節(jié)器，因此，APE1又被稱為氧化還原因子1(redox factor-1)，即Ref-1[1-2]。APE1在多個細(xì)胞生物學(xué)過程中發(fā)揮重要作用，與腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡及放化療敏感性相關(guān)[3]。研究表明，作為經(jīng)典的核蛋白，APE1在腫瘤組織中的表達(dá)模式與正常組織有很大區(qū)別，其亞細(xì)胞定位和表達(dá)量的改變可能對腫瘤的早期診斷和預(yù)后預(yù)測有重要意義[4]。故本研究采用Meta分析的方法，對國內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果進(jìn)行分析，揭示腫瘤組織中APE1表達(dá)規(guī)律，探索其與惡性腫瘤的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源 檢索PubMed、EMBASE、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間均從建庫至2015年2月。

1.2 檢索策略 中英文檢索詞：脫嘌呤脫嘧啶核酸內(nèi)切酶1(APE1,APE1/Ref-1,HAP1)、氧化還原因子1(Ref-1)、腫瘤(tumor,neoplasms)、癌(cancer,carcinoma)、免疫組化(immunohistochemistry,immunohistochemical)。并從相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)中查找有可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)公開發(fā)表的關(guān)于APE1與惡性腫瘤相關(guān)性的研究；(2)研究對象經(jīng)病理學(xué)確診為惡性腫瘤，并行免疫組化檢測組織中APE1的表達(dá)；(3)可獲得病例組和對照組例數(shù)，能評估出OR及95%CI。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)綜述、會議摘要等；(2)數(shù)據(jù)不完整或重復(fù)；(3)研究對象和研究主題不符。

1.4 數(shù)據(jù)采集及納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價 詳細(xì)記錄納入文獻(xiàn)的發(fā)表信息、腫瘤類別、病例組與對照組臨床資料、檢測分析方法以及結(jié)果等。根據(jù)免疫組化評價標(biāo)準(zhǔn)的不同，本研究從亞細(xì)胞定位和表達(dá)量對APE1表達(dá)模式進(jìn)行分析，表達(dá)量進(jìn)一步分為僅考慮陽性細(xì)胞數(shù)(陽性vs.陰性)，以及陽性細(xì)胞數(shù)聯(lián)合染色強(qiáng)度(高表達(dá)vs.低表達(dá))。納入研究的質(zhì)量評估參照NOS文獻(xiàn)質(zhì)量評價量表，共計9分，總分大于或等于5分的研究，認(rèn)為質(zhì)量可靠。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Stata 13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析。OR值和95%CI作為效應(yīng)量表示結(jié)果。采用Q檢驗和I2進(jìn)行異質(zhì)性分析：若P>0.1，I2≤50%,無明顯異質(zhì)性；反之，異質(zhì)性較大；由于納入研究臨床差異較大，故均采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。通過漏斗圖與Egger線性回歸法檢測發(fā)表偏倚，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)基本信息及質(zhì)量評價 共檢索出文獻(xiàn)217篇，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)有36篇(中文26篇，英文10篇)，共3 374例病例和521例對照，文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 APE1在腫瘤和正常對照組織中的表達(dá) 正常組織中，APE1主要定位于細(xì)胞核，而在腫瘤組織，APE1出現(xiàn)胞漿異位表達(dá)，即胞漿表達(dá)或核漿共表達(dá)(OR=17.82，95%CI為10.60～29.96，P=0.00；I2=14.9%，P=0.283)，各研究間無明顯異質(zhì)性(圖2)。根據(jù)OR值不同，APE1的異位表達(dá)主要在卵巢上皮癌(OR=62.23)、胰腺癌(OR=57.61)、大腸癌(OR=47.59)、膀胱移行細(xì)胞癌(OR=29.91)、肺癌(OR=28.78)。其次，腫瘤組織中APE1免疫組化的陽性細(xì)胞數(shù)量顯著高于對照組(OR=37.56，95%CI為13.94-101.22，P=0.00；I2=47.7%，P=0.063)，各研究間存在的異質(zhì)性(圖3)。根據(jù)OR值不同，APE1陽性細(xì)胞數(shù)在肝癌(OR=299.00)、胰腺癌(OR=186.11)、膀胱移行細(xì)胞癌(OR=97.94)、外周T細(xì)胞淋巴瘤(OR=90.10)、非小細(xì)胞肺癌(OR=40.56)等腫瘤中明顯增多。再次，APE1在腫瘤組織中高表達(dá)，正常組織中低表達(dá)(OR=47.56，95%CI為11.46～197.43，P=0.00；I2=24.3%，P=0.260)，各研究間無明顯異質(zhì)性(圖4)。根據(jù)OR值不同，組織APE1高表達(dá)主要出現(xiàn)在前列腺癌(OR=320.00)、胰腺癌(OR=75.00)、骨肉瘤(OR=52.20)。

