張 瑜，李 馨，駱 雯，倪婷婷，譚詩(shī)生

(貴州省人民醫(yī)院腫瘤科，貴陽(yáng) 550002)

論著·臨床研究

聯(lián)合檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)結(jié)腸癌根治術(shù)后患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值*

張 瑜，李 馨，駱 雯，倪婷婷，譚詩(shī)生△

(貴州省人民醫(yī)院腫瘤科，貴陽(yáng) 550002)

目的探討結(jié)腸癌患者根治性手術(shù)后血清低氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、癌胚抗原(CEA)和糖類抗原125(CA125)表達(dá)水平在預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中的臨床應(yīng)用價(jià)值。方法回顧性研究2009年7月至2013年12月根治術(shù)后結(jié)腸癌患者共123例，動(dòng)態(tài)分析血清標(biāo)志物水平變化與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移間的相關(guān)性。結(jié)果(1)123例患者術(shù)后HIF-1α和CEA水平較術(shù)前下降(P<0.05)；(2)39例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的HIF-1α、CEA和CA125較84例未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者升高(P< 0.05)；(3)39例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)HIF-1α和CEA表達(dá)水平較化療結(jié)束后明顯升高(P<0.05)；(4)HIF-1α與VEGF呈正相關(guān)(P<0.05)。結(jié)論HIF-1α和CEA表達(dá)水平與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，動(dòng)態(tài)聯(lián)合監(jiān)測(cè)血清標(biāo)志物HIF-1α和CEA對(duì)預(yù)測(cè)和早期發(fā)現(xiàn)根治術(shù)后結(jié)腸癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、改善預(yù)后具有重要意義。

結(jié)腸腫瘤；低氧誘導(dǎo)因子-1α；癌胚抗原；復(fù)發(fā)；轉(zhuǎn)移

結(jié)腸癌是人類最常罹患的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和病死率位居消化道惡性腫瘤的第2位[1-2]。根治性手術(shù)是治愈結(jié)腸癌的最有效手段之一，但術(shù)后局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率高達(dá)39%～75%，是導(dǎo)致結(jié)腸癌患者死亡的主要原因[3-4]。如何早期預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移并及時(shí)干預(yù)對(duì)提高疾病控制率及延長(zhǎng)生存期具有重要意義。血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)簡(jiǎn)單易行，癌胚抗原(CEA)和糖類抗原125(CA125)是胃腸道惡性腫瘤相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物，但對(duì)結(jié)腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值尚有爭(zhēng)議[5-7]。低氧是實(shí)體瘤的特征之一，是促進(jìn)腫瘤惡性進(jìn)展、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、導(dǎo)致放化療抵抗的普遍原因[8-9]，關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子低氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia-inducible factor,HIF-1α)參與調(diào)控包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)在內(nèi)的與腫瘤相關(guān)的多種關(guān)鍵靶基因[10]，是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。本文中采用回顧性研究，探討結(jié)腸癌根治術(shù)后患者，聯(lián)合檢測(cè)血清HIF-1α、VEGF、CEA和CA125表達(dá)水平在預(yù)測(cè)結(jié)腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 140例結(jié)腸癌患者均為2009年7月至2013年12月在貴州省人民醫(yī)院就診的行結(jié)腸癌根治術(shù)的患者?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)后病理證實(shí)為結(jié)腸腺癌；(2)術(shù)后病理TNM分期按2013版NCCN標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ～Ⅲ期；(3)術(shù)后均接受XELOX(奧沙利鉑+卡培他濱)或FOLFOX4(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶)方案輔助化療。排除、剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他部位腫瘤者或曾因惡性腫瘤接受過(guò)放、化療治療患者；(2)手術(shù)切緣為R2切除；(3)不能按計(jì)劃治療、復(fù)查及隨訪者。

1.2 標(biāo)本采集與檢測(cè) 所有研究對(duì)象術(shù)后均接受XELOX或FOLFOX4方案輔助化療。于根治性手術(shù)前3 d、首次化療前1周、化療計(jì)劃結(jié)束后3周、首次確診復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)，隨訪結(jié)束時(shí)(2014年6月)，分別采集外周靜脈血檢測(cè)血清HIF-1α、VEGF、CEA和CA125濃度。采用ELISA法檢測(cè)HIF-1α和VEGF濃度，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)CEA和CA125濃度。

表1 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組與未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組血清標(biāo)志物水平及陽(yáng)性率的比較