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表1 納入研究的基本特征

圖2 APE1表達(dá)部位在腫瘤組織和對照組中的比較

圖3 APE1表達(dá)量在腫瘤組織與對照組中的比較(陽性vs.陰性)

2.2.2 APE1在腫瘤組織中的表達(dá)情況與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的腫瘤組織中，APE1的陽性細(xì)胞數(shù)量高于未轉(zhuǎn)移組(OR=4.10，95%CI為1.93～8.72，P=0.00；I2=38.0%，P=0.184)，各研究間無明顯異質(zhì)性(圖5)；然而，APE1的異位表達(dá)(OR=1.38，95%CI為0.67～2.82，P=0.382；I2=66.2%，P=0.019)、高表達(dá)(OR=1.07，95%CI為0.60～1.92，P=0.821；I2=64.6%，P=0.015)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無明顯統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性。

2.2.3 APE1在腫瘤組織中表達(dá)與臨床分期的關(guān)系 APE1異位表達(dá)與腫瘤分期(OR=2.85，95%CI為0.75～10.89，P=0.125；I2=88.6%，P=0.00)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因關(guān)于表達(dá)量與臨床分期間關(guān)系且符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)較少，故未能對其進(jìn)行相關(guān)性分析。

2.2.4 APE1在腫瘤組織中表達(dá)與化療敏感性的關(guān)系 組織APE1高表達(dá)的腫瘤患者，其化療敏感性較低表達(dá)患者差(OR=6.45，95%CI為1.47～28.32，P=0.014；I2=76.7%，P=0.005)，研究之間存在異質(zhì)性(圖6)。因關(guān)于表達(dá)部位和陽性細(xì)胞數(shù)與化療敏感性關(guān)系且符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)較少，故未能對其進(jìn)行相關(guān)性分析。

圖4 APE1表達(dá)量在腫瘤組織和對照組中的比較(高表達(dá)vs.低表達(dá))

圖5 APE1在腫瘤組織中表達(dá)量與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系(陽性vs.陰性)

2.3 敏感性分析 在APE1表達(dá)部位在腫瘤和正常組織對比、APE1表達(dá)量在腫瘤和正常組織對比、APE1表達(dá)量與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性，以及APE1高表達(dá)與化療敏感性相關(guān)性的meta分析中，每次排除一個研究進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，發(fā)現(xiàn)其OR值均有統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)果比較穩(wěn)定。在APE1表達(dá)部位與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性、表達(dá)部位與腫瘤分期相關(guān)性的研究中，敏感性分析呈陽性表現(xiàn)，去掉一個OR值較小的研究，整體OR升高，結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義，說明納入研究結(jié)果之間差異較大，合并結(jié)果可靠性較差。

2.4 發(fā)表偏倚檢驗 由于納入的文獻(xiàn)數(shù)較少，故僅對APE1表達(dá)部位與腫瘤關(guān)系的文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。漏斗圖中所有研究顯示基本對稱(圖7)，經(jīng)egger檢驗，P=0.392，提示無明顯的發(fā)表偏倚。

圖7 APE1異位表達(dá)與腫瘤相關(guān)性的漏斗圖

3 討 論

APE1是生物大分子功能復(fù)合體的范例，在多個細(xì)胞生物學(xué)過程中發(fā)揮重要的作用。在腫瘤組織中，APE1亞細(xì)胞定位和表達(dá)量與相對應(yīng)正常組織有顯著的差異。本研究對不同腫瘤組織中APE1免疫組化染色結(jié)果進(jìn)行比較，結(jié)果顯示APE1在腫瘤組織中出現(xiàn)亞細(xì)胞分布位置的改變，在正常組織中，APE1主要定位于細(xì)胞核，而在腫瘤組織中呈現(xiàn)胞漿表達(dá)或者核漿共表達(dá)的異位表達(dá)模式；另外，腫瘤組織中APE1的表達(dá)較正常組織顯著增高，分析結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義。此結(jié)果與在IN SILICO TRANSCRIPTOMICS(IST Online,http://ist.medisapiens.com/)上檢索出APE1在不同腫瘤組織中較正常組織表達(dá)增高結(jié)果一致。在對腫瘤類型進(jìn)行亞組分析時，由于每個研究納入的腫瘤類別不統(tǒng)一，每個腫瘤亞組納入的研究數(shù)量較少，因此還需要更多大樣本的研究，來進(jìn)一步證實APE1的表達(dá)與哪一種腫瘤相關(guān)性更大。

對APE1與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、化療敏感性的相關(guān)性進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，APE1的陽性表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，這可能與APE1介導(dǎo)多種轉(zhuǎn)錄因子氧化還原調(diào)控，參與了腫瘤血管生成、上皮間葉轉(zhuǎn)化(EMT)等機(jī)制有關(guān)[18，41]；然而，APE1高表達(dá)這種情況與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間無統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性，這主要與兩種分析納入研究對APE1表達(dá)量的判定標(biāo)準(zhǔn)不同，腫瘤類型不同，納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少有一定的關(guān)系。在對APE1表達(dá)部位與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤分期的相關(guān)性分析中，雖然沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異，但是在出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤組織和晚期腫瘤組織中，APE1仍然有異位表達(dá)的趨勢(OR=1.38，OR=2.85)，研究表明，APE1的異位表達(dá)可能抑制細(xì)胞凋亡，從而間接促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移[42]。在對APE1的表達(dá)量與化療敏感性分析中，組織APE1高表達(dá)的腫瘤患者的化療敏感性較差，這可能與APE1的DNA堿基切除修復(fù)功能有關(guān)，對腫瘤細(xì)胞的損傷發(fā)揮保護(hù)作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞耐受烷化劑損傷，產(chǎn)生治療抵抗，進(jìn)而降低腫瘤療效[43]。

雖然本研究根據(jù)相對嚴(yán)格的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，盡可能全面地收集國內(nèi)外有關(guān)的中英文文獻(xiàn)，但多數(shù)文獻(xiàn)提供的數(shù)據(jù)有限，不能構(gòu)建四格表，最終納入文獻(xiàn)多為中文，不能排除發(fā)表偏倚的影響。其次，由于納入文獻(xiàn)較少，總體樣本量偏小，經(jīng)敏感性分析發(fā)現(xiàn)在部分分析中，單個研究退出，對Meta分析結(jié)果影響較大，導(dǎo)致結(jié)果可信度較差。再次，由于本次研究納入的腫瘤類型較多，并且研究數(shù)量較少，因此本研究未對年齡、吸煙、病理類型、病理分級等進(jìn)一步進(jìn)行亞組或Meta回歸分析，這在一定程度上可能影響本研究結(jié)論的可靠性。

綜上所述，APE1的表達(dá)部位與表達(dá)量在腫瘤組織與正常組織中存在顯著差異，對腫瘤早期診斷、判斷侵襲以及療效評價有一定的參考價值，可能是腫瘤診斷及判斷預(yù)后的潛在標(biāo)志物，但還需要更多的大樣本、方法學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯縼碜C實。

[1]Fritz G.Human APE/Ref-1 protein[J].Int J Biochem Cell Biol,2000,32(9):925-929.