1.3 隨訪 隨訪時(shí)間自化療結(jié)束開(kāi)始之日算起，要求患者每3個(gè)月門診復(fù)查1次，并由指定醫(yī)生完成評(píng)價(jià)、記錄，截止時(shí)間2014年6月，隨訪時(shí)間9～21個(gè)月，中位隨訪時(shí)間16.3月。本研究的140例患者，依照排除標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)排除病例13例，未按計(jì)劃治療或失訪者共4例，實(shí)際納入病例123例。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組男25例,女14例,平均年齡(44.16±10.97)歲；未復(fù)發(fā)組男54例,女30例,平均年齡(39.87±16.75)歲，兩組年齡、性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位主要包括：肝轉(zhuǎn)移16例(41.0%)，肺轉(zhuǎn)移8例(20.5%)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移5例(12.8%)，腹膜轉(zhuǎn)移5例(12.8%)，吻合口復(fù)發(fā)4例(10.2%)，其他部位轉(zhuǎn)移3例(7.7%)，同時(shí)出現(xiàn)兩個(gè)或兩個(gè)以上部位或器官?gòu)?fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者2例(5.1%)。

2 結(jié) 果

2.1 血清標(biāo)志物表達(dá)水平與患者臨床病理特征的關(guān)系 123例患者在根治性手術(shù)前3 d血清HIF-1α和CEA的表達(dá)水平明顯高于首次化療前1周、化療計(jì)劃結(jié)束后3周時(shí)的表達(dá)水平(P<0.05)，VEGF和CA125差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。首次化療前1周、化療計(jì)劃結(jié)束后3周時(shí)，血清HIF-1α、VEGF、CEA和CA125濃度均呈正態(tài)分布，獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)顯示，其表達(dá)水平與患者年齡、性別、吸煙、飲酒、病理學(xué)特征、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期及手術(shù)方式無(wú)關(guān)(P>0.05)。

2.2 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組與未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組血清標(biāo)志物表達(dá)水平 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組血清HIF-1α、CEA和CA125表達(dá)水平、陽(yáng)性率與未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但VEGF水平、陽(yáng)性率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.3 39例患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)血清標(biāo)志物表達(dá)水平與化療結(jié)束后的比較 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)血清HIF-1α和CEA表達(dá)水平較化療結(jié)束后明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但VEGF和CA125表達(dá)水平無(wú)明顯差異(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 39例患者化療結(jié)束后與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)血清標(biāo)志物水平的比較

2.4 血清HIF-1α、VEGF、CEA和CA125表達(dá)水平之間的相關(guān)性 各時(shí)間節(jié)點(diǎn)患者血清HIF-1α與VEGF表達(dá)水平呈正相關(guān)(P<0.05)，HIF-1α、CEA與CA125表達(dá)水平間兩兩無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。

3 討 論

結(jié)直腸癌約占全世界新發(fā)腫瘤的10%，近年來(lái)，我國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率呈持續(xù)上升趨勢(shì)[1-4]。如何早期預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移并及時(shí)干預(yù)是結(jié)腸癌研究的熱點(diǎn)和難度。目前對(duì)結(jié)腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的監(jiān)測(cè)主要根據(jù)影像學(xué)手段，但其費(fèi)用高昂且會(huì)對(duì)人體造成一定程度損傷。血清腫瘤標(biāo)志物是影像學(xué)檢查重要的輔助及補(bǔ)充手段。研究認(rèn)為CEA和CA125等血清腫瘤學(xué)標(biāo)志物與結(jié)腸癌增殖、外周血微轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性，是結(jié)腸癌的診斷和隨訪重要的指標(biāo)，但目前對(duì)其在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)上的敏感性和特異性仍存在爭(zhēng)議[5-7,11]。低氧(pO2≤10 mm Hg)是惡性實(shí)體瘤內(nèi)的特殊微環(huán)境，腫瘤的轉(zhuǎn)移依賴于腫瘤血管新生和對(duì)缺氧環(huán)境的適應(yīng)[8-9]。低氧效應(yīng)因子HIF-1α結(jié)合低氧反應(yīng)元件(hypoxia response element,HRE)參與調(diào)控血管新生、增殖、凋亡、轉(zhuǎn)移和耐藥等腫瘤惡性生物學(xué)行為多種關(guān)鍵靶基因，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移、放化療抵抗早已成為業(yè)內(nèi)共識(shí)[8-10]。VEGF是參與血管新生的重要因子，重塑血管細(xì)胞外基質(zhì)和增加血管通透性，在結(jié)腸癌遷移、轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮重要作用[12-13]，HIF-1α則在血管生成的過(guò)程中起到整體調(diào)節(jié)作用[9-10]。大量研究表明，結(jié)腸癌患者血清中HIF-1α和VEGF有高水平的表達(dá)，而血清中的HIF-1α和VEGF的表達(dá)水平能夠很好反映其在腫瘤組織中的表達(dá)情況，與腫瘤惡性生物學(xué)行為相關(guān)[8,14-15]。但血清HIF-1α和VEGF表達(dá)水平變化在結(jié)腸癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移中的預(yù)測(cè)價(jià)值至今尚無(wú)定論。