[2]Kelley MR,Georgiadis MM,Fishel ML.APE1/Ref-1 role in redox signaling:translational applications of targeting the redox function of the DNA repair/redox protein APE1/Ref-1[J].Curr Mol Pharmacol,2012,5(1):36-53.

[3]Tell G,Fantini D,Quadrifoglio F.Understanding different functions of mammalian AP endonuclease (APE1) as a promising tool for cancer treatment[J].Cell Mol Life Sci,2010,67(21):3589-3608.

[4]Li M,Wilson DM.Human apurinic/apyrimidinic endonuclease 1[J].Antioxid Redox Signal,2014,20(4):678-707.

[5]張云嵩，范士志，王東，等．APE1在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)特點及其與預(yù)后的關(guān)系[J]．第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2007，29(9)：776-778．

[6]呂嘉春，何敏，廖永德，等．氧化/還原因子ref-1在肺癌組織中的細(xì)胞定位表達(dá)及與8-OH-dG的關(guān)系[J]．腫瘤，2004，24(1)：35-37．

[7]鄭智華，黃愛民，劉景豐，等．APE1在肝細(xì)胞癌組織芯片的表達(dá)及臨床病理意義[J]．福建醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2008，42(2)：100-103．

[8]張沁宏，肖華亮，李增鵬，等．肝細(xì)胞癌組織中DNA損傷修復(fù)基因APE1表達(dá)意義[J]．世界華人消化雜志，2005，13(4)：508-511．

[9]李增鵬，向德兵，張沁宏，等．免疫組化法檢測大腸腫瘤DNA修復(fù)基因APE1表達(dá)和細(xì)胞定位[J]．重慶醫(yī)學(xué)，2007，36(19)：1924-1925,封2,封3．

[10]牟江洪，肖華亮，向德兵，等．大腸癌Ref-1/APE的表達(dá)特點及其意義[J]．第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2006，28(2)：111-113．

[11]張奎美，紀(jì)新強(qiáng)，徐平平．卵巢上皮性癌中APE/Ref-1的表達(dá)及與 VEGF和MVD的關(guān)系[J]．腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2009，22(1)：11-14．

[12]卿毅，王東，雷新，等．APE1在宮頸癌的表達(dá)及其與锎-252中子放療預(yù)后的關(guān)系[J]．四川大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版，2009，40(1)：125-128．

[13]姜波，侯四川，馮元法．膀胱移行細(xì)胞癌組織APE1與VEGF表達(dá)及意義[J]．齊魯醫(yī)學(xué)雜志，2009，24(3)：230-232．

[14]楊鎮(zhèn)洲，陳幸華，王東，等．多發(fā)性骨髓瘤患者APE1蛋白表達(dá)的臨床意義[J]．第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2005，27(6)：554-556．

[15]張穎，王東，辛?xí)匝?，等．APE1在卵巢上皮性癌中的表達(dá)及其臨床意義[J]．第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2008，29(19)：1803-1806．

[16]王志新，張剛，連樹林，等．腎細(xì)胞癌中Ref-1/APE的表達(dá)特點及其意義[J]．中國老年學(xué)雜志，2007，27(13)：1277-1278．

[17]高揚，李兆申，高軍，等．無嘌呤嘧啶核酸內(nèi)切酶在胰腺癌組織的表達(dá)及其臨床意義[J]．胰腺病學(xué)，2006，6(2)：74-77．

[18]Kakolyris S,Kaklamanis L,Engels K,et al.Human AP endonuclease 1 (HAP1) protein expression in breast cancer correlates with lymph node status and angiogenesis[J].Br J Cancer,1998,77(7):1169-1173.

[19]Song J,Futagami S,Nagoya H,et al.Apurinic/apyrimidinic endonuclease-1 (APE-1) is overexpressed via the activation of NF-κB-p65 in MCP-1-positive esophageal squamous cell carcinoma tissue[J].J Clin Biochem Nutr,2013,52(2):112-119.

[20]Woo J,Park H,Sung SH,et al.Prognostic value of human apurinic/apyrimidinic endonuclease 1 (APE1) expression in breast cancer[J].PLoS One,2014,9(6):e99528.

[21]桑崇鈴，李強(qiáng)．氧化還原因子與非小細(xì)胞肺癌的相關(guān)性研究[J]．山西醫(yī)藥雜志，2009，38(6)：504-505．

[22]周先勇，周會新．幽門螺旋桿菌感染對胃癌患者APE1基因表達(dá)的影響[J]．醫(yī)學(xué)臨床研究，2010，27(4)：602-604．

[23]張沁宏，向德兵，李夢俠，等．肝細(xì)胞癌DNA損傷修復(fù)基因APE1的表達(dá)及與p53的關(guān)系[J]．中華消化外科雜志，2009，8(6)：453-456．

[24]桑崇鈴，李強(qiáng)．非小細(xì)胞肺癌組織無嘌呤無嘧啶核酸內(nèi)切酶蛋白表達(dá)及其臨床意義[J]．中華腫瘤防治雜志，2009，16(14)：1090-1092．

[25]謝家印，王東，牟江洪，等．外周T細(xì)胞淋巴瘤APE1和P53蛋白聯(lián)合表達(dá)的臨床意義[J]．第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2009，31(6)：510-514．

[26]王東，仲召陽，李增鵬，等．DNA損傷修復(fù)基因APE1在骨肉瘤中的表達(dá)及其與血管生成的關(guān)系[J]．腫瘤防治雜志，2005，12(15)：1121-1126．

[27]謝家印，仲召陽，李增鵬，等．APE1在鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤中的表達(dá)及其意義[J]．解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2005，30(12)：1105-1107．

[28]Kelley MR,Cheng L,Foster R,et al.Elevated and altered expression of the multifunctional DNA base excision repair and redox enzyme Ape1/ref-1 in prostate cancer[J].Clin Cancer Res,2001,7(4):824-830.

[29]陳連生，王東，張云嵩，等．DNA損傷修復(fù)基因APE1表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌術(shù)后治療及預(yù)后關(guān)系的研究[J]．重慶醫(yī)學(xué)，2007，36(19)：1915-1917．

[30]顧咸慶，楊雪琴，楊宇馨，等．APE1和VEGF在非小細(xì)胞肺癌組織中的表達(dá)及其與腫瘤血管生成和預(yù)后的關(guān)系[J]．重慶醫(yī)學(xué)，2012，41(11)：1047-1050．

[31]沈春燕，穆海玉，王忱，等．APE1、VEGF在非小細(xì)胞肺癌組織中的表達(dá)及其與預(yù)后的關(guān)系[J]．天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2011，17(2)：166-169,193．

[32]Hsia KT,Liu CJ,Mar K,et al.Impact of apurinic/apyrimidinic endonuclease 1/redox factor-1 on treatment response and survival in oral squamous cell carcinoma[J].Head Neck,2014.

[33]Kim JS,Kim JM,Liang ZL,et al.Prognostic significance of human apurinic/apyrimidinic endonuclease (APE/Ref-1) expression in rectal cancer treated with preoperative radiochemotherapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2012,82(1):130-137.

[34]郭云娣，陳建華．APE1/Ref-1在胃癌組織中的表達(dá)及意義[J]．江蘇醫(yī)藥，2011，37(14)：1675-1676．

[35]Qing Y,Li Q,Ren T,et al.Upregulation of PD-L1 and APE1 is associated with tumorigenesis and poor prognosis of gastric cancer[J].Drug Des Devel Ther,2015(9):901-909.

[36]Sheng Q,Zhang Y,Wang R,et al.Prognostic significance of APE1 cytoplasmic localization in human epithelial ovarian cancer[J].Med Oncol,2012,29(2):1265-1271.