本研究中納入123例接受根治性手術(shù)的結(jié)腸癌患者，術(shù)后均按標(biāo)準(zhǔn)治療方案予以術(shù)后輔助性化療。血清HIF-1α、VEGF、CEA和CA125與患者各項(xiàng)臨床病理特征無(wú)關(guān)(P>0.05)，可排除臨床病理特征對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響。手術(shù)后HIF-1α和CEA的表達(dá)水平較手術(shù)前明顯下降，隨訪表明其表達(dá)水平與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)(表1、2)，提示血清HIF-1α和CEA的表達(dá)狀況與結(jié)腸癌患者預(yù)后密切相關(guān)(P<0.05)，動(dòng)態(tài)聯(lián)合檢測(cè)血清HIF-1α和CEA有助于早期發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的發(fā)生。但是，VEGF水平變化在各時(shí)間節(jié)點(diǎn)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，不能作為單獨(dú)預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)。CA125在結(jié)腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中的預(yù)測(cè)價(jià)值尚待進(jìn)一步研究。

綜上所述，動(dòng)態(tài)聯(lián)合監(jiān)測(cè)血清HIF-1α和CEA具有高效、靈敏、便捷、經(jīng)濟(jì)及創(chuàng)傷小等優(yōu)點(diǎn)，與結(jié)腸癌術(shù)后的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，二者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)預(yù)測(cè)和早期發(fā)現(xiàn)根治術(shù)后結(jié)腸癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、改善預(yù)后具有重要意義，具有廣闊的應(yīng)用價(jià)值。

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Predictive value of combined detection of serum tumor markers for recurrence or metastasis of colon cancer after radical surgery*

ZhangYu,LiXin,LuoWen,NiTingting,TanShisheng△

(DepartmentofOncology,GuizhouProvincialPeople′sHospital,Guiyang,Guizhou550002,China)

ObjectiveTo explore the clinical application value of the expression levels of serum hypoxia induced factor-1α(HIF-1α),vascular endothelial growth factor(VEGF),carcino-embryonic antigen(CEA) and CA125 in predicting the recurrence or metastasis of colon cancer after radical resection.MethodsTotally 123 cases of colon cancer after radical surgery in our hospital from July 2009 to December 2013 were performed the retrospective analysis.The correlation between the serum markers levels with the recurrence or metastasis was dynamically analyzed.Results(1)The HIF-1α and CEA levels after operation in 123 cases of colon cancer were decreased significantly compared with before operation;(2)The HIF-1α,CEA and CA125 levels in 39 cases of recurrence or metastasis were significantly increased compared with those in 84 cases of non-recurrence or non-metastasis (P<0.05);(3) in 39 cases of recurrence or metastasis,the HIF-1α and CEA levels in recurrence or metastasis were increased significantly compared with those after the end of chemotherapy (P<0.05);(4) HIF-1α was positively correlated to VEGF(P<0.05).ConclusionThe serum levels of HIF-1α and CEA in the patients with colon cancer are positively correlated with recurrence or metastasis,the dynamically combined detection of serum markers has an important significance for predicting and early find recurrence or metastasis after radical operation in colon cancer.

colon neoplasms;hypoxia-inducible factor-1α;CEA;recurrence;metastasis

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.26.005

貴州省科學(xué)技術(shù)基金項(xiàng)目(黔科合J字[2013]2181號(hào))

：張瑜(1984-)，博士，主治醫(yī)師，主要從事腫瘤干細(xì)胞的基礎(chǔ)與臨床，腫瘤的生物治療方面的研究?！?/p>

，E-mail:skyline_zyu@yahoo.com。

R735.3+5

A

1671-8348(2015)26-3616-02

2015-04-08

2015-06-03)