[37]王忱，趙曉輝，史玉榮，等．APE1與P-gp在晚期非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及其臨床意義[J]．實用癌癥雜志，2010，25(2)：146-149．

[38]張穎，王建，王東，等．脫嘌呤/脫嘧啶核酸內(nèi)切酶與卵巢上皮性癌耐藥相關(guān)性研究[J]．中國全科醫(yī)學(xué)，2009，12(2)：111-113,116．

[39]Wang D,Xiang DB,Yang XQ,et al.APE1 overexpression is associated with cisplatin resistance in non-small cell lung cancer and targeted inhibition of APE1 enhances the activity of cisplatin in A549 cells[J].Lung Cancer,2009,66(3):298-304.

[40]Li Z,Qing Y,Guan W,et al.Predictive value of APE1,BRCA1,ERCC1 and TUBB3 expression in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) receiving first-line platinum-paclitaxel chemotherapy[J].Cancer Chemother Pharmacol,2014,74(4):777-786.

[41]Ren T,Qing Y,Dai N,et al.Apurinic/apyrimidinic endonuclease 1 induced upregulation of fibroblast growth factor 2 and its receptor 3 induces angiogenesis in human osteosarcoma cells[J].Cancer Sci,2014,105(2):186-194.

[42]Li MX,Shan JL,Wang D,et al.Human apurinic/apyrimidinic endonuclease 1 translocalizes to mitochondria after photodynamic therapy and protects cells from apoptosis[J].Cancer Sci,2012,103(5):882-888.

[43]Kakolyris S,Kaklamanis L,Giatromanolaki A,et al.Expression and subcellular localization of human AP endonuclease 1 (HAP1/Ref-1) protein:a basis for its role in human disease[J].Histopathology,1998,33(6):561-569.

Meta-analysis on association between immunohistochemical expression of APE1 and malignant tumors*

HeLe1,LiuYong2,ZhangShiheng1,LuoHao1,PengYu1,LiMengxia1,DaiNan1,ShanJinlu1,WangDong1△

(1.TumorCenter,DapingHospital,ResearchInstituteofFieldSurgery,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400042,China;2.ICU,SuiningMunicipalCentralHospital,Suining,Sichuan629000,China)

ObjectiveTo analyze and evaluate the immunohistochemical expression of apurinic/ aprimidinic endonuclease 1(APE1) and to further investigate its association with malignant tumors through meta-analysis.MethodsAccording to selection criteria,all articles were systematically retrieved from the PubMed,EMBASE,CNKI and Wanfang data databases from their establishment to Feb.2015.The research results conformed to the included standards were performed the statistical analysis by the Stata 13.0 software.ResultsA total of 36 eligible literatures involving 3 374 patients and 521 normal controls were included.The meta analysis revealed that APE1 showed a translocation expression in cancer tissue compared with the normal tissue (OR=17.82),furthermore,both the positive cells number and the expression level of APE1 in cancer tissue were significantly higher than those in the control group (OR=37.56,OR=47.56).The ectopic expression of APE1 was predominantly found in epithelial ovarian cancer,pancreatic carcinoma,colorectal tumor,bladder transitional cell carcinoma and lung cancer;the positive expression increase of APE1was mainly in hepatocellular carcinoma,pancreatic cancer,bladder transitional cell carcinoma,peripheral T cell lymphoma and non-small cell lung cancer.The analysis suggested that the expression in the lymph nodes metastasis tumor group was higher than that in the non non-lymph nodes metastasis tumor group(OR=4.10).Besides,the chemotherapeutical sensitivity in the patients with high APE1 expression was poorer than that in the patients with low APE1 expression (OR=6.45).ConclusionThe APE1 ectopic expression and/or expression increase have significant correlation with the occurrence,progression and prognosis of multiple tumors.APE1 may be a potential marker for the diagnosis and prognosis of tumors.

apurinic/aprimidinic endonuclease 1;malignant tumor;immunohistochemistry

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.26.021

國家自然科學(xué)基金資助項目(81171904)。

：何樂(1988-)，碩士，主要從事腫瘤早期診斷與基因損傷修復(fù)研究。△

，E-mail:dongwang64@hotmail.com。

R73

A

1671-8348(2015)26-3664-05

2015-04-08

2015-07-11